UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar UITBRAKEN VAN ATYPISCHE MYOPATHIE BIJ HET PAARD. door.

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar UITBRAKEN VAN ATYPISCHE MYOPATHIE BIJ HET PAARD door Marith BECK Promotor: Prof. dr. S. Croubels Literatuurstudie in het kader van de masterproef 2015 Marith Beck

2 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

3 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar UITBRAKEN VAN ATYPISCHE MYOPATHIE BIJ HET PAARD door Marith BECK Promotor: Prof. dr. S. Croubels Literatuurstudie in het kader van de masterproef 2015 Marith Beck

4 VOORWOORD Bij deze wens ik iedereen te bedanken die bijgedragen heeft tot het tot stand komen van deze literatuurstudie. In eerste instantie wil ik mijn promotor Prof. dr. S. Croubels bedanken voor alle nuttige tips en informatie, de aanrijking van ideeën en het tijdrovende lees- en verbeterwerk. Met uw uitstekende begeleiding en opbouwende kritiek kon dit werk groeien tot de literatuurstudie die het nu geworden is. Ik wil ook mijn mama bedanken voor alle kansen en steun gedurende de soms moeilijke jaren. Je gaf me moed en bleef steeds vol overtuiging in mij geloven. Ik kan me geen betere mama wensen. Daarnaast wil ik ook mijn partner bedanken voor de oneindige steun, het verbeterwerk en de hulp met de layout. Zonder samenwerking van al deze bijzondere mensen zou ik nooit tot dit eindresultaat gekomen zijn. Dank jullie wel!

5 INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING...p. 1 INLEIDING...p. 2 LITERATUURSTUDIE...p Epidemiologie...p Etiologie...p Toxiciteit...p Pathogenese...p Symptomen...p Diagnose...p Prognose...p Behandeling...p Preventie en bestrijding...p. 17 DISCUSSIE...p. 18 REFERENTIELIJST...p. 19

6 SAMENVATTING Atypische myopathie (AM) is een niet-inspanningsgerelateerde, meestal fatale weidemyopathie die voornamelijk grazende paarden treft in de herfst en in mindere mate de lente. De ziekte kent een frequente toename in Europa en episodes van AM komen acuut en onverwacht voor. Recent onderzoek wees uit dat deze spieraandoening ontstaat door vergiftiging met hypoglycine A dat aanwezig is in esdoornzaden. Opname van het toxine kan aanleiding geven tot multiple acyl-coa dehydrogenasedeficiëntie (MADD). Typische symptomen zijn spierzwakte en stijfheid, veel neerliggen, ademhalingsmoeilijkheden, tachycardie en myoglobinurie. Slechts 25 procent van de getroffen dieren overleeft de aandoening. Overlijden wordt meestal vastgesteld binnen 12 tot 72 u na het verschijnen van de eerste symptomen. Tot op heden kunnen aangetaste paarden enkel symptomatisch behandeld worden aangezien nog geen curatieve therapie voorhanden is. Preventie is dus uitermate belangrijk om uitbraken in de toekomst te vermijden. Zodoende wordt de klemtoon gelegd op preventieve maatregelen ter voorkoming van uitbraken van AM, een gefundeerde inlichting van paardeneigenaars en dierenartsen, het verzamelen van gegevens en verder diepgaand onderzoek. Sleutelwoorden: Esdoorn Herfst Hypoglycine A Myoglobinurie Paard 1

7 INLEIDING Equine atypische myopathie is een frequent voorkomende en vaak fatale spieraandoening die vooral grazende paarden treft. De ziekte is ook bekend onder de naam atypische myoglobinurie door de typische donkere urine waarmee deze aandoening gepaard gaat. Door de rhabdomyolyse komt myoglobine vrij uit de spieren. Dit eiwit denatureert en wordt geëxcreteerd in de urine wat de bruine kleur verklaart. Denaturatie van myoglobine wordt in normale omstandigheden gezien bij zeer intense krachtinspanning. Atypisch heeft betrekking op het gegeven dat deze aandoening niet inspanningsgerelateerd is (Delguste, 2014). Uitbraken van deze weidemyopathie lijken gecorreleerd te zijn met specifieke klimaatomstandigheden. In de herfst van 1939 werd in het noorden van Wales voor het eerst een cluster van atypische myoglobinurie beschreven (Votion, 2012). Pas vele jaren later werden meerdere klinische gevallen ontdekt in verscheidene landen in Europa, onder andere in Duitsland, België en Frankrijk. België rapporteerde de spieraandoening voor het eerst in Wallonië in Een nieuwe uitbraak volgde in Ook Frankrijk werd in de herfst van 2002 getroffen. In Vlaanderen werden de eerste paarden getroffen door de raadselachtige ziekte in oktober 2004 (Votion et al., 2004). De Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Luik startte een onderzoek, in eerste instantie gericht op de verzameling en analyse van alle gegevens die beschikbaar waren omtrent Belgische slachtoffers aangezien er op dat moment weinig wetenschappelijke literatuur voorhanden was. Het is essentieel dat op een correcte manier ingegrepen wordt bij dieren aangetast met deze acute rhabdomyolyse (Paulussen et al., 2015). Een gefundeerde inlichting van dierenartsen en paarden eigenaars is dus onontbeerlijk. Sinds de herfst van 2006 werden ook Europese gevallen betrokken in het onderzoek, wat leidde tot een beter inzicht in de ziekte. Lange tijd stonden onderzoekers voor een raadsel en dachten dat de paarden bezweken aan een schimmel op gras. Recent onderzoek wees uit dat het gaat om esdoornvergiftiging. De zaden van de gewone esdoorn (Acer pseudoplatanus) en de vederesdoorn (Acer negundo) bevatten het toxine hypoglycine A. Deze helikoptertjes veroorzaken de ernstige en vaak fatale spierziekte atypische myopathie. Typische symptomen zijn spierzwakte en stijfheid, versnelde of moeilijke ademhaling, tachycardie en veel liggen. Ook vertoonden deze paarden een duidelijke myoglobinurie. De spierziekte verloopt in minstens 75 procent van de gevallen fataal en dit meestal binnen 3 dagen na het ontstaan van de symptomen. Tot nu toe is er nog geen curatieve therapie voor de aandoening geformuleerd. Doch hebben onderzoek en dataverzameling wel de mogelijkheid gegeven tot het samenstellen van een ondersteunende en symptomatische therapie. Ondertussen wordt er een frequente toename van de ernstige spierziekte gezien, zeker in het najaar en het voorjaar bij grazende paarden. Gevallen van deze spieraandoening worden beschreven in België, het Groothertogdom Luxemburg, Nederland, Duitsland, Frankrijk en in een groot aantal andere Europese landen. Het eerste geval dit jaar (2014) op de Faculteit Diergeneeskunde te Gent werd gemeld op 15 oktober. In de USA en Canada werd een zeer gelijkaardige ziekte vastgesteld bij grazende paarden, seizoensmyopathie of seasonal pasture myopathy genaamd (Valberg et al., 2013; Anoniem 2015a, b, c). 2

8 1. EPIDEMIOLOGIE Atypische myopathie (AM) is een acute niet-inspanningsgerelateerde rhabdomyolyse van de type-i vezels die voornamelijk voorkomt bij weidedieren die niet in training zijn. Andere myopathieën zoals tying up en polysaccharide storage myopathie zijn wel degelijk gelinkt aan inspanning en tasten voornamelijk type-ii spiervezels aan (Votion et al., 2007). AM komt voornamelijk voor in de herfst (93%) en in mindere mate in de lente (4%). De uitbraken lijken onderbroken te worden bij enkele dagen hevige vorst (Votion, 2012). Mogelijks dragen klimaatomstandigheden en geografie bij tot het al dan niet ontstaan van atypische myopathie. De relatie tussen de omgeving en AM wordt verder onderzocht. De studie spitst zich toe op de omgeving met al haar verschillende aspecten, de ziekte en de interactie tussen deze factoren. Vooral paarden die gehouden worden op arme weides, niet in training zijn en niet bijgevoederd worden met hooi of krachtvoer worden getroffen door de ziekte (Gillman et al., 2014). In de meeste gevallen bevatten de weides dode bladeren en dood hout en zijn er in of rond de weides bomen aanwezig. Alle paardenrassen zijn gevoelig, eveneens zebra's en ezels. Raspredispositie of genetische predispositie is nog niet aan het licht gekomen. Wel lijken paarden jonger dan 3 jaar (zeker dieren van 18 maanden oud) sneller vatbaar voor de ziekte, al komt de aandoening bij alle leeftijdsklassen voor (Votion et al., 2008). Er is geen geslachtspredispositie bij AM. Desondanks worden merries vaker getroffen door deze ziekte aangezien meer merries op de weide gehouden worden dan hengsten (Votion et al., 2008). Niet ontwormd, niet gevaccineerd en slechte conditie zijn risicofactoren voor het oplopen van AM. De Universiteit van Luik stelde een Europees epidemiologisch bewakingsnetwerk op voor controle en preventie, de Atypical Myopathy Alert Group (AMAG) genaamd. Deze organisatie ontstond in 2004 onder leiding van Dr. Votion als reactie op de hevige uitbraak van esdoornvergiftiging in de herfst van 2000 in België (Delguste, 2014). Het doel van AMAG is het collecteren van data over alle klinische patiënten in Europa om zo toezicht op de ziekte te houden (Fig. 1). Ook kunnen aan de hand van dataverzameling risicofactoren onderkend worden (Delguste, 2014). Op deze manier kunnen eigenaars en dierenartsen op het gepaste ogenblik van de juiste informatie voorzien worden (Van Galen et al., 2000). Aangezien nog geen effectieve behandeling gekend is, is het treffen van preventieve maatregelen essentieel om uitbraken te voorkomen. In de herfst van 2009 werden 395 paarden klinisch aangetast waarvan uiteindelijk 265 dieren stierven. De gegevens van AMAG geven aan dat dit de belangrijkste uitbraak van AM was in Europa (Van Galen et al., 2010; Paulussen et al., 2015; Anoniem 2015a, b). 3

9 Fig. 1. Europese gevallen van AM genoteerd bij de Atypical Myopathy Alert Group tussen de herfst van 2006 en de lente van 2012 (Votion, 2012). 2. ETIOLOGIE De voorbije decennia bogen verscheidene onderzoekers zich over de oorzaak van de mysterieuze paardenziekte. Verschillende hypothesen werden vooropgesteld (Westermann et al, 2011), onder andere ionoforenintoxicatie, selenium-en vitamine E-deficiëntie, Clostridium sordelli infectie (Unger-Torroledo et al., 2010) en mycotoxicosen (Delguste et al., 2002; Votion et al., 2008). Onderzoek op het serum van paarden met AM wees op hoge concentraties van hypoglycine A (Valberg et al., 2013). Dit toxine werd gevonden in de zaden van de gewone esdoorn (Acer pseudoplatanus) (Fig. 2a en 2b) en de vederesdoorn (Acer negundo) (Fig. 3a en 3b). Ook andere esdoornsoorten bevatten hypoglycine A. Onder andere A. palmatum (Japanse esdoorn), A. sacharinum (zilveresdoorn), A. spicatum (bergesdoorn) en A. sacharum (suikeresdoorn). Al ligt de concentratie van het toxine in de zaden bij deze esdoornsoorten veel lager (Unger et al., 2014). Er mag geen verwarring optreden tussen de gewone esdoorn (A. pseudoplatanus) en de Noorse esdoorn (A. platanoïdes). Deze bomen gelijken sterk op elkaar maar hebben als essentiële verschil de aanwezigheid van hypoglycine A. Volgens Fowden en Pratt (1973) herbergt enkel de gewone esdoorn dit toxine. Het onderscheid tussen beide esdoornsoorten kan gemaakt worden aan de hand van de vorm van de zaden en bladeren, de bloemen en de bloeitijd (Paulussen et al., 2015). De zaden, ook samaras genaamd, bevatten aan beide kanten een vleugeltje zodat ze er uitzien als helikoptertjes. Door de vleugels kunnen de samaras zich bij hevige wind over grote afstand verspreiden (Paulussen et al., 2015). In de Verenigde Staten en Europa worden esdoorns vaak aangetroffen in of rond weides waar gevallen van seizoensgebonden weide myopathie (SPM) of AM zich voordoen. Onderzoekers geven aan dat dit toxine de oorzaak is van AM in Europa en de gelijklopende ziekte SPM in Amerika en Canada (Valberg et al., 2013). Door de aanwezigheid van esdoorns in of rond de weides waar zich 4

10 klinische gevallen van AM voordeden en de detectie van de toxische metaboliet van hypoglycine A in het serum van aangetaste paarden, lijkt de vergiftiging door hypoglycine A momenteel de meest aanvaarde hypothese. In Europa zijn de zaden vooral afkomstig van de gewone esdoorn en in Amerika van de vederesdoorn (Paulussen et al., 2015; Valberg et al., 2013; Votion et al; 2013, Anoniem 2015a). Fig. 2a. Fig. 2b. Vruchten van de gewone esdoorn Bladeren en bloemen van de gewone esdoorn (Acer; Aceraceae; Acer pseudoplatanus) (Acer; Aceraceae; Acer pseudoplatanus) België, Provincie Luik, oktober 2014 Lente 2014 Bron: Fig 3a. Fig. 3b. Zaden van de vederesdoorn (box elder) Zaden en bladeren van de vederesdoorn (Acer; Aceraceae; Sapindaceae; Acer negundo) (Acer; Aceraceae; Sapindaceae; Acer negundo) Bron: De vederesdoorn is oorspronkelijk niet inheems in Europa, maar komt steeds meer en meer voor (Anoniem 2015a). Sommige wetenschappers zoeken de etiologie van AM in de European tar spot schimmel (Rhytisma acerinum) (Van der Kolk et al., 2010; Paulussen et al., 2015). De door deze inktvlekkenzwam aangetaste zaden zijn donker gekleurd en de bladeren vertonen zwarte inktvlekken (Fig. 4) (De Cleene, 2015). 5

11 Door de toename van de hoeveelheid neerslag (in mm), de regenduur (in uren) en het aantal regendagen in mei en juni wordt de zogenoemde teerziekte steeds frequenter opgemerkt op esdoornbladeren (Paulussen et al., 2015). Deze schimmel vertoont een eenjarige levenscyclus. Rhytisma acerinum produceert vruchtlichamen tijdens de zomer die gedurende de winter op de afgevallen esdoornbladeren aanwezig blijven. De ascospores komen vrij in het voorjaar (De Cleene, 2015). Andere bronnen vermelden dat Rhytisma acerinum zijn ascospores vrij stelt in de maanden oktober, november en december. Er wordt een duidelijke gelijkenis gezien met het voorkomen van de verworven vorm van multiple acyl-coa dehydrogenasedeficiëntie (MADD) in deze periode bij paarden met atypische myoglobinurie (Van der Kolk et al.,2013). Volgens de Cleene (2015) zijn ook de Spaanse aak (A. campestre) en Noorse esdoorn (A. platanoïdes) vatbaar voor de European tar spot schimmel. Er staan wel nog grote vraagtekens bij de toxicologische rol hiervan. Door het verwijderen van dode esdoornbladeren en aangetaste zaden van de weide kan een volgende opstoot van de inktvlekkenziekte vermeden worden. Verder onderzoek is echter nodig om de rol van deze schimmel in het ontstaan van AM in te schatten (De Cleene, 2015). Fig 4. European tar spot -schimmel (Rhytisma acerinum) op een esdoornblad (Acer pseudoplatanus). Bron: Paulussen et al., TOXICITEIT Ook zaden van andere planten behorend tot het genus Acer of verschillende andere genera in de familie Sapindaceae bevatten het toxine hypoglycine A. Zo kan het eten van onrijp ackee fruit afkomstig van de Blighia sapida aanleiding geven tot de aandoening 'Jamaican vomiting sickness' (Barceloux, 2009; Paulussen et al., 2015, Anoniem 2015a). De ackee is het nationale fruit van Jamaica. In 1954 werden de toxines hypogycine A en het minder giftige hypoglycine B geïsoleerd uit de zaadrokken en zaden van onrijp ackee fruit. Onrijp ackee fruit (Fig. 5b) heeft een groene kleur. Dit verandert tijdens het rijpingsproces over geel-rood tot rood (Fig. 5a). De maturiteitsschaal van ackee fruit gaat van stage 1 tot stage 10. Stage 8 wijst op volledige maturiteit. Dit wil zeggen dat de rode of 6

12 oranje peul volledig open is en de zaden en zaadrokken duidelijk zichtbaar zijn. De concentratie van hypoglycine A is aanzienlijk hoger in onrijp ackee fruit in vergelijking met het rijpe fruit. Tijdens het rijpingsproces daalt de hoeveelheid hypoglycine A in de zaadrokken en de membraan. Al blijft in de membraan het hypoglycine A aanwezig, ook in de eetbare status. Voor consumptie dienen de zaden en membranen verwijderd te worden en de zaadrokken dienen grondig gewassen te worden om vergiftiging te voorkomen. De pathogenese bij de mens verloopt op dezelfde manier als bij esdoornvergiftiging bij het paard (zie verder). Er ontstaat een verworven vorm van MADD doordat het toxine (hypoglycine A) verschillende acyl-coa dehydrogenasen gaat inhiberen. Typische symptomen zijn gastro-intestinale problemen, hypoglycemie en centraal zenuwstelseldepressie, 6-48 u na de orale opname van onrijp ackee fruit. Hypotonie en epilepsieaanvallen kunnen ook voorkomen, voornamelijk bij jonge kinderen. Initiële symptomen zijn vooral hoofdpijn, dorst en paresthesie. Misselijkheid, braken en abdominale pijn treden enkele uren na consumptie op. Lethargie, hypotonie, hypothermie, convulsies en coma worden later gezien, eventueel gevolgd door sterfte 48 u na ingestie. Sterfte treedt vaker op bij kinderen dan bij volwassenen. Na lijkschouwing wordt vervetting van de lever en de nier, depletie van leverglycogeen, diffuse petechiale hemorrhagieën en gegeneraliseerde hyperemie van de interne organen vastgesteld. De behandeling is voornamelijk ondersteunend en bestaat uit het herstellen van de vocht-, elektrolyt-, glucoseen ph-balans. Experimentele studies suggereren mogelijke behandelingen, maar de effaciciteit hiervan kan tot nu toe niet bewezen worden (Barceloux, 2009). Fig. 5a. Rijp Ackee fruit van de Ackee boom. Bron: Fig. 5b. Onrijp ackee fruit van de Ackee boom. Bron: article/0,28804, _ _ ,00.html Tot op heden weet men niet wat de hoeveelheid hypoglycine A per zaadje van een esdoorn is. De concentratie van het toxine tussen de verschillende bomen of zelfs tussen de zaden van eenzelfde boom varieert significant. Esdoornzaad bevat gemiddeld 40 µg hypoglycine A/zaad (Valberg et al., 2012). De maximum aanvaardbare dosis van de toxische stof zou 26,5 mg per paard zijn. Een paard zou dus in principe 165 hoog geconcentreerde of 8000 laag geconcentreerde zaden mogen opnemen (Valberg et al., 2012). De redenen waarom de zaden opgegeten worden door de dieren blijft momenteel nog een raadsel. Dit is waarschijnlijk gerelateerd aan de hoeveelheid esdoorns in en rond de weide, het aantal zaden per esdoorn, de concentratie hypoglycine A per samaras, de negatieve energiebalans van het paard en de predispositie van een paard om samaras te eten (Valberg et al., 2012). Er wordt verondersteld dat de vergiftiging met hypoglycine A 7

13 gecorreleerd is met de afwezigheid van voedsel en de aanwezigheid van esdoorns met zaden in of rond de weide (Votion, 2013). De gehaltes van dit toxine zouden onderhevig kunnen zijn aan seizoensinvloeden of stress van de plant. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de duidelijke seizoensverschillen tussen de uitbraken van de ziekte (Anoniem 2015a). Ook rijpheid van de zaden, fluctuaties in temperatuur, regen, zonlicht,... zouden kunnen bijdragen tot de variatie in concentratie van hypoglycine A. In 2013 werden opvallend meer gevallen van AM gemeld in vergelijking met de voorgaande jaren. De verscheidene najaarsstormen met talrijke stormwinden, waardoor vele bladeren en zaden op de weiden terechtkwamen, kunnen hier mogelijk de boosdoener zijn (De Cleene, 2015). Verder onderzoek naar deze factoren is nodig, alsook naar de letale dosis van hypoglycine A bij paarden (Votion, 2013; Valberg et al., 2012; Anoniem 2015a). 4. PATHOGENESE Aan de basis van AM ligt een verworven MADD, voornamelijk in de type-i spiervezels. Dit ontstaat door een beschadiging van de mitochondriale oxidatie van vetzuren en een beschadigd metabolisme van vertakte aminozuurketens, resulterend in een ernstige rhabdomyolysis (Westermann et al., 2011; Valberg et al., 2012). Het toxine hypoglycine A is een niet-proteïnogeen aminozuur dat na opname wordt gemetaboliseerd tot methyleencyclopropylacetaat (MCPA) (Fig. 6). Dit gebeurt in de mitochondriale matrix van type-i spiervezels, zoals in skelet-en ademhalingsspieren, die dan primair aangetast worden (Paulussen et al., 2015, Votion et al., 2007). Deze metaboliet is toxisch en wordt verkregen via dezelfde pathway als de vertakte aminozuren. Alfaketomethyleen-cyclopropylpropionzuur (KMCPP) is een tussenmetaboliet van hypoglycine A (Barceloux, 2009; Westerman et al., 2011, Valberg et al., 2012). Hypoglycine A Alfa-ketomethyleen-cylco- Methyleencyclopropylacetaat propylpropionzuur (KMCPP) (MCPA) (CoA ester) Fig.6. Metabolisme van hypoglycine A naar zijn toxische metaboliet MCPA. Bron: Barceloux, MCPA inhibeert verschillende acyl-coa dehydrogenasen die een fundamentele rol spelen in de beta-oxidatie van korte en middellange vetzuren. Het blokkeert eveneens enzymen die instaan voor de afbraak van de CoAesters van isovaleriaanzuur, methylboterzuur, isoboterzuur, glutaarzuur en sarcosine (Westermann et al., 2008; Votion et al., 2014; Paulussen et al., 2015). Ook het transport van langketen vetzuren in de mitochondria wordt verhinderd door binding van MCPA met CoA en carnitine. Door deze binding wordt het carnitine-acyl-coatransferase systeem lam gelegd. Bij paarden met AM werden hoge gehaltes voor het toxische MCPA in geconjugeerde vorm in serum genoteerd (Valberg et al., 2012; Votion, 2013). De mitochondriale beta-oxidatie 8

14 van langketen vetzuren verloopt dus niet langer normaal. Het gevolg hiervan is een opstapeling van specifieke acylcarnitinen en glycineconjugaten in urine en plasma. Ook kunnen gestegen waarden voor organische zuren en korte en middellange acylcarnitinen gedetecteerd worden (Fig. 7) (Paulussen et al., 2015). MCPA verstoort ook het aminozuurmetabolisme, al is dit in mindere mate. Dit door de covalente modificatie van het flavine-adenine-nucleotide (FAD). De verworven vorm van MADD heeft voornamelijk betrekking op de dehydrogenasen die FAD als cofactor hebben (Westermann et al., 2007). Deze FAD-afhankelijke dehydrogenasen zullen hun normale functie niet langer kunnen uitoefenen (Barceloux, 2009; Westerman et al., 2011; Valberg et al., 2012). Westermann et al. (2007) suggereren dat een relatief tekort aan riboflavine eventueel zou kunnen bijdragen tot het ontstaan van AM. Riboflavine is een essentiële precursor die een sleutelrol vervult in de productie van FAD. Doch kon de rol van riboflavine in deze aandoening nog niet aangetoond worden. Doordat het vetzuurmetabolisme gedaald is, ontstaat een verhoogd gebruik van glucose. Er wordt een depletie van NADH en de hepatische glycogeenopslag gezien. In combinatie met de blokkade van het substraat voor hepatische gluconeogenese resulteert dit uiteindelijk in hypoglycemie. MCPA zorgt voor een daling van de productie van mitochondriaal ATP en dus een verlaagde productie van energie (Barceloux, 2009; Westerman et al., 2011; Valberg et al., 2012). Fig. 7. Het vetzuurmetabolisme in de cel. De rode pijlen geven aan waar MCPA inwerkt. De erfelijke aandoening glutaric acidemia type II verloopt ook volgens een verworven MADD en veroorzaakt een deficiëntie van multipele mitochondriale dehydrogenasen waarbij FAD als co-enzym optreedt (Paulussen et al., 2015). 9

15 5. SYMPTOMEN De symptomen van AM kunnen zeer plots optreden en de ziekte kent een acuut verloop. Er ontstaat een erge en massale degeneratie van de skeletspieren en de ademhalingsspieren, eventueel ook van de hartspier (Votion et al., 2003a; Van Galen en Votion, 2012; Cassart et al, 2007). Bij palpatie voelen de spieren niet hard aan. Dit in tegenstelling tot andere etiologieën van rhabdomyolysis waar de spieren wel abnormaal hard aanvoelen (Delguste et al, 2002). De ziekte kan zich uiten door zeer uiteenlopende symptomen en evolueert snel (Paulussen et al., 2015). De eerst opgemerkte en vooral kenmerkende symptomen van AM zijn meestal stijfheid en spierzwakte. De dieren worden vaak aangetroffen in laterale decubitus (Cassart et al, 2007; Votion et al, 2004). Sommige aangetaste paarden worden dood teruggevonden op de weide, zonder dat er voorheen symptomen zichtbaar waren. Als de paarden nog kunnen staan, is dit vaak maar voor enkele minuten en wordt er duidelijk spierzwakte en stijfheid gezien (Votion en Serteyn, 2008). Het is belangrijk om ook de andere paarden op de weide te controleren op stijfheid aangezien dit een eerste teken kan zijn van esdoornvergiftiging (Anoniem 2015a). Andere regelmatig opgemerkte symptomen zijn depressie, spiertremoren, gelocaliseerd of gegeneraliseerd zweten, weigeren te bewegen, myoglobinurie, ademhalingsmoeilijkheden en koliekverschijnselen (Paulussen et al., 2015). Lichte tekenen van koliek kunnen ontstaan door een grote, gevulde en gespannen blaas ten gevolge van urineretentie en in sommige gevallen door indroging van inhoud in het colon. Deze bevindingen kunnen onderzocht worden tijdens rectaal onderzoek (Votion et al., 2008). Ondanks de vele klinische tekenen blijven de meeste paarden goed eten (Votion et al, 2007b). Al kunnen problemen optreden bij het slikken door dysfagie en de zwakke toestand van de patiënt. Dit zou kunnen leiden tot slokdarmobstructie (Paulussen et al., 2015). Zenuwsymptomen zijn niet aanwezig. Peddelen wordt in sommige gevallen wel opgemerkt. Dit zou eerder een uiting zijn van angst en/of pijn en/of de wil om op te staan (Anoniem 2015a). In de meeste gevallen worden ademhalingsmoeilijkheden vastgesteld. Door de hevige degeneratie van de ademhalingsspieren wordt bij aangetaste paarden frequent dyspnee en tachypnee opgemerkt (Cassart et al, 2007). Deze problemen verergeren progressief. De aangetaste paarden vertonen een verhoogde ademhalingsfrequentie (>15/min) en tachycardie wordt eveneens regematig gezien bij dieren met AM (>60/ min) (Anoniem 2015a). Ook hypothermie (<36,5 C) is niet uitzonderlijk (30%). In de meeste gevallen normaliseert de lichaamstemperatuur zich zodra de paarden op stal staan (Votion et al, 2007b; Votion en Serteyn, 2008; Delguste et al, 2002). Deze hypothermie ontstaat waarschijnlijk doordat de zieke dieren op de weide liggen en dit meestal bij een koude omgevingstemperatuur (herfst, lente). In 10% van de gevallen wordt aan de hand van de rectale temperatuur hyperthermie (> 38,5 C) vastgesteld. De mucosae zijn gestuwd (abnormaal rood) of minder voorkomend cyanotisch (paars) (Anoniem 2015a). De capillaire vullingstijd is verlengd en bij uitzondering wordt er in het eindstadium een duidelijke icterus gezien (Votion et al, 2007b). Paarden met esdoornvergifting kunnen eveneens schade aan het hart ontwikkelen door degeneratie (Verheyen et al., 2012; Van der Vekens et al., 2014a). Dit kan zich uiten onder de vorm van myocardiale schade. Bij deze patiënten wordt een significante verhoging van cardiale troponine I (ctni) of T (ctnt) opgemerkt in het bloed. Ook worden premature ventriculaire depolarisaties (VDP) gezien (Van der Vekens et al., 2015). Andere aangetaste dieren vertonen aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, die zeer ernstig en zelfs 10

16 levensbedreigend kunnen zijn (Van Galen et al., 2013). Verlengde QT-intervallen op ECG is een vaststelling die gedaan wordt bij alle paarden aangetast met AM. De etiologie hiervan is nog niet bekend, al heeft onderzoek op muizen al resultaten opgeleverd. Er werd bij deze diersoort reeds een cohesie gezien tussen MADD en de verlengde QT-intervallen (Gélineas et al., 2011). Verder onderzoek is echter nodig om de gevolgen, zeker op lange termijn, van AM op het hart en de rol op het overlevingspercentage in te kunnen schatten (Verheyen et al., 2012). Eén van de meest specifieke symptomen van AM is de donkere koffiekleurige urine, myoglobinurie genaamd (Fig. 8). Dit wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van myoglobine in de urine en is indicatief voor AM (Votion et al, 2007b). Myoglobinurie kan ook afwezig zijn aangezien er enige tijd nodig is vooral de myoglobine in de urine wordt geëxcreteerd. Ook als de dieren hyperacuut sterven, de concentratie myoglobine te laag is of de rhabdomyolysis na enkele dagen verminderd is, kan de urine er macroscopisch normaal uitzien (Van Galen en Votion, 2012; Votion et al., 2007b; Votion en Serteyn, 2008). Atypische myopathie kan ook voorkomen onder een subklinische vorm. Bij dergelijke gevallen worden geen symptomen opgemerkt maar kenmerkend is de gestegen creatine-kinase (CK) waarde in het bloed. Nauwlettende observatie is hier geboden aangezien deze paarden snel kunnen evolueren tot klinische gevallen (Van Galen et al, 2008 b; Delguste et al, 2002). De mortaliteit ligt zeer hoog. Overlijden wordt vastgesteld bij 75% van de gevallen. Deze aandoening heeft in de meeste gevallen binnen 12 tot 72 uur na de eerste symptomen, de dood tot gevolg (Cassart et al., 2007; Paulussen et al., 2015). Fig. 8. Myoglobinurie. Bron: Artikel Dierenkliniek De Morette; Delguste,

17 6. DIAGNOSE Voor het formuleren van een vermoedelijke diagnose kan er in eerste instantie beroep gedaan worden op de anamnese en de klinische symptomen. Ook urine- en bloedonderzoek kan verdere informatie verschaffen. Om een definitieve diagnose te verkrijgen kan gebruik gemaakt worden van histologie van een spierbiopt en/of urine-of bloedstalen waar specifieke analyses op uitgevoerd worden (Westermann et al., 2008; Votion en Van Galen, 2011). Kenmerkende zaken in de anamnese zijn weidebeloop van de patiënt in risicoperioden, aanwezigheid van esdoorns en zijn zaden in of rond de weide en het seizoen (herfst, in mindere mate lente) (Valberg et al., 2012; Votion, 2013; Paulussen et al., 2015). De symptomen ontstaan zeer plots en onverwacht. Een belangrijke diagnostische parameter is myoglobinurie. Aangezien de ziekte erge rhabdomyolyse veroorzaakt, ontstaat een massale vrijstelling van myoglobine in de urine. Donkergekleurde urine is macroscopisch zichtbaar van zodra de concentratie 40 mg myoglobine/100 ml urine bedraagt (Votion et al., 2003; Paulussen et al., 2015). Om de definitieve diagnose te stellen wordt voornamelijk gebruik gemaakt van bloedonderzoek. Spieraandoeningen zoals AM die leiden tot degeneratie van spieren worden gekenmerkt door een opvallende stijging van de spierenzymes in het bloed (creatine-kinase (CK), lactaat-dehydrogenase (LDH), aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT). Plasma-creatine-kinase is de belangrijkste parameter en is indicatief voor AM. Er kunnen snel zeer hoge waarden bereikt worden (> IU/L tot IU/L) tijdens het hyperacute stadium. Bij andere rhabdomyolysen wordt ook een toename van de CKwaarde gezien, al liggen deze concentraties in de meeste gevallen veel lager. Na het hyperacute stadium vertonen spierenzymes zoals aspartaat-aminotransferase (AST) en lactaat-dehydrogenase (LDH) een stijging bij paarden aangetast met AM, terwijl de significante stijging van CK verdwijnt. Doch bereiken deze waarden nooit de hoge piekwaarden die bij CK gezien worden (Votion et al., 2007; Votion, 2009; Votion en Van Galen, 2011; Westermann et al., 2011; Votion, 2012). Hypocalcemie en hyperglycemie worden frequent waargenomen bij paarden aangetast met AM (Votion et al., 2007). Doordat zich problemen voordoen in de beta-oxidatie van vetzuren, kan ook hyperlipemie opgemerkt worden (Votion et al., 2007). Verschillende enzymes van de lever (sorbitol dehydrogenase (SDH), gamma glutamyltransferase (GGT) en alkaline fosfatase (AF) maken ook veranderingen door in stijgende concentratie terwijl de aandoening vordert (Votion et al., 2007). Bij paarden die schade aan de hartspier oplopen tijdens hun episode van AM kunnen verhoogde waarden voor ctni en ctnt teruggevonden worden (Verheyen et al., 2012; Van der Vekens et al., 2014a). Verder onderzoek wordt uitgevoerd naar de waarden van acylcarnitine in urine of bloed en glycineconjugaten in urine. Dit zijn actieve metabolieten van hypoglycine A. Een significante verhoging wordt teruggevonden in aangetaste paarden en wijst op de aanwezigheid van MADD (Paulussen et al., 2015). Een analyse van acylcarnitine wordt uitgevoerd op bloed of urine. De detectielimitiet bedraagt nmol/l MCPA-carnitine in serum. Bij aangetaste paarden werden waarden van 4.8 nmol/l tot nmol/l teruggevonden (Valberg et al., 2012; Votion, 2012). 12

18 Een analyse van organische zuren of glycineconjugaten in urine kan ook uitgevoerd worden. MCPA-glycine is een actieve metaboliet ontstaan uit hypoglycine A en komt voor bij paarden met AM in een range van mmol/mol creatinine. Bij de controlegroep bedroeg de detectielimiet 0.01 mmol/mol creatinine (Valberg et al., 2012; Votion, 2012). Al deze waarden zijn niet op zichzelf staand en mogen enkel als relevant beschouwd worden gekoppeld aan een goede anamnese en klinisch onderzoek (Votion, 2012). Een correcte definitieve diagnose kan pas geformuleerd worden na autopsie door middel van histopathologisch onderzoek op spierbiopten (Cassart et al., 2007; Votion 2010). Hiervoor worden de ademhalings-en houdingsspieren gebruikt aangezien deze spieren het hevigst getroffen worden tijdens een episode van AM. De grootste afwijkingen worden gezien ter hoogte van de mitochondriën van de type I vezels (Votion en Serteyn, 2008). Differentiaaldiagnostisch moeten een aantal andere aandoeningen in het achterhoofd gehouden worden. In eerste instantie moet een duidelijk onderscheid gemaakt worden met recurrent exertional rhabdomyolyse (RER) en polysaccharide storage myopathie (PSSM) (Paulussen et al., 2015). RER wordt ook tying-up of maandagziekte genoemd. Beide aandoeningen kennen een hevige rhabdomyolyse die ernstige schade aan de spieren veroorzaakt. Deze spieraandoeningen kunnen gedifferentieerd worden van AM aangezien ze inspanningsgerelateerd zijn en de type-ii spiervezels aantasten (Votion et al., 2007). Intoxicatie met ionofore antibiotica (coccidiostatica) vertoont op grond van klinische symptomen, postmortem bevindingen en histopathologische resultaten een gelijklopend ziektebeeld als bij vergiftiging met hypoglycine A (Votion et al., 2004). Monensin (afkomstig van Streptomyces cinnamonensin) is myotoxisch bij paarden en bij opname wordt een oxidatieve spierdegeneratie met een acuut verloop gezien (Delguste et al., 2002). Zowel de skeletspieren als het myocard kunnen aangetast zijn. Bruinrode urine kan eveneens waargenomen worden, alsook hoge piekwaarden voor CK in het serum (Votion en Serteyn, 2008). Mycotoxicosen vertonen grote overeenkomsten met AM. Uitbraken zijn seizoensgebonden, afhankelijk van het klimaat en treffen voornamelijk verschillende jonge paarden die in eenzelfde kudde leven. De behandeling van aangetaste dieren heeft weinig nut. Vroeger werd verondersteld dat vergiftiging met mycotoxines (o.a. fumonisine B1, slaframine en lolitrem B) aanleiding gaf tot AM (Delguste et al., 2002). Bij vergiftiging met fumonisine B1 wordt een beeld van leuko-encefalomalacie, getypeerd door somnolentie en ataxie gezien. Na enkele dagen leidt deze aandoening tot coma en sterfte van het aangetaste dier. Ondertussen heeft onderzoek uitgewezen dat opname van het mycotoxine lolitrem B op gras leidt tot raaigraskramp of rye grass staggers. Enkele symptomen van raaigraskramp zijn ataxie, incoördinatie, bewegingsstoornissen en tremoren. Bij bloedonderzoek werken geen verhoogde waarden voor de spierenzymes gevonden (Nollet et al., 2007). Dit in tegenstelling tot AM waar wel een significante stijging gezien wordt. Wel is geweten dat de aanwezigheid van dode bladeren en/of voerder op de grond op vochtige weides een gevaar kunnen vormen voor het oplopen van AM (Votion et al., 2007). Dieren die milde kolieksymptomen of slokdarmobstructie vertonen moeten steeds verder onderzocht worden aangezien dit de eerste klinische tekenen van AM kunnen zijn (Paulussen et al., 2015). 13

19 7. PROGNOSE De prognose van AM is sterk gereserveerd. De meerderheid van de paarden overleeft esdoornvergiftiging niet (Votion et al., 2004). Sterfte treedt zeer snel op, gemiddeld tussen 12 en 72 u na het starten van de symptomen (Cassart et al., 2007). Voor de herfst van 2006 was er een sterftecijfer vastgesteld van meer dan 85% (Votion et al., 2004). Nu ligt dit cijfer op 75%. Deze cijfers verschillen echter tussen de verschillende landen (Anoniem 2015a). Een curatieve therapie is nog niet voorhanden. Paarden met AM worden behandeld met een symptomatische therapie maar in vele gevallen is dit niet levensreddend (Votion et al., 2003a). De prognose van AM is moeilijk in te schatten aangezien de klinische toestand van een patiënt zeer snel kan veranderen, zowel in positieve als negatieve zin (Paulussen et al., 2015). De prognose wordt gunstiger naarmate de paarden het merendeel van de tijd blijven rechtstaan, de mucosae normaal zijn, normale ontlasting vertonen en een normale rectale temperatuur hebben (37 C < rectale temperatuur 38.5 C). Ze mogen geen ademhalingsmoeilijkheden vertonen en er moet normothermie zijn (Van Galen et al., 2012b). Onderzoek wees uit dat medicamenteuze zorgen, voornamelijk het toedienen van vitamines en antioxidanten, kan bijdragen tot het overleven van de ziekte. Na 5 dagen wordt de kans op overleven groter (Paulussen et al., 2015). Ondanks de gunstige prognostische factoren, moet het lijden van het paard controleerbaar blijven bij verdere behandeling! (Van Galen en Votion, 2013 b, Anoniem 2015a) Paarden die vaak in laterale decubitus gaan, extreem zweten en/of anorexie, tachypnee (verhoogde ademhalingsfrequentie, 15 ademhalingen/minuut), dyspnee en tachycardie (verhoogde hartslag, 45 slagen/minuut) vertonen, hebben een negatieve prognose. Ook problemen met de zuur-base verhouding in het bloed zoals hoge hematocriet, laag chloor-gehalte, arteriële zuurstofspanning (PaO2) < 60 mmhg en/of respiratoire acidose zorgen voor een daling van de prognose (Van Galen en Votion, 2013b). Indien het paard één of meerdere van bovenstaande afwijkingen vertoont, moet overwogen worden om door te gaan met de therapie of te kiezen voor euthanasie (Votion et al., 2007). PaO2 is een goede indicator voor de prognose van AM. De CK-waarde daarentegen is een slechte parameter. Ook de ctni-concentraties zijn niet betrouwbaar. Het regelmatig meten van de zuurstofspanning kan helpen om het verder verloop van de prognose in te schatten. Degeneratie van de ademhalingsspieren en dyspnee veroorzaken hypoxie. Hoe erger de hypoxie, hoe lager PaO2 zal zijn (Votion et al, 2007 b; Votion, 2012). De zuurstofspanning moet boven 85 mmhg blijven. Zuurstoftherapie kan hierbij ondersteunend werken (Votion en Serteyn, 2008). Zolang de zuurstofspanning voldoende hoog is en het lijden van het paard controleerbaar blijft, dient de behandeling verder gezet te worden. Euthanasie moet overwogen worden zodra het dier te veel pijn lijdt of het paard te kampen krijgt met hypoxie (lage PaO2) en/of erge dyspnee (Votion et al, 2007b). Paarden die AM overleven, herstellen volledig. Ongeacht de ernst van deze ziekte, vertonen de paarden na herstel slechts een minimale spiercelbeschadiging (Van Galen et al, 2010). Het is wel aangewezen de hartfunctie nog enkele maanden te monitoren na klinisch herstel aangezien blijvende aritmie mogelijk is (Verheyen et al., 2012, Anoniem 2015a). Er wordt geen immuniteit opgebouwd dus nieuwe vergiftiging met hypoglycine A kan voorkomen (Votion, 2012). Voorzichtigheid blijft dus geboden! 14

20 8. BEHANDELING Tot op heden is er nog geen curatieve therapie beschikbaar. Lange tijd was de etiologie van atypische myopathie onbekend waardoor geen correcte therapie ingesteld kon worden (Van Galen et al., 2008b; Votion en Serteyn, 2008). De oorzaak zelf kan nog niet aangepakt worden, maar de symptomen kunnen wel bestreden worden bij aangetaste dieren. De pijlers van een symptomatische behandeling rusten op: (1) het herstellen van het circulerend volume, (2) de eliminatie van het toxine, (3) verdere spierbeschadiging tegengaan en de algemene spierfunctie ondersteunen, (4) herstellen van de elektrolieten- en zuur-basebalans, (5) aanreiken van energetische substanties (mitochondriaal-, vet- en koolhydraatmetabolisme) aan de beschadigde spieren, (6) oxidatieve schade veroorzaakt door vrije radicalen voorkomen (Van Galen en Votion, 2013 a) en (7) indien nodig pijnbestrijding (Anoniem 2015a). Paarden aangetast met AM zijn zeer vaak in slechte algemene toestand waardoor transport van de dieren geen gemakkelijke opgave is. De dieren moeten zo goed mogelijk van stress onthouden worden aangezien dit tot bijkomende symptomen en een verslechterde algemene toestand kan leiden (Van Galen et al., 2008b, Votion en Serteyn, 2008). Transport is dus niet raadzaam bij paarden met atypische myoglobinurie. Er wordt aanbevolen de dieren thuis van de nodige verzorging te voorzien. Doch moeten deze patiënten een zeer intensieve ondersteunende behandeling krijgen waardoor overdracht naar een dierenkliniek meestal noodzakelijk is (Van galen en Votion, 2013b). De behandeling van AM bij het paard bestaat uit verschillende luiken: Aangezien ademhalingsmoeilijkheden vaak gezien worden bij paarden met AM, dient de ademhaling ondersteund te worden. Dit kan door het gebruik van een neussonde voor het toedienen van zuurstof (Votion en Serteyn, 2008; Van Galen et al., 2008b). De verdere opname van esdoornzaden moet tegengegaan worden. Best is de paarden zo snel mogelijk op stal te plaatsen. De stal moet voorzien zijn van een dikke laag zachte en droge bedding vermits aangetaste paarden vaak neerliggen (Paulussen et al., 2015). Zo kunnen ook doorligwonden voorkomen worden. Paarden in laterale decubitus moeten een aantal keer per dag van positie gewisseld worden om zo de perfusie en ventilatie van beide longhelften te garanderen. Nog beter is om er naar te streven de patiënt in sternale decubitus te houden. Onderkoeling van het dier moet vermeden worden. Opstallen in een gesloten stal met een dikke bedding is hiervoor al een goeie oplossing. Hypothermie kan eventueel vermeden worden met dekens, infraroodlampen of warme infusen (Van Galen et al.,2008b; Van Galen en Votion, 2013a). Om daling van de algemene toestand van de patiënt tegen te gaan, moet stress, transport en beweging van het aangetaste paard verhinderd worden (Van Galen et al., 2008b). Analgetica (bv. butorfanol, morfine,...) en/of niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID, flunixine-meglumine) kunnen aangewend worden bij paarden die tekenen van pijn vertonen om zo het comfort van de patiënt te verbeteren (Paulussen et al., 2015). Indien het aangetaste dier te veel pijn lijdt, moet euthanasie overwogen worden (Van Galen et al., 2008b; Van Galen en votion, 2013a). NSAID's zijn door hun nefrotoxische eigenschappen uit den boze voor het gebruik bij paarden die nierschade of nierfalen vertonen. Indien door urineretentie een grote, gevulde blaas wordt gezien, moet deze op regelmatige basis geleegd 15

21 worden door middel van een katheter (Paulussen et al., 2015). Vochttherapie is het meest noodzakelijke element van de symptomatische behandeling van atypische myopathie bij het paard. Het circulerend volume wordt gecorrigeerd waardoor er meer toestroom is van zuurstof en nutriënten naar de spieren. Hierdoor wordt het oxidatief mitochondriaal metabolisme bevorderd (Van Galen en Votion, 2013a). Herstel van de elektrolytenimbalans helpt nierschade te voorkomen door de excretie van myoglobine te bevorderen. Ook afwijkingen in de zuur-basebalans kunnen gecorrigeerd worden met vochttherapie. Bij paarden aangetast met AM wordt vaak hypocalcemie gezien. Om dit weer op peil te brengen, wordt calciumborogluconaat traag intraveneus gegeven (Votion en Serteyn, 2008; Van Galen et al., 2008b, Van Galen en Votion, 2013b). Aangezien bij AM een duidelijk energietekort gezien wordt, zeker in de spiervezels, kan glucose oraal of intraveneus gesupplementeerd worden als energiebron en stimulator van het koolhydraatmetabolisme (Van Galen et al., 2008b; Westermann et al., 2008). Insuline en heparine kunnen een oplossing bieden indien hyperlipemie en hyperglycemie aanwezig zijn (Van Galen et al., 2008b). Atypische myopathie kan ook schade aan het hart veroorzaken. Bij een functioneel verlies van het myocard kan digoxine aangewend worden. Antiarrhythmica worden toegediend indien de patiënt aritmieën ontwikkelt (Van Galen en Votion, 2013a). Om spastische krampen van de spieren tegen te gaan kunnen spierrelaxantia aangewend worden, bijvoorbeeld midazolam (Van Galen et al, 2008 b). Sommige andere geneesmiddelen die ontspanning van de spieren geven (o.a. alpha-2 agonisten) worden beter niet aangeboden aan de patiënt aangezien ze een negatieve invloed hebben op de bloedvloei en insulineresistentie in de hand werken (Van galen en Votion, 2013a). Ook dantroleen natrium is niet aangewezen bij paarden met AM. In andere gevallen verhindert deze spieronspanner de verdere spierafbraak door het vrijkomen van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum te blokkeren. Bij paarden met AM worden er geen opstapelingen van calcium gezien in de spiercellen waardoor volgens Votion (2012) het gebruik van dantroleen natrium geen nut heeft in de behandeling van esdoornvergiftiging. Aangezien sommige onderzoekers suggereren dat een tekort aan riboflavine zou kunnen bijdragen tot het ontstaan van MADD, wordt het advies gegeven om riboflavine te supplementeren bij patiënten met AM. Vitamine B is aanwezig in ruwvoeder van goede kwaliteit, al hebben paarden met AM mogelijk nood aan een hogere dosis vitamine B (Paulussen et al., 2015). Carnitine vervult een essentiële functie in het mitochondriaal transport van vetzuren. Door de binding van MCPA (uit hypoglycine A) met carnitine wordt dit transport lam gelegd. Hierdoor komt de productie van energie, die het lichaam voorziet, in gedrang. Supplementatie met L-carnitine (empirische richtdosis is 15 mg/kg, sid) zou een ondersteunende rol kunnen vervullen in het gestoorde vetzuurmetabolisme (Westermann et al., 2008; Paulussen et al., 2015). Bij de mens werden bij het gebruik van carnitine aritmieën opgemerkt. Dit was niet het geval bij het paard. Doch moeten nog verdere experimentele studies uitgewerkt worden voor het gebruik van L- carnitine bij de behandeling van paarden met esdoornvergifting (Paulussen et al., 2015). Onderzoek naar MADD in de humane geneeskunde wees glycine en methyleenblauw aan als potentiële behandelingsstrategieën voor MADD (Barceloux, 2009). Antioxidantensupplementen en vitaminen zoals vitamine B, C, E en selenium kunnen aangewend worden bij de behandeling van AM aangezien ze het musculaire metabolisme bevorderen en verdere rhabdomyolyse verhinderen. Deze supplementen bezitten antioxidatieve eigenschappen en spelen een positieve rol in het aërobe metabolisme (Finno et al, 2006; Van Galen et al, 2012; Van Galen en Votion, 2013 a,b). 16

22 Zo goed mogelijk symptomatisch en ondersteunend behandelen geeft de beste kans op overleving en genezing bij paarden met atypische myoglobinurie (Paulussen et al., 2015). 9. PREVENTIE EN BESTRIJDING Aangezien er geen curatieve therapie voorhanden is voor de bestrijding van AM, is preventie zeer belangrijk (Van Galen en Votion 2013a, Van Galen en Votion 2013b, Anoniem 2015a). Preventieve maatregelen hebben als doel de opname van het toxische hypoglycine A in de zaden van de esdoorn te voorkomen (Paulussen et al., 2015). De ziekte is niet aangifteplichtig (Anoniem 2015b). Preventieve maatregelen voor het paard zijn: Stal de paarden op tijdens risicoperioden (de herfst, de lente en tijdens perioden met veel wind en neerslag) of van zodra er gevallen zijn of een uitbraak van AM. Geef hierbij voorrang aan de jonge paarden (<3 jaar oud) aangezien deze leeftijdsgroep (zeker paarden van 18 maand oud) gevoeliger is voor deze aandoening. Vaccineer en ontworm regelmatig. De ziekte treft sneller slecht ontwormde en niet gevaccineerde paarden. Voer de paarden bij tijdens de risicoseizoenen (lente en herfst) met vooral veel hooi en eventueel krachtvoer of vermeerder de hoeveelheid krachtvoer (koolhydraten). Zorg voor voldoende voedsel zodat de dieren in goede conditie blijven. Zo zullen de paarden minder snel de zaden opnemen. Voeder best boven de grond. Voorzie water van het distributienetwerk als drinkwater gedurende de risicoperiode. Haal de mestballen manueel van de weide. De seizoensgebonden terugkeer van uitbraken van AM zou voorkomen kunnen worden door het permanent opstallen van de paarden tijdens de kritische periodes of door de weidegang sterk te reduceren (<6 u). Ook extra voederen het hele jaar door, de paarden permanente toegang tot een zout blok voorzien en regelmatige training zou de kans op het oplopen van deze ziekte verminderen. Preventieve maatregelen voor de weide zijn: Zorg dat de paarden op een rijke weide vertoeven gedurende de herfstperiode. Vermijd de aanwezigheid van esdoornbomen in of rond de weide. Opgepast, de zaden kunnen zich bij hevige winden tot 200 meter ver verspreiden! Vermijd de expositie tot zaden van A. negundo of A. peudoplatanus. Haal zoveel mogelijk dode bladeren, zaden en dood hout van de weide. Vermijd contact met vochtige zones in de weide tijdens de kritische seizoenen. Verwijder schimmelplekken en potentiële planten. Laat tijdens risicoseizoenen geen paarden grazen op weides waar al eerder gevallen van AM voorkwamen. 17

23 DISCUSSIE Atypische myopathie kent een zeer sterke opmars in Europa. Voornamelijk Frankrijk, Duitsland, Nederland en België krijgen steeds frequenter te maken met slachtoffers van deze meestal fatale weidemyopathie (Anoniem 2015a). Na verscheidene sterftes in Wallonië, loopt nu ook het dodental op in Vlaanderen (Votion et al., 2004). In de VS komt de nauw verwante aandoening seasonal pasture myopathy voor (Valberg et al., 2012). Verscheidene jaren werd gezocht naar de oorzaak van de mysterieuze paardenziekte. Onder andere seleniumen vitamine E-deficiëntie, ionoforenintoxicatie, mycotoxicosen, Clostridium sordelli infectie (Unger-Torroledo et al., 2010) en het toxine hypoglycine A werden vooropgesteld als mogelijke hypothese (Delguste et al., 2002, Votion et al., 2008, Westermann et al., 2011). Recent onderzoek wijst op vergiftiging met hypoglycine A in esdoornzaden als meest waarschijnlijke etiologie van AM (Valberg et al., 2013). Esdoorns worden teruggevonden in of rond de weides waar gevallen van AM zich voordoen. Ook wordt de geconjugeerde vorm van de toxische metaboliet van hypoglycine A teruggevonden in het bloed van aangetaste dieren (Paulussen et al., 2015). Er moet een onderscheid gemaakt worden tussen de verschillende esdoornsoorten die al dan niet het toxine bevatten. Dit om verwarring en verkeerde conclusies te vermijden. Tot op heden is het nog niet duidelijk waarom paarden de esdoornzaden opnemen. De concentratie hypoglycine A per zaadje, de factoren die hiertoe bijdragen en hoeveel zaden opgenomen mogen worden vooraleer een toxische of letale dosis bereikt wordt, dient verder onderzocht te worden (Valberg et al. 2012). Klimaatomstandigheden zoals temperatuur, zonlicht, regen en wind spelen een belangrijke rol in uitbraken van AM. De uitbraken komen enkel voor tijdens de herfst en lente en lijken te stoppen na de eerste hevige vorst. Waarom episodes van AM acuut ontstaan en plots verdwijnen blijft momenteel nog een raadsel. Diepgaande studies moeten uitgevoerd worden om verdere verklaringen te achterhalen (Valberg et al., 2012; Anoniem 2015a). Een nieuw gegeven is de aanwezigheid van de European tar spot schimmel op dode esdoornbladeren. Sommige auteurs suggereren dat het voorkomen van deze inktvlekken door Rhytisma acerinum aanleiding geeft tot AM (Van der Kolk et al., 2010; De Cleene, 2015). Mogelijk spelen deze schimmels een rol in de periodieke toename van hypoglycine A in zaden (en bladeren). Andere esdoornsoorten zoals de Spaanse aak en de Noorse esdoorn kunnen eventueel ook aangetast worden door deze inktvlekkenzwam (De Cleene, 2015). Bewijzen voor deze hypothese en de toxicologische rol van deze schimmel zijn nog niet aangebracht, maar deze denkpiste moet zeker verder uitgewerkt worden. Aangezien tot op heden nog geen behandeling voor AM is ingesteld, ligt de nadruk op het voorkomen van nieuwe episodes van AM (Van Galen en Votion, 2013a; Van Galen en Votion, 2013b). De aandoening kent een sterftecijfer van 75% (Cassart et al., 2012). Verdere onderzoeken moeten uitgevoerd worden om de symptomatische en ondersteunende therapie te verbeteren en uiteindelijk een potentiele curatieve therapie te formuleren. Het effect van supplementatie met riboflavine en het gebruik van L-carnitine bij aangetaste paarden moet nog aan verdere experimentele studies onderworpen worden (Paulussen et al., 2015). In afwachting van een curatieve therapie worden preventieve maatregelen toegepast om dieren te beschermen tegen vergiftiging met hypoglycine A. De Atypical Myopathy Alert Group (AMAG) speelt hierbij een zeer belangrijke rol. Gegevens worden verzameld, risicofactoren onderkend en eigenaars en dierenartsen op de hoogte gebracht van de stand van zaken. Zo leren dierenartsen en paardeneigenaars adequaat en snel reageren bij kritieke patiënten met AM (Delguste, 2014; Van Galen et al., 2010). 18