De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond, biconvex en bevatten de inscriptie BC 50 aan de ene kant en geen inscriptie aan de andere.

Transcriptie

1 Samenvatting van de productkenmerken 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Bicalutamide Heumann 50 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 50 mg bicalutamide. Hulpstoffen: Lactosemonohydraat 60 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet De tabletten zijn wit tot gebroken wit, rond, biconvex en bevatten de inscriptie BC 50 aan de ene kant en geen inscriptie aan de andere. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Combinatietherapie Behandeling van prostaatkanker in een gevorderd stadium in combinatie met therapie met LHRHanalogen of chirurgische castratie. Monotherapie met 3 filmomhulde tabletten 50 mg Bicalutamid Heumann (150 mg bicalutamide) Bicalutamid Heumann 150 mg tabletten zijn geïndiceerd voor monotherapie of adjuvante behandeling voor radicale prostatectomie of radiotherapie bij patiënten met plaatselijk vergevorderde prostaatkanker met hoog risico op ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Combinatietherapie Volwassen mannen, waaronder oudere mannen: dagelijks één tablet (50 mg) met of zonder voedsel. De behandeling met bicalutamide moet ten minste drie dagen voor het beginnen met de behandeling met een LHRH-analoog of tegelijkertijd met een chirurgische castratie worden gestart. Monotherapie met 3 filmomhulde tabletten 50 mg Bicalutamid Heumann (150 mg bicalutamide) Volwassen mannen, inclusief ouderen: 3 tablets eenmaal daags. De drie tabletten gelijktijdig moeten worden genomen. De tabletten moeten heel worden doorgeslikt met vloeistof. 1

2 Voor een betere naleving, moet de dagelijkse dosis worden genomen elke dag op hetzelfde tijdstip van de dag, met of zonder voedsel. De minimale duur van de behandeling is 2 jaar of totdat er progressie van de ziekte optreedt. Kinderen en adolescenten: Bicalutamide is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 4.3). Nierfunctiestoornissen: Voor patiënten met nierfunctiestoornissen is aanpassing van de dosis niet nodig. Leverfunctiestoornissen: Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosis niet nodig. Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis kan een verhoogde accumulatie optreden (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties - Bicalutamide is gecontra-indiceerd bij vrouwen en kinderen (zie rubriek 4.6). - Bicalutamide mag niet gegeven worden aan patiënten die een overgevoeligheidsreactie heeft gehad op het werkzaam bestanddeel of door één van de in rubriek 6. vermelde hulpstoffen van dit geneesmiddel. - Gelijktijdig toedienen van terfenadine, astemizol of cisapride en bicalutamide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bicalutamide wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Gegevens wijzen erop dat de bicalutamide-uitscheiding langzamer zou kunnen zijn bij proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornissen en dit zou kunnen leiden tot een verhoogde accumulatie van bicalutamide. Derhalve moet bicalutamide met grote voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matigernstige tot ernstige leverfunctiestoornissen. Vanwege de mogelijkheid van veranderingen in de lever zou een het regelmatig testen van de leverfunctieskunnen worden overwogen. De meeste veranderingen treden waarschijnlijk op in de eerste zes maanden van de behandeling met bicalutamide. Er zijn zelden ernstige hepatische veranderingen en leverfalen met fatale afloop waargenomen bij het gebruik van van bicalutamide (zie rubriek 4.8). De behandeling met bicalutamide moet gestaakt worden als de veranderingen ernstig zijn. Bicalutamide blijkt cytochroom P450 (CYP 3A4) te remmen. Derhalve moet voorzichtigheid worden betracht wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP 3A4 (zie de rubrieken 4.3 en 4.5). Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke stoornissen galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Combinatietherapie 2

3 Bij mannen die LHRH-analogen kregen toegediend is een verlaging van de glucosetolerantie waargenomen. Dit kan zich manifesteren als diabetes of een afname van de controle over de bloedsuikerwaarde bij patiënten met bestaande diabetes. Daarom moet zorgvuldige bloedglucosecontrole worden overwogen bij patiënten die bicalutamide krijgen in combinatie met LHRH-analogen. Monotherapie met 3 filmomhulde tabletten 50 mg Bicalutamid Heumann (150 mg bicalutamide) Voor patiënten met een objectieve progressie van de ziekte en verhoogde PSA-waarden, moet het stoppen van de behandeling met bicalutamide worden overwogen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor farmacodynamische of farmacokinetische interacties tussen bicalutamide en LHRH-analogen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat R-bicalutamide een remmer is van CYP 3A4, met minder remmende effecten op de activiteit van CYP 2C9, 2C19 en 2D6. Hoewel in klinisch onderzoek waarin gebruik werd gemaakt van antipyrine als marker van de activiteit van cytochroom P450 (CYP), geen bewijs is geleverd van interactiepotentieel met bicalutamide was de gemiddelde blootstelling aan midazolam (AUC) gedurende 28 dagen verhoogd met maximaal 80% na de toediening van bicalutamide. Voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische index kan een dergelijke verhoging relevant zijn. Derhalve is gelijktijdig gebruik van terfenadine, astemizol en cisapride gecontra-indiceerd en moet voorzichtigheid worden betracht bij de gelijktijdige toediening van bicalutamide met samenstellingen als cyclosporine en calciumkanaalblokkers. Vermindering van de dosis kan vereist zijn voor deze geneesmiddelen, in het bijzonder als er aanwijzingen zijn voor het bestaan van een versterkt effect of bijwerkingen. Voor cyclosporine wordt aanbevolen de plasmaconcentraties en de klinische omstandigheden zorgvuldig te controleren na het starten of staken van de bicalutamidebehandeling. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van bicalutamide tegelijk met andere geneesmiddelen die de geneesmiddeloxidatie kunnen remmen, zoals cimetidine en ketoconazol. In theorie kan dit verhoogde plasmaconcentraties van bicalutamide tot gevolg hebben die zouden kunnen leiden tot een toename van de bijwerkingen. In vitro-onderzoek heeft aangetoond dat bicalutamide het coumarine-anticoagulans, warfarine, kan verdringen van haar eiwitbindingsplaatsen. Daarom wordt aanbevolen om wanneer een behandeling met bicalutamide wordt gestart bij patiënten die coumarine-anticoagulantia gebruiken, de prothrombine-tijd zorgvuldig te bewaken. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Bicalutamide is gecontra-indiceerd voor vrouwen en mag dus ook niet aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, worden gegeven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen 3

4 Bicalutamide Heumann 50 mg heeft waarschijnlijk geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Nu en dan komt echter duizeligheid of slaperigheid voor. Mensen die hier last van hebben, moeten hier rekening mee houden bij het rijden of het bedienen van machines. 4.8 Bijwerkingen In deze rubriek zijn de bijwerkingen als volgt gerangschikt: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 - <1/10); soms ( 1/1,000-1/100); zelden ( 1/10,000-1/1,000); zeer zelden ( 1/10,000), onbekend (niet vast te stellen op basis van de beschikbare gegevens). Volgende bijwerkingen zijn waargenomen in verband met een monotherapie van bicalutamide en met bicalutamide in combinatie met LHRH analoog therapie: Systeem/orgaanklassen Frequentie Bicalutamide 150mg (monotherapy) Bloed- en Zeer vaak lymfestelselaandoeningen Vaak Anemie Bicalutamide 50mg (+ LHRH analogue) Anemie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Duizeligheid Vaak Duizeligheid, sterk verlangen om te slapen (slaperigheid) Sterk verlangen om te slapen (slaperigheid Bloedvataandoeningen Zeer vaak Opvliegers Vaak Opvliegers Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Buikpijn, constipatie, misselijkheid Huidonderhuidaandoeningen Nierurinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en Borstaandoeningen en en Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Buikpijn, verstopping, ongemak, pijn of vol gevoel in de bovenbuik (dyspepsie), winderigheid (flatulentie), misselijkheid Zeer vaak Huiduitslag Vaak Haaruitval (alopecia), verhoogde androgene haargroei (hirsutisme) / haargroei, droge huid d, jeuk (pruritis) Zeer vaak Vaak Aanwezigheid van bloed in de urine (hematurie) Zeer vaak Vergrote borsten tissure (gynaecomastie) en borsten a Vaak Erectiele disfunctie (Impotentie) Zeer vaak Gevoel van zwakte (asthenie) Ongemak, pijn of vol gevoel in de bovenbuik (dyspepsie), winderigheid (flatulentie) Haaruitval (alopecia), verhoogde androgene haargroei (hirsuitism) / haargroei, droge huid, jeuk (pruritis), huiduitslag Aanwezigheid van bloed in de urine (hematurie) Vergrote borsten tissure (gynaecomastie) en borsten b Vaak erectiele disfunctie (Impotentie) Gevoel van zwakte (asthenie),, zwelling 4

5 Vaak Pijn op de borst, zwelling (oedeem) (oedeem) pijn op de borst Voedings- en Vaak Anorexia Anorexia stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Vaak Verminderd libido, Verminderd libido, depressie depressie Hartaandoeningen Vaak Myocardinfarct, gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd g, hartfalen g Lever- en galaandoeningen Vaak hepatotoxiciteit, geelzucht, hypertransaminasemie c, Zelden Leverfalen f. Fatale gevallen zijn gemeld. hepatotoxiciteit, geelzucht, hypertransaminasemie c, Leverfalen f. Fatale gevallen zijn gemeld. Onderzoeken Vaak Gewichtstoename Gewichtstoename Immuunsysteemaandoeningen Soms Overgevoeligheidsreacties (waaronder angioneurotisch oedeem en urticaria) Ademhalingsstelsel-, borstkas- Soms Interstitiële en mediastinumaandoeningen longaandoening e, Fatale gevallen zijn gemeld. Overgevoeligheidsreacties (waaronder angioneurotisch oedeem en urticaria) Interstitiële longaandoening, Fatale gevallen zijn gemeld. a b c d e f g De meeste patiënten ontwikkelen een gynaecomastie en / of pijn op de borst. In studies, werden deze klachten als ernstig beschouwd bij maximaal 5% van de patiënten. Gynaecomastie verdwijnt niet altijd spontaan na het staken van de behandeling, vooral niet na langdurige behandeling Kan verminderd worden door ook een castratie uit te voeren. Hepatische veranderingen zijn zelden ernstig en vaak van voorbijgaande aard, ze verdwenen of verbeterden bij continuering van de behandeling of na staken ervan (zie rubriek 4.4). Door de coderingconventies gebruikt in de EPC-studies, vallen bijwerkingen als 'droge huid' onder de COSTART term 'rash'. Daarom kan geen aparte frequentie omschrijving worden vastgesteld voor de 150 mg bicalutamide dosering, alhoewel aangenomen wordt dat deze hetzelfde is als bij de 50 mg. Vermeld als een bijwerking naar aanleiding van een review van de post-marketing data. De frequentie is bepaald vanuit de gerapporteerde incidentie van interstitiële longziekte als bijwerking melding in de gerandomiseerde behandelingsperiode van de 150 mg EPC studies. Vermeld als een bijwerking naar aanleiding van een revieuw van de post-marketing data. De frequentie is bepaald vanuit de gerapporteerde incidentie van leverfalen als bijwerking melding in patiënten in de open-label arm van de bicalutamide 150 mg EPC studies Waargenomen in een farmaco-epidemiologisch onderzoek naar LHRH-agonisten en antiandrogenen gebruikt bij de behandeling van prostaatkanker. Het risico blijkt verhoogd te zijn als bicalutamide 50 mg in combinatie met LHRH agonisten wordt gebruikt, maar niet als bicalutamide 150 mg gebruikt werd als monotherapie voor de behandeling van prostaatkanker. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: 5

6 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Omdat bicalutamide behoort tot de anilidesamenstellingen, bestaat een theoretisch risico op het ontwikkelen van methemoglobinemie. Methemoglobinemie is bij dieren waargenomen na een overdosis. In overeenstemming hiermee kan een patiënt met een acute intoxicatie cyanotisch zijn. Een specifiek tegengif bestaat niet. De behandeling moet symptomatisch zijn. Dialyse werkt mogelijk niet, omdat bicalutamide zeer sterk eiwitgebonden is en niet ongewijzigd in de urine wordt aangetroffen. Algemeen ondersteunende zorg, inclusief herhaaldelijk monitoring van de levensfuncties is geïndiceerd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: non-steroïdaal anti-androgeen ATC-code: L02 B B03 Bicalutamide is een non-steroïdaal anti-androgeen en vertoont geen andere endocriene activiteit. Het bindt zich aan androgeenreceptoren zonder de genexpressie te activeren en remt op deze wijze de androgeenstimulus. Het gevolg van deze inhibitie is regressie van de prostaattumoren. Klinisch kan het staken van bicalutamide bij een deel van de patiënten leiden tot het anti-androgeenontwenningssyndroom. Bicalutamide is een racemisch mengsel waarbij de anti-androgene activiteit zich vrijwel alleen in de (R)-enantiomeer vertoont. Bicalutamide 150 mg werd onderzocht voor de behandeling van patiënten met gelokaliseerde (T1-T2, N0 of NX, M0) of lokaal gevorderde (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, Mo), niet gemetastaseerde prostaatkanker in een gecombineerde analyse van 3 placebogecontroleerde dubbelblinde studies bij 8113 patiënten. Hierbij werd bicalutamide 150 mg gegeven als directe hormonale behandeling of als adjuvante behandeling bij radicale prostatectomie of radiotherapie (voornamelijk externe bestraling). Na een mediane follow-up van 7,4 jaar hadden respectievelijk 27,4% en 30,7% van de met bicalutamide en placebo behandelde patiënten een objectieve progressie van de ziekte ervaren. Een reductie van het risico op objectieve progressie van de ziekte werd bij de meeste groepen patiënten waargenomen, maar deze was het meest duidelijk voor patiënten met het hoogste risico op progressie van de ziekte. Voor een optimale medische strategie kunnen clinici daarom beslissen de hormonale behandeling uit te stellen, totdat er tekenen zijn van progressie van de ziekte bij patiënten met een laag risico op progressie van de ziekte, in het bijzonder bij adjuvante behandeling na radicale prostatectomie. Er werd geen verschil waargenomen in de algehele overleving na 7,4 jaar mediane follow-up met 22,9% mortaliteit (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09). Desalniettemin waren enkele trends zichtbaar in verdere analyses van de subgroepen. In de tabellen hieronder zijn de cijfers over progressievrije overleving en algehele overleving van patiënten met lokaal gevorderde ziekte samengevat. 6

7 Tabel 1 Progressievrije overleving bij lokaal gevorderde ziekte per behandelgroep Geanalyseerde populatie Gebeurtenissen (%) bij bicalutamide patiënten Gebeurtenissen (%) bij placebo patiënten Hazard ratio (95% CI) Waakzaam afwachten 193/335 (57.6) 222/322 (68.9) 0.60 (0.49 tot 0.73) Radiotherapie 66/161 (41.0) 86/144 (59.7) 0.56 (0.40 tot 0.78) Radicale prostatectomie 179/870 (20.6) 213/849 (25.1) 0.75 (0.61 tot 0.91) Tabel 2 Totale overleving bij lokaal gevorderde ziekte per behandelsubgroep Geanalyseerde populatie Sterfte (%) bij bicalutamide patiënten Sterfte (%) bij placebo patiënten Hazard ratio (95% CI) Waakzaam afwachten 164/335 (49.0) 183/322 (56.8) 0.81 (0.66 tot 1.01) Radiotherapie 49/161 (30.4) 61/144 (42.4) 0.65 (0.44 tot 0.95) Radicale prostatectomie 137/870 (15.7) 122/849 (14.4) 1.09 (0.85 tot 1.39) Patiënten met gelokaliseerde ziekte die alleen met CASODEX behandeld werden vertoonden geen significant verschil voor progressievrije overleving. Bij deze patiënten was er eveneens een trend naar afname in de overleving ten opzichte van placebo (HR=1.16; 95% CI 0.99 tot 1.37). Op basis hiervan wordt het voordeel/risico profiel voor het gebruik van CASODEX als ongunstig beschouwd voor deze groep patiënten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Bicalutamide wordt na orale toediening goed opgenomen in het lichaam. Er bestaat geen bewijs voor een klinisch relevant effect van voeding op de biologische beschikbaarheid. De (S)-enantiomeer wordt in vergelijking met de (R)-enantiomeer snel geëlimineerd De laatste heeft een plasmaeliminatie-halfwaardetijd van ongeveer een week. Bij een dagelijkse toediening van bicalutamide hoopt de (R)-enantiomeer zich als gevolg van de langzame halfwaardetijd tot ongeveer het 10-voudige op in plasma. Steady state-plasmaconcentraties van de (R)-enantiomeer van ongeveer 9 microgram/ml worden waargenomen bij een dagelijkse toediening van doses van 50 mg bicalutamide. Bij een steady state is 99% van het totaal aan circulerende enantiomeren het hoofdzakelijk actieve (R)-enantiomeer. De farmacokinetica van de (R)-enantiomeer wordt niet beïnvloed door leeftijd, nierfunctiestoornissen of lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornissen. Er zijn aanwijzingen dat bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis, de (R)-enantiomeer langzamer uit het plasma wordt geëlimineerd. Bicalutamide is sterk eiwit-gebonden (racemisch mengsel 96%, R-bicalutamide 99,6%) en wordt uitgebreid gemetaboliseerd (door middel van oxidatie en glucuronidatie). De metabolieten worden via nieren en gal geëlimineerd in ongeveer gelijke verhoudingen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bicalutamide is een pure, krachtige androgeenreceptorantagonist bij proefdieren en mensen die deelnamen aan een onderzoek. De belangrijkste secundaire farmacologische werking is de inductie 7

8 van CYP450-afhankelijke, mixed-function-oxidases in de lever. Enzyminductie is niet waargenomen bij mensen. De veranderingen in de doelorganen bij dieren zijn duidelijk gerelateerd aan de primaire en secundaire farmacologische werking van bicalutamide. Deze omvatten de involutie van androgeenafhankelijke weefsels, thyroïde folliculaire adenomen, hepatische hyperplasie, Leydigcel-hyperplasie, neoplasie of kanker, verstoring van de seksuele differentiatie van het mannelijk nageslacht, reversibele stoornis van de vruchtbaarheid bij mannen. In genotoxiciteitsstudies is geen mutageen potentieel voor bicalutamide aangetoond. Alle bijwerkingen die zijn waargenomen bij dierexperimenten worden beschouwd als niet relevant voor de behandeling van patiënten die lijden aan gevorderde stadia van prostaatkanker. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tablet: lactosemonohydraat povidon (K 30) (E1201) natriumzetmeelglycolaat (type A) magnesiumstearaat (E572) Tabletomhulling: hypromellose (E464) Macrogol 400 titaandioxide (E171). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/PVDC/AL blisterverpakking en HDPE tabletten container met polypropyleen dop. Verpakkingsgrootten: 28, 30, 50, 56, 60, 86, 90 en 100 film-omhulde tabletten Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 8

9 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Alle ongebruikte producten dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN HEUMANN PHARMA GmbH & Co. Generica KG Südwestpark Nürnberg Telefon/Telefax: NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Eerste verlening van de vergunning: 3 juli 2008 Hernieuwing van de vergunning: 1 oktober DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST De laatste gedeeltelijk herziening betreft rubriek 4.8: 21 juli