Witte, ronde, filmomhulde tablet met een diameter van ongeveer 7 mm.

Transcriptie

1 Sandoz B.V. Page 1/10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Bicalutamide 50 mg, filmomhulde tablet 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg bicalutamide. Hulpstof met bekend effect: Lactose 57 mg Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Witte, ronde, filmomhulde tablet met een diameter van ongeveer 7 mm. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Combinatiebehandeling met Bicalutamide 50 mg: Behandeling van gevorderde prostaatkanker in combinatie met een behandeling met een LHRH-analoog of chirurgische castratie. Monotherapie met 3 tabletten Bicalutamide 50 mg (150 mg bicalutamide): Een dosis van 150 mg Bicalutamide 50 mg is geïndiceerd als enkelvoudige behandeling of als adjuvans bij radicale prostatectomie of radiotherapie bij patiënten met lokale gevorderde prostaatkanker met een hoog risico op progressie van de ziekte (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Combinatiebehandeling met Bicalutamide 50 mg: Volwassen mannen, inclusief oudere patiënten: een tablet (50 mg) eenmaal daags met of zonder voedsel. De behandeling met bicalutamide kan hetzij 3 dagen vóór, of tegelijk met de behandeling met een LHRH-analoog begonnen worden, of tegelijk met de chirurgische castratie. Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis kan een verhoogde accumulatie optreden (zie rubriek 4.4).

2 Sandoz B.V. Page 2/10 Monotherapie met 3 tabletten Bicalutamide 50 mg (150 mg bicalutamide): Volwassen mannen, inclusief oudere patiënten: drie tabletten (150 mg) eenmaal daags met of zonder voedsel. Bicalutamide 150 mg dient ten minste 2 jaar lang of tot progressie van de ziekte ingenomen te worden. Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis kan een verhoogde accumulatie optreden (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Bicalutamide is gecontra-indiceerd voor vrouwen en kinderen (zie rubriek 4.6). Bicalutamide mag niet gegeven worden aan een patiënt die een overgevoeligheidsreactie heeft gehad op het werkzame stof of door één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen van dit geneesmiddel. Co-administratie van terfenadine, astemizol of cisapride is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De start van de behandeling moet gebeuren onder directe supervisie van een specialist. Bicalutamide wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Beschikbare gegevens wijzen erop dat de eliminatie langzamer kan zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, wat kan leiden tot een verhoogde accumulatie van bicalutamide. Daarom moet bicalutamide met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis. Vanwege de kans op hepatische veranderingen moet een periodieke leverfunctietest overwogen worden. Naar verwachting treden de meeste veranderingen op binnen de eerste 6 maanden van de behandeling met bicalutamide. Er zijn zelden ernstige hepatische veranderingen en leverfalen met fatale afloop waargenomen bij het gebruik van bicalutamide (zie rubriek 4.8). De behandeling met bicalutamide moet gestaakt worden als de veranderingen ernstig zijn. Bicalutamide blijkt het cytochroom P450 (CYP3A4) te remmen, en daarom moet men voorzichtig zijn bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die voornamelijk via CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Androgeendeprivatie therapie kan een verlenging van het QT-interval tot gevolg hebben. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor QT-verlenging, en bij patiënten met concomiterende geneesmiddelen die het QT-interval zouden kunnen

3 Sandoz B.V. Page 3/10 verlengen (zie rubriek 4.5), dient de arts voorafgaand aan de start van de behandeling met bicalutamide de voordelen af te wegen tegen de risico s, waaronder de kans op torsades de pointes. Combinatiebehandeling met Bicalutamide 50 mg: Bij mannen die LHRH-agonisten krijgen, is een vermindering van de glucosetolerantie gezien. Dit kan zich uiten als diabetes of een verslechtering van de glykemische controle bij personen met al bestaande diabetes. Daarom moet overwogen worden de bloedglucose te controleren bij patiënten die bicalutamide krijgen in combinatie met LHRH-agonisten. Monotherapie met 3 tabletten Bicalutamide 50 mg (150 mg bicalutamide): Bij patiënten die een objectieve progressie van de ziekte vertonen samen met een verhoogd PSA, moet overwogen worden de behandeling met bicalutamide te beëindigen. Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen aanwijzingen dat er een farmacodynamische of farmacokinetische interactie bestaat tussen bicalutamide en LHRH-analogen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat R-bicalutamide CYP3A4 remt, met een geringere remmende werking op de activiteit van CYP2C9, 2C19 en 2D6. Hoewel klinisch onderzoek, waarbij antipyrine werd gebruikt als indicator van de P450 (CYP)-activiteit, geen aanwijzingen gaf dat er een mogelijke interactie zou zijn met bicalutamide, was de gemiddelde blootstelling aan midazolam (AUC) tot 80% hoger na gelijktijdige toediening van bicalutamide gedurende 28 dagen. Bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte zou een dergelijke toename relevant kunnen zijn. Daarom is gelijktijdig gebruik van terfenadine, astemizol en cisapride gecontra-indiceerd (ze rubriek 4.3) en moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van stoffen als ciclosporine en calciumkanaalblokkers. Bij deze middelen kan een dosisverlaging nodig zijn, vooral als er aanwijzingen zijn voor een versterkt effect of bijwerkingen. Bij ciclosporine wordt aanbevolen de plasmaconcentraties en de klinische conditie zorgvuldig te controleren aan het begin of einde van de behandeling met bicalutamide. Ook moet men voorzichtig zijn als bicalutamide tegelijk wordt voorgeschreven met andere geneesmiddelen die de oxidatie van geneesmiddelen kunnen remmen, bv. cimetidine en ketoconazol. Theoretisch zou dit verhoogde plasmaconcentraties van bicalutamide kunnen veroorzaken, die zouden kunnen leiden tot een toename van de bijwerkingen. Uit in vitro onderzoek is gebleken dat bicalutamide het cumarine-anticoagulans warfarine van zijn eiwitbindingsplaatsen kan verdringen. Daarom wordt aanbevolen om aan het begin van de bicalutamidebehandeling de protrombinetijd zorgvuldig te controleren bij patiënten die reeds cumarine-anticoagulantia krijgen.

4 Sandoz B.V. Page 4/10 Aangezien androgeendeprivatie therapie het QT-interval kan verlengen dient gelijktijdig gebruik van bicalutamide en geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen of geneesmiddelen die Torsades de pointes kunnen induceren zoals Klasse IAgeneesmiddelen (bijv. kinidine, disopyramide) of Klasse III-geneesmiddelen (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), anti-aritmie geneesmiddelen, methadon, moxifloxacine, anti-psychotica, etc. zorgvuldig te worden geëvalueerd (zie rubriek 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid zwangerschap en borstvoeding Bicalutamide is gecontra-indiceerd bij vrouwen en mag niet worden gegeven aan zwangere of zogende vrouwen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het is onwaarschijnlijk dat bicalutamide een ongunstig effect heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Houd er echter rekening mee dat soms duizeligheid of slaperigheid kan optreden. Patiënten die daar last van hebben, dienen voorzichtig te zijn. 4.8 Bijwerkingen In deze paragraaf zijn de bijwerkingen als volgt gedefinieerd: ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Systeem/ orgaanklasse Bloed- en lymfestelsel Immuunsysteem Voedings- en stofwisselings Psychische stoornissen Zenuwstelsel Frequentie Soms Bicalutamide 150 mg (monotherapie) Anemie Overgevoeligheid angio oedeem en urticaria Bicalutamide 50 mg (+ LHRH-analoog) Anemie Overgevoeligheid angio oedeem en urticaria Verminderde eetlust Verminderde eetlust Verminderd libido, depressie Verminderd libido, depressie Duizeligheid Duizeligheid, slaperigheid Slaperigheid Hart Hartinfarct (fatale gevolgen werden gerapporteerd) 1, hartfalen 1

5 Sandoz B.V. Page 5/10 Bloedvat Ademhalingsstelsel -, borstkas- en mediastinum Maagdarmstelsel Lever- en gal Huid- en onderhuid Nier- en urineweg Voortplantingsstels el- en borst Algemene en toedieningsplaats stoornissen Niet bekend QT-verlenging (zie rubriek 4.4 en 4.5) Opvliegers Soms Interstitiële longziekte 2 (fatale gevolgen werden gerapporteerd) Zelden Buikpijn, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, misselijkheid Hepatotoxiciteit, geelzucht, hypertransaminasaemia 3 Leverfalen 4 (fatale gevolgen werden gerapporteerd) Rash Alopecia, hirsutisme/hergroei van haar, droge huid 5, pruritus QT-verlenging (zie rubriek 4.4 en 4.5) Opvliegers Interstitiële longziekte 2 (fatale gevolgen werden gerapporteerd) Buikpijn, obstipatie, misselijkheid Dyspepsie, flatulentie Hepatotoxiciteit, geelzucht, hypertransaminasae mia 3 Leverfalen 4 (fatale gevolgen werden gerapporteerd) Alopecia, hirsutisme/hergroei van haar, droge huid, pruritus, rash Zelden Fotosensitiviteit Fotosensitiviteit Hematurie Hematurie Gynaecomastie en gevoeligheid van de borsten 6 Gynaecomastie en gevoeligheid van de borsten 7 Erectiestoornissen Erectiestoornissen Asthenie Asthenie, oedeem Pijn op de borst, oedeem Pijn op de borst Onderzoeken Gewichtstoename Gewichtstoename 1 Geobserveerd in een farmaco-epidemiologisch onderzoek naar LHRH agonisten en antiandrogenen gebruikt bij de behandeling van prostaatkanker. Het risico blijkt verhoogd te zijn als bicalutamide 50 mg in combinatie met LHRH agonisten wordt gebruikt, maar niet als bicalutamide 150 mg gebruikt werd als monotherapie voor de behandeling van prostaatkanker. 2 Vermeld als een bijwerking naar aanleiding van een review van de post-marketing data. De frequentie is bepaald vanuit de gerapporteerde incidentie van interstitiële longziekte als

6 Sandoz B.V. Page 6/10 bijwerking melding in de gerandomiseerde behandelingsperiode van de 150 mg EPC studies. 3 Hepatische veranderingen zijn zelden ernstig en waren vaak van voorbijgaande aard; ze verdwenen of verbeterden bij continuering van de behandeling of na staken ervan (zie rubriek 4.4). 4 Vermeld als een bijwerking naar aanleiding van een review van de post-marketing data. De frequentie is bepaald vanuit de gerapporteerde incidentie van leverfalen als bijwerking melding in patiënten in de open-label behandelingstak van de 150 mg EPC studies. 5 Door de coderingsconventies gebruikt in de EPC studies, vallen bijwerkingen als droge huid onder de COSTART term rash. Daarom kan geen aparte frequentie omschrijving worden vastgesteld voor de 150 mg bicalutamide dosering, alhoewel aangenomen wordt dat deze hetzelfde is als bij de 50 mg. 6 De meerderheid van de patiënten die bicalutamide 150 mg als monotherapie krijgen, hebben last van gynaecomastie en/of pijn aan de borsten. In onderzoek werden deze symptomen als ernstig beschouwd bij maximaal 5% van de patiënten. Gynaecomastie verdwijnt niet altijd spontaan na staken van de behandeling, vooral niet na langdurige behandeling. 7 Kan verminderd worden door ook een castratie uit te voeren. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: Overdosering Er is geen ervaring met overdosering bij mensen. Er bestaat geen specifiek antidotum; de behandeling dient symptomatisch te zijn. Dialyse zal waarschijnlijk niet helpen, aangezien bicalutamide zeer sterk aan eiwitten gebonden is en niet onveranderd in de urine wordt aangetroffen. Algemene ondersteunende behandeling is aangewezen, met frequente controle van de vitale functies. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Hormoon antagonisten en gerelateerde stoffen, antiandrogenen, ATC-code: L02B B03 Werkingsmechanisme Bicalutamide is een niet-steroïde anti-androgeen zonder verdere endocriene activiteit. Het bindt zich aan androgeenreceptoren zonder de genexpressie te activeren, en remt hierdoor de stimulering van het androgeen. Het gevolg van deze remming is een regressie van prostaattumoren. Klinisch gezien kan staken van de behandeling met bicalutamide bij

7 Sandoz B.V. Page 7/10 sommige patiënten leiden tot ontwenningsverschijnselen met betrekking tot het antiandrogeen. Bicalutamide is een racemisch mengsel waarvan de (R)-enantiomeer bijna uitsluitend verantwoordelijk is voor de anti-androgene activiteit. Klinische effectiviteit en veiligheid Bicalutamide 150 mg als behandeling voor patiënten met gelokaliseerde (T1-T2, N0 of NX, M0) of lokaal gevorderde (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) niet metastatische prostaatkanker is onderzocht in een gecombineerde analyse van drie placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken met 8113 patiënten; bicalutamide 150 mg werd gegeven als onmiddellijke hormoontherapie of als adjuvans bij radicale prostatectomie of radiotherapie (voornamelijk externe stralingstherapie). Bij een mediane follow-up van 7,4 jaar hadden 27,4% en 30,7% van alle patiënten die met bicalutamide respectievelijk placebo behandeld waren, objectieve ziekteprogressie ervaren. Bij de meeste patiëntengroepen werd een vermindering van het risico op objectieve ziekteprogressie gezien, maar dit was het meest uitgesproken bij patiënten met het hoogste risico op ziekteprogressie. Daarom kunnen clinici besluiten dat de optimale medische strategie voor patiënten met een laag risico op ziekteprogressie, vooral bij adjuvante behandeling na radicale prostatectomie, kan zijn het uitstellen van hormoonbehandeling totdat tekenen van ziekteprogressie verschijnen. Na een mediane follow-up van 7,4 jaar was er geen verschil in totale overleving, met een mortaliteit van 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91-1,09). Er waren echter wel enkele trends zichtbaar bij verkennende analyses van subgroepen. De tabellen hieronder vatten de gegevens over progressievrije overleving en totale overleving zien bij patiënten met lokaal gevorderde ziekte: Tabel 1: Progressievrije overleving bij lokaal gevorderde ziekte per behandelsubgroep Analysegroep Gebeurtenissen (%) bij patiënten op bicalutamide Bewakend afwachten Gebeurtenissen (%) bij patiënten op placebo Hazard ratio (95% CI) 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49-0,73) Radiotherapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40-0,78) Radicale 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61-0,91) prostatectomie Tabel 2: Totale overleving bij lokaal gevorderde ziekte per behandelsubgroep Analysegroep Sterfgevallen (%) bij patiënten op bicalutamide Sterfgevallen (%) bij patiënten op placebo Hazard ratio (95% CI)

8 Sandoz B.V. Page 8/10 Bewakend 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66-1,01) afwachten Radiotherapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44-0,95) Radicale prostatectomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85-1,39) Bij patiënten met gelokaliseerde ziekte die alleem bicalutamide kregen, was een geen significant verschil in progressievrije overleving. Bij deze patiënten was er ook een trend van verminderde overleving vergeleken met patiënten op placebo (HR=1,16; 95% CI 0,99-1,37). Gezien deze feiten is het voordeel-risicoprofiel van het gebruik van bicalutamide bij deze patiëntengroep niet gunstig. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Bicalutamide wordt na orale toediening goed geabsorbeerd. Er zijn geen aanwijzingen dat voedsel een klinisch relevant effect op de biologische beschikbaarheid heeft. Distributie De (S)-enantiomeer wordt snel geëlimineerd in vergelijking met de (R)-enantiomeer; de laatste heeft een plasma eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1 week. Bij dagelijkse toediening van bicalutamide accumuleert de (R)-enantiomeer in het plasma met ongeveer een factor 10 als gevolg van zijn lange halfwaardetijd. Er zijn steady state plasmaconcentraties van de (R)-enantiomeer van ca. 9 μg/ml waargenomen bij dagelijkse toediening van doseringen van 50 mg bicalutamide. Bij steady state bestaat de totale hoeveelheid circulerende enantiomeren voor 99% uit de meest actieve (R)-enantiomeer. Leeftijd, een verminderde nierfunctie of een lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis hebben geen effect op de farmacokinetiek van het (R)-enantiomeer. Er zijn aanwijzingen dat de (R)-enantiomeer bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis langzamer uit het plasma geëlimineerd wordt. Biotransformatie en Eliminatie Bicalutamide is sterk eiwitgebonden (racemisch mengsel 96%, R-bicalutamide 99,6%) en wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd (via oxidatie en glucuronidatie). De metabolieten worden in ongeveer gelijke mate via de nieren en de gal geëlimineerd. Na excretie in de gal vindt hydrolyse van de glucuroniden plaats. In de urine wordt nauwelijks veranderd bicalutamide aangetroffen. In een klinisch onderzoek van de gemiddelde concentratie (R)-bicalutamide in het semen van mannen die 150 mg bicalutamide kregen, 4,9 µg/ml. De hoeveelheid bicalutamide die mogelijk tijdens geslachtsgemeenschap aan een vrouwelijke partner overgedragen wordt, is laag en is ongeveer gelijk aan 0,3 µg/kg. Dit is minder dan de dosis nodig om veranderingen in de nakomelingen van proefdieren te veroorzaken.

9 Sandoz B.V. Page 9/ Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bicalutamide is een krachtig anti-androgeen en geeft enzyminductie van het 'mixed function oxidase' bij dieren. Veranderingen van de doelorganen bij dieren, inclusief het ontstaan van tumoren, houden verband met deze activiteiten. Geen van de bevindingen bij het preklinisch onderzoek wordt als relevant beschouwd met betrekking tot de behandeling van patiënten met gevorderde prostaatkanker. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: lactosemonohydraat natriumzetmeelglycolaat type A povidon K 30 (E1201) maïszetmeel magnesiumstearaat (E572) Tabletomhulling: methylcellulose titaniumdioxide (E171) triacetine (E1518) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/Aclar//Al blisterverpakkingen: 10, 28, 30, 56, 84, 90 of 100 filmomhulde tabletten. PVC/Aclar//Al blisterverpakking met eenheidsdoseringen: 100 filmomhulde tabletten. De blisterverpakkingen zijn verpakt in kartonnen doosjes. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

10 Sandoz B.V. Page 10/ Speciale voorzorgsmaatregelen bij verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz B.V. Veluwezoom AH Almere Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Eerste verlening van de vergunning: 13 december 2007 Hernieuwing van de vergunning: 1 oktober DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 2, 3, 4.2, 4.3, 4.4, 4.8, 6.1: 6 oktober 2016