Posaconazol behoort tot de groep triazolen van de

Transcriptie

1 [1026] 18 augustus 2006 Pharmaceutisch Weekblad nr. 33 Geneesmiddel progel Posaconazol (Noxafil) Lara Dawood David Burger Nicole Blijlevens Peter Donnelly Ondanks de beschikbaarheid van verschillende soorten antimycotica, heeft de behandeling van invasieve schimmelinfecties tot op dit moment een relatief laag slagingspercentage. Posaconazol lijkt effectief te zijn als andere therapieën hebben gefaald. Posaconazol behoort tot de groep triazolen van de tweede generatie. Het werkingsmechanisme berust op remming van het enzym lanosterol-14- alfademethylase (CYP51), wat leidt tot ophoping van de toxische 14-alfamethylsterol en depletie van ergosterol. Dit resulteert in remming van de opbouw van het celmem- Invasieve schimmelinfecties en huidige therapie Invasieve schimmelinfecties vormen een belangrijk probleem bij immuungecompromitteerde patiënten. Deze infecties worden meestal veroorzaakt door Candidaen Aspergillus-soorten. Tevens komen infecties met Cryptococcus neoformans en Zygomycetes voor, zij het in mindere mate [1]. Amfotericine B is een van de eerste middelen die bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties werden gebruikt. Daarna kwamen de triazolen fluconazol en itraconazol ter beschikking. Inmiddels zijn ook voriconazol en caspofungine op de markt verschenen. Ondanks het gebruik van deze middelen is het slagingspercentage niet hoger dan % [1]. De keuze van het antimycoticum is afhankelijk van de verwekker van de schimmelinfectie. Voor de behandeling van Candida-infecties en cryptokokkenmeningitis is fluconazol het middel van keuze. Voriconazol komt in aanmerking bij invasieve Aspergillus-infecties. Vanwege de prijs dient aan lipiden gekoppelde amfotericine B gereserveerd te worden voor patiënten met een invasieve infectie die geen baat hebben bij therapieën [1]. Het UMC St Radboud te Nijmegen heeft een behandelprotocol voor invasieve schimmelinfecties. Fluconazol heeft in dit protocol een breed toepassingsgebied en wordt gebruikt bij de behandeling van Candida-oesofagitis, vulvovaginitis die niet reageert op miconazol, urineweginfecties veroorzaakt door Candida-soorten, candidemie zonder orgaanlokalisatie en bij orgaancandidiasis. Voor de behandeling van een mogelijke invasieve aspergillose wordt itraconazol gebruikt, terwijl een vermoedelijke en een bewezen invasieve aspergillose met voriconazol worden behandeld. Liposomaal amfotericine B is gereserveerd voor de behandeling van zygomycetaire infecties. Bij invasieve aspergillose komt caspofungine alleen in aanmerking als rescue-medicatie of bij intolerantie voor de azolen [2]. braan van het micro-organisme. Het middel vertoont in vitro activiteit tegen verschillende Aspergillus-, Candida-, Zygomycetes- en Fusarium-soorten. Ook blijkt het effectief te zijn bij andere soorten, waaronder Cryptococcus, Coccidioides en Histoplasma [3]. In Nederland is posaconazol orale suspensie geregistreerd bij volwassenen voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties als aspergillose, fusariose, chromoblastomycose en mycetoma en/of coccidioïdomycose bij patiënten die niet reageren op standaardtherapie of deze niet kunnen verdragen. Deze schimmelinfecties zijn levensbedreigend en komen vooral voor bij ernstig zieke, immuungecompromitteerde patiënten op de intensive care, bijvoorbeeld als gevolg van vergevorderde kanker of aids en bij transplantaties. De behandeling met posaconazol dient gestart te worden door een arts die ervaren is met behandeling van schimmelinfecties [4]. Klinische studies De registratie van posaconazol is gebaseerd op een niet gepubliceerde fase-iii-studie. Dit is een open-label, multicentrische, niet-vergelijkende studie die de effectiviteit van posaconazol bestudeerde bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties die niet reageerden op standaardtherapieën. Als controle werd hierbij een externe retrospectieve studie gebruikt die gebaseerd is op gegevens uit de medische status van patiënten. Een onafhankelijk Data Review Committee beoordeelde beide studies op een geblindeerde wijze [5]. Bij deze studie werden in totaal 609 patiënten geïncludeerd (330 in de posaconazolgroep en 279 in de controlegroep). Behandeling met posaconazol bleek significant effectiever te zijn dan behandeling met andere antimycotica [oddsratio 1,75; 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI95) 1,01-3,02; p = 0,0459). Tevens werden subanalyses uitgevoerd per schimmelsoort. Voor Aspergillus bleek de oddsratio 2,11 te zijn (BI95 1,14-3,92; p = 0,018). Het beperkte aantal patiënten bij de subanalyses voor fusariose, chromoblastomycose of mycetoma en coccidioïdomycose zorgde voor een hoge spreiding bij de berekende oddsratio. Toch vond het CHMP dat posaconazol hiermee aan een unmet need beantwoordde gezien de moeilijke behandeling van deze infecties. Daarom werd posaconazol geïndiceerd bij deze infecties bij het falen van andere therapieën. Gebruik bij zygomycose en candidiasis

2 Pharmaceutisch Weekblad nr augustus 2006 posaconazol [1027] werd niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens [5]. In tegenstelling tot bovenstaand onderzoek waren de gegevens uit een niet-gecontroleerde, retrospectieve studie wel voldoende om een uitspraak te kunnen doen over de toepassing van posaconazol bij patiënten met zygomycose. Bij dit onderzoek werden vragenformulieren naar artsen opgestuurd die hun patiënten behandelden met posaconazol (eenmaal daags 800 mg). Er werden 91 patiënten geïncludeerd die een bewezen of vermoede invasieve zygomycose hadden. Na 12 weken had 60 % van de patiënten een gehele of gedeeltelijke respons bij behandeling met posaconazol [6]. Weinig vergelijking In de literatuur zijn weinig vergelijkende studies van posaconazol met andere antimycotica. In een retrospectieve studie werd de effectiviteit van posaconazol vergeleken met die van de combinatie amfotericine-b-lipidencomplex + caspofungine bij de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met hematologische maligniteiten. In de posaconazolgroep bleek 29 % goed te reageren op de behandeling, ten opzichte van 14 % in de groep met amfotericine-b-lipidencomplex + caspofungine (p = 0,08). De gebruikte doseringen werden niet vermeld [7]. In een dubbelblind onderzoek werd posaconazol (driemaal daags 200 mg) vergeleken met fluconazol (eenmaal daags 400 mg) gedurende 16 weken bij de profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij patiënten met stamceltransplantatie en graft versus host disease. Een bewezen of vermoede invasieve schimmelinfectie werd bij 7 % en 14 % in de posaconazolgroep respectievelijk de fluconazolgroep waargenomen (oddsratio 0,43; BI95 0,25-0,75; p = 0,003) [8]. Tevens werd de effectiviteit van posaconazol en van fluconazol vergeleken bij de behandeling van orofaryngeale candidiasis bij HIV/aids-patiënten. Beide middelen werden gegeven in een dosering van 100 mg per dag. Zelfs in deze subtherapeutische dosering bleek posaconazol niet inferieur te zijn aan fluconazol: verbetering of herstel werd bij 91,7 % van de patiënten in de posaconazolgroep waargenomen in vergelijking met 92,5 % in de fluconazolgroep (BI95 6,61 %-5,04 %) [9]. Farmacokinetiek De farmacokinetiek van posaconazol is lineair na eenmalige en meermalige doses tot 800 mg per dag, ingenomen met een vetrijke maaltijd. Dagdoseringen hoger dan 800 mg blijken niet in een hogere blootstelling te resulteren [10]. Daarnaast blijkt toediening van posaconazol in 2 of 4 giften per dag de blootstelling te verhogen met een factor 2 respectievelijk 3 in vergelijking met de eenmalige dosering [11]. Posaconazol dient toegediend te worden met een maaltijd wel of niet vetrijk of een voedingssupplement. De blootstelling is met een vetrijke maaltijd vier keer zo hoog als in nuchtere toestand. Met een niet-vetrijke maaltijd of een voedingssupplement is de blootstelling 2,6 maal zo hoog [12, 13]. Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd met een mediane t max van ongeveer 5 uur. Het middel heeft na orale inname een schijnbaar verdelingsvolume van 1774 l en is sterk gebonden aan serumeiwitten (> 98 %). De eliminatiehalfwaardetijd is 35 uur (tussen uur). Posaconazol is een substraat van P-glycoproteïne. De belangrijkste metabole route van posaconazol is de glucuronidatie via fase-iireacties. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen is een verhoogde blootstelling aan posaconazol waargenomen. Dosisaanpassing kan hierbij nodig zijn [4]. Dit is echter niet nodig gebleken bij nierfunctiestoornissen [14]. Bijwerkingen en interacties Posaconazol blijkt een mild bijwerkingprofiel te hebben [10, 15]. De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn en maagdarmklachten, waaronder misselijkheid en braken [4]. Het bijwerkingprofiel van posaconazol op lange termijn ( 6 maanden) en dat op korte termijn ( 6 maanden) blijken vergelijkbaar te zijn [16]. Remmers van UDP-glucuronidatie-enzymen en P- glycoproteïne kunnen leiden tot verhoging van de posaconazolplasmaconcentraties. Inductoren van deze enzymen zullen de plasmaconcentratie verlagen. Tevens dient men bedacht te zijn op vermindering van de biologische beschikbaarheid van posaconazol bij gelijktijdige toediening met maagzuurremmers of maagzuurneutraliserende geneesmiddelen [4]. Invasieve schimmelinfecties zijn nog steeds moeilijk te diagnosticeren. Een CT-scan kan daarbij een hulpmiddel zijn. Patiënteninformatie Posaconazol dient in een dosering van 400 mg (twee lepels van 5 ml) tweemaal per dag met voedsel of een voedingssupplement ingenomen te worden. Bij moeilijkheden met inname van voedsel dient posaconazol toegediend te worden in een dosering van 200 mg (1 lepel van 5 ml) viermaal per dag. De drank moet voor gebruik worden geschud. Posaconazol orale suspensie bevat 7 g glucose in de gebruikelijke dagelijkse dosering. Bij glucose-galactosemalabsorptie of diabetes mellitus dient hiermee rekening te worden gehouden.

3 posaconazol [1028] 18 augustus 2006 Pharmaceutisch Weekblad nr. 33 Noxafil Productinformatie Posaconazol (Noxafil) is een witte suspensie voor oraal gebruik met een concentratie van 40 mg/ml. De suspensie bevat de hulpstoffen polysorbaat 80, simeticon, natriumbenzoaat (E211), natriumcitraatdihydraat, citroenzuurmonohydraat, glycerol, xanthaangom, titaniumdioxide (E171), kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol bevat en gezuiverd water [4]. Posaconazol is in oktober 2005 in Nederland geregistreerd en wordt geproduceerd door de firma Schering-Plough. Posaconazolsuspensie is beschikbaar in een verpakking van 105 ml voorzien van een maatlepel waarmee 2,5 of 5 ml kan worden afgemeten. De prijs van een flacon is volgens de fabrikant 650, het middel wordt niet vergoed. Het College voor zorgverzekeringen adviseert posaconazol niet in het GVS op te nemen, omdat het geen therapeutische meerwaarde heeft ten opzichte van voriconazol maar wel meerkosten tot gevolg zal hebben. De minister moet nog beslissen over de vergoeding. De drank kan in de ongeopende verpakking 2 jaar bewaard worden. Na openen is de drank 4 weken houdbaar [4]. Meer informatie over posaconazol is te vinden op de website van het EMEA ( Posaconazol blijkt een remmend effect te hebben op CYP3A4. Gelijktijdige toediening met bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus kan leiden tot een stijging in de blootstelling aan deze middelen. Dosisaanpassing kan nodig zijn [17, 18]. Hiernaast zijn CYP3A4-substraten die een verlenging van de QTc-interval kunnen veroorzaken, gecontraindiceerd bij gebruik van posaconazol [4]. Zwangerschap en kinderen Posaconazol mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, aangezien uit dierexperimenten is gebleken dat het middel reproductietoxiciteit veroorzaakt. Tevens bleek uit deze experimenten dat posaconazol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Op grond hiervan is aanbevolen de borstvoeding te staken bij de start van een behandeling met posaconazol [4]. Uit een onderzoek blijken de plasmaconcentraties, de effectiviteit en het bijwerkingprofiel van posaconazol bij kinderen van 8-17 jaar vergelijkbaar zijn met die van volwassenen (18-64 jaar) [19]. Gezien het kleine aantal patiënten bij dit onderzoek (12) en het ontbreken van andere studies, wordt de toepassing van posaconazol bij patiënten jonger dan 18 jaar niet aanbevolen. Voorlopige plaatsbepaling Uit de resultaten van het onderzoek dat is gebruikt voor de registratie van posaconazol, blijkt dat dit middel effectief is bij de behandeling van patiënten met invasieve schimmelinfecties die geen baat hebben bij standaardtherapieën of deze niet verdragen. Tegen aspergillose blijkt posaconazol effectiever te zijn dan tegen fusariose, chromoblastomycose, mycetoma en coccidioïdomycose. Deze resultaten dienen echter met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. De belangrijkste reden hiervoor is de vergelijking met een retrospectieve externe controlegroep. Tevens is het onduidelijk op welke basis de verdeling over de posaconazol- en de controlegroep is gemaakt. Hopelijk zal de publicatie van dit onderzoek in de nabije toekomst meer informatie hierover verstrekken. Posaconazol is mogelijk een alternatief voor het beperkte aantal behandelingsmogelijkheden voor patiënten met zygomycose. Voor een duidelijke uitspraak hierover dient posaconazol in een vergelijkende studie met amfotericine B (in lipidencomplex of in liposomen) te worden onderzocht. In de literatuur is slechts een beperkt aantal gepubliceerde, vergelijkende studies van posaconazol met andere antimycotica te vinden. De meeste studies zijn alleen in de vorm van samenvattingen uit internationale congressen beschikbaar. De gegevens zijn dermate summier gerapporteerd dat het moeilijk is de resultaten goed te interpreteren. Om een uitspraak te kunnen doen over de (meer)- waarde van posaconazol ten opzichte van andere antimycotica, dienen er meer te publiceren vergelijkende studies te komen. Posaconazol lijkt, met name bij aspergillose, veelbelovend te zijn als andere antimycotica gefaald hebben. Op dit moment is dit ook de plaats die posaconazol heeft. Posaconazol heeft ten opzichte van de andere antimycotica een (voorlopig) nadeel: een intraveneuze vorm ontbreekt. Een duidelijke plaatsbepaling van posaconazol bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties is moeilijk te maken, gezien de beperkte gegevens. Hopelijk zullen in de toekomst meer vergelijkende onderzoeken plaatsvinden die zowel de monotherapie als combinatietherapieën bestuderen verantwoording Lara Dawood is stagiaire in de apotheek/klinische Farmacie van het UMC St Radboud te Nijmegen. David Burger is ziekenhuisapotheker in dezelfde apotheek. Nicole Blijlevens is internist/hematoloog en Peter Donnelly is microbioloog; zij zijn werkzaam bij de afdeling Hematologie van het UMC St Radboud. Correspondentie kan worden gericht aan dr. D.M. Burger, apotheek/ klinische farmacie, 864 UMC St Radboud, Geert Grooteplein 10, 6525 GA Nijmegen, d.burger@akf.umcn.nl. Het interview met microbioloog Verweij op pagina 1029 is geschreven door redacteur Heleen Croonen. literatuur Zie voor de literatuurreferenties de digitale versie van dit artikel op pw.nl.

4 Pharmaceutisch Weekblad nr augustus 2006 Opmars van aspergillose Invasieve schimmelinfecties zijn nog steeds moeilijk te diagnosticeren en te behandelen. Vroeger werden zij vooral veroorzaakt door de gist Candida, maar tegenwoordig zijn Aspergillus-soorten vaak de boosdoeners. De opmars van de infecties met Aspergillus is een probleem, want ze zijn minder gevoelig voor antimycotica dan de Candida-soorten en de diagnose is lastiger te stellen. Patiënten met een hoog risico worden gedurende de opname gemonitord op Aspergillus. Wanneer zij Aspergillusposaconazol [1029] Microbioloog Verweij: Posaconazol heeft breedste spectrum Arts-microbioloog prof. P.E. Verweij heeft inmiddels drie patiënten in het UMC St Radboud behandeld met posaconazol. Zij hadden een infectie met Zygomycetes of een Aspergillus-soort die niet gevoelig was voor voriconazol. Posaconazol zal met name gebruikt worden voor dergelijke invasieve, moeilijk behandelbare schimmelinfecties. De patiënten die in aanmerking komen zijn ernstig ziek en hebben een sterk verzwakt immuunsysteem, vaak door immunosuppressiva na een (stamcel)transplantatie. Ondanks de nieuwe antimycotica als voriconazol en caspofungine overlijdt tweederde van de patiënten na een invasieve schimmelinfectie. Er is daarom een sterke behoefte aan meer nieuwe antimycotica. Voordelen en nadelen Posaconazol heeft het breedste spectrum van alle beschikbare antimycotica, aldus Verweij. Een voordeel is dat posaconazol minder leverenzyminteracties heeft dan voriconazol. Dat is met name handig vanwege de ciclosporine die veel transplantatiepatiënten slikken. Posaconazol wordt goed verdragen en heeft minder bijwerkingen dan bijvoorbeeld itraconazol. Anderzijds zijn bijwerkingen minder relevant bij deze groep patiënten met een invasieve schimmelinfectie. Het belangrijkste is dat het middel werkt. Voor de profylactische behandeling zijn de bijwerkingen wel relevant en daarvoor wordt posaconazol nu ook onderzocht ten opzichte van fluconazol. Het grote nadeel van posaconazol is dat het alleen als een suspensie verkrijgbaar is en met een vetrijke maaltijd moet worden ingenomen. De ernstig zieke patiënten zijn doorgaans niet in staat vetrijke maaltijden te eten. Vaak hebben deze mensen mucositis en dat geeft een onbetrouwbare absorptie. Er is dus een sterke behoefte aan een intraveneuze formulering. De fabrikant is deze volgens Verweij aan het ontwikkelen. antigeen (een bestanddeel van de celwand van Aspergillus) in het bloed hebben, of persisterende koorts die niet verbetert door behandeling met antibiotica, krijgen ze een CT-scan om tot een diagnose te komen. In het verleden kregen mensen in het eindstadium van aids ook invasieve schimmelinfecties, maar met de HAART-therapie is deze incidentie met 70 % gedaald. De intensive-care-populatie heeft meer risico op Candida-infecties. Aspergillus is met name een gevaar voor de hematologische patiënten. Op de afdeling hematologie in het UMC St Radboud heeft ongeveer 6 % van de patiënten een invasieve aspergillose. In de ziekenhuizen waar deze patiënten worden behandeld en die stamceltransplantaties uitvoeren, is dit percentage gemiddeld 5 tot 10. De reden dat deze Aspergillus-infecties steeds vaker voorkomen, is volgens de microbioloog dat mensen op steeds hogere leeftijd nog een transplantatie of een zware chemokuur krijgen. Het is sterk afhankelijk van de soort onderliggende ziekte en de reactie van de onderliggende ziekte op de behandeling. Bijwerkingen met amfotericine B Tot enkele jaren geleden konden invasieve schimmelinfecties met Aspergillus alleen worden behandeld met amfotericine B. Volgens Verweij gaf amfotericine B veel bijwerkingen, vaak al tijdens de infusie. De nieuwere lipideformuleringen van amfotericine B geven veel minder bijwerkingen. In 2002 kwam voriconazol op de markt. Voriconazol is nu eerste keus bij Aspergillus-infectie. Het geeft een betere overleving, maar toch faalt voriconazol bij 50 % van de patiënten. Voriconazol heeft als nadeel dat het niet werkzaam is bij infecties door Zygomycetes-soorten. Itraconazol wordt ook gebruikt, maar er zijn geen goede studies beschikbaar naar gebruik ervan bij invasieve aspergillose. Caspofungine heeft een heel goede activiteit tegen gisten, bij schimmels wordt het minder ingezet. Caspofungine wordt nu onderzocht als primaire behandeling van invasieve aspergillose. Posaconazol heeft een goede werkzaamheid tegen Aspergillus en daarnaast heeft het ook een rol bij schimmels die minder vaak voor komen, zoals Fusarium

5 [1046] posaconazol 18 augustus 2006 Pharmaceutisch Weekblad nr. 33 literatuur 1 Van t Wout JW, Kuiper EJ, Verweij PE, et al. Nieuwe ontwikkelingen in de antifungale therapie: fluconazol, itraconazol, voriconazol, caspofungin. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148(34): Richtlijnen gebruik antimicrobiële middelen. 9 e de ed Antibioticacommissie UMC St Radboud Nijmegen. p Keating GM. Posaconazole. Drugs. 2005; 65(11): EMEA. Productinformatie posaconazol (Noxafil). eu.int, geraadpleegd 6 april EMEA. CPMP scientific discussion posaconazole. eu.int, geraadpleegd 20 april Van Burik JH, Hare RS, Solomon HF, et al. Posaconazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases. Clin Infect Dis. 2006;42:e Raad II, Boktour MR, Hanna HA, et al. Posaconazole compared to amphotericin B lipid formulations in combination with caspofungin as salvage therapy for invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancy [abstract]. 44 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Washington, 2004 oktober Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. A multicenter trial of oral posaconazole vs. fluconazole for the prophylaxis of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with graft-vs.-host disease [abstract]. Mycoses. 2005, 48(suppl.2):26. 9 Vazquez JA, Skiest DJ, Nieto L, et al. A multicenter randomized trial evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin Infect Dis. 2006;42(8): Courtney R, Pai S, Laughlin M, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of oral posaconazole administered in single and multiple doses in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(9): Ezzet F, Wexler D, Courtney R, et al. Oral bioavailability of posaconazole in fasted healthy subjects: comparison between three regimens and basis for clinical recommendations. Clin Pharmacokinet. 2005; 44(2): Courtney R, Wexler D, Radwanski E, et al. Effect of food on the relative bioavailability of two oral formulations of posaconazole in healthy adults. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57(2): Sansone-Parson A, Krishna G, Galzetta A, et al. Effect of a nutritional supplement on posaconazole pharmacokinetics following oral administration to healthy volunteers. J Antimicrob Chemother. 2006; 50(5): Courtney R, Sansone A, Smith W, et al. Posaconazole pharmacokinetics, safety, and tolerability in subjects with varying degrees of chronic renal disease. J Clin Pharmacol. 2005; 45(2): Ullmann AJ, Cornely OA, Burchardt A, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of posaconazole in patients with persistent febrile neutropenia or refractory invasive fungal infection. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(2): Raad II, Graybill JR, Bustamante AB, et al. Safety of long-term oral posaconazole use in the treatment of refractory invasive fungal infections. Clin Infect Dis. 2006;42(12): Courtney RD, Statkevich P, Laughlin M, et al. Effect of posaconazole on the pharmacokinetics of cyclosporine [abstract]. 41 st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Chicago, december Sansone A, Belle D, Statkevich P, et al. Effect of posaconazole on the pharmacokinetics of tacrolimus in healthy volunteers. 43 rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Chicago, 16 september Krishna G, Wexler D, Courtney R, et al. Posaconazole plasma concentrations in pediatric patients with invasive fungal infections [abstract]. 44 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Washington, 30 oktober 2004.