Methotrexaat en azathioprine als therapeutische optie bij de behandeling van ernstig atopisch eczeem

Transcriptie

1 Methotrexaat en azathioprine als therapeutische optie bij de behandeling van ernstig atopisch eczeem Methotrexate and azathioprin as therapeutic option for the treatment of severe atopic dermatitis Auteurs: M.E. Schram, Ph.I Spuls Trefwoorden: atopisch eczeem, azathioprine, effectiviteit, methotrexaat, trial, veiligheid Keywords: atopic dermatitis eczema, azathioprine, efficacy, methotrexate, safety, trial Samenvatting Patiënten met ernstig atopisch eczeem hebben vaak systemische therapie nodig om hun klachten te onderdrukken. Methotrexaat en azathioprine worden hierbij als off-label therapeutische opties gebruikt. Dit is een gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin de effectiviteit en veiligheid van methotrexaat en azathioprine vergeleken worden bij volwassen patiënten met ernstig atopisch eczeem gedurende twaalf weken; de follow-up was twaalf weken. Patiënten werden gerandomiseerd (verhouding 1:1) voor therapie met methotrexaat (dosering 10-,5 mg/week) of azathioprine (dosering 1,5-,5 mg/kg/dag). In de eerste twaalf weken hadden de patiënten in de methotrexaat- en de azathioprinegroep een relatieve verbetering van 4% (SD 18%) respectievelijk 39% (SD 5%) op de SCORAD (niet significant). Verbeteringen in kwaliteit van leven en symptomen (jeuk en slaapverlies) waren gelijk in beide groepen. In het aantal en de ernst van de bijwerkingen werden geen statistisch significante verschillen gevonden. Lymfocytopenieën werden vaker gezien in de azathioprinegroep. Ernstige bijwerkingen werden niet gezien. Met deze studie tonen we aan dat zowel methotrexaat als azathioprine op de korte termijn effectieve en veilige behandelopties kunnen zijn voor patiënten met ernstig atopisch eczeem. (Ned Tijdschr Allergie & Astma 013;1:58-6) Summary Patients with chronic severe atopic dermatitis frequently require systemic treatment to control their disease. Methotrexate and azathioprine are proposed as off-label treatment options and have been investigated in some studies, but high quality evidence and direct Auteurs: mw. dr. M.E. Schram, arts in opleiding en mw. dr. Ph.I. Spuls, staflid dermatologie, beiden: afdeling Dermatologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Correspondentie richten aan: mw. dr. M.E. Schram, Academisch Medisch centrum, afdeling Dermatologie, kamer A0.9, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma Jaargang 13, nr

2 Resultaten Vijfenveertig patiënten werden gescreend voor dit onderzoek. Er zijn 4 patiënten daadwerkelijk gestart met de studie, van wie er twintig in de methotrexaatcomparisons are lacking. This is a randomized controlled trial in which the efficacy and safety of methotrexate versus azathioprine in adults with severe atopic dermatitis were compared. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either methotrexate (dosage, mg/wk) or azathioprine (dosage, mg/kg/day) for 1 weeks, followed by a 1-week follow-up period. Primary outcome was the mean change in the severity scoring of atopic dermatitis (SCORAD) index after 1 weeks. Efficacy assessors blinded for allocation of treatment were used to perform clinical outcome assessment. Analyses were done on an intention-to-treat basis. Of the 45 patients screened, 4 were included. At week 1, patients in the methotrexate group had a mean relative reduction in the SCORAD index of 4% (SD 18%) compared with 39% (SD 5%) in the azathioprine group (P = 0.5). Reductions on impact of quality of life and symptoms (itch, sleeplessness) were similar in both groups at weeks 1 and 4. No statistically significant differences were found in the number and severity of adverse events. Abnormalities in blood count were more common in the azathioprine group. No serious adverse events occurred. It was concluded that both treatments achieved clinically relevant improvement and were safe in the short-term. Inleiding Atopisch eczeem is een veel voorkomende chronische huidziekte, waarbij atopie een rol speelt. Een deel van de patiënten heeft ernstige klachten. Voor die patiënten is er behoefte aan nieuwe therapeutische opties. De geregistreerde opties, ciclosporine en prednisolon, zijn effectieve behandelopties, maar zijn lang niet altijd een geschikte keuze. Door hun bijwerkingenprofiel (waaronder nefrotoxiciteit en osteoporose) zijn ze minder geschikt voor onderdrukking van de klachten op de lange termijn. Zowel methotrexaat als azathioprine worden gebruikt voor de behandeling van atopisch eczeem, maar beide zijn hiervoor niet officieel geregistreerd. Voor methotrexaat zijn enkele case reports voorhanden, maar geen gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT s). 1-4 Voor azathioprine bestaan er twee placebogecontroleerde RCT s en enkele case reports. 5-7 Hier wordt de eerste vergelijkende RCT 8 over de effectiviteit en veiligheid van methotrexaat en azathioprine voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstig atopisch eczeem beschreven, die werd uitgevoerd in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Studieontwerp Het betreft een enkelgeblindeerde gerandomiseerde en gecontroleerde trial met een duur van 4 weken. Patiënten werden in een ratio van 1:1 gerandomiseerd in de methotrexaat- of azathioprinegroep door middel van een computersysteem. Na de eerste twaalf weken, het vergelijkende deel, volgde een follow-up van twaalf weken waarin patiënten konden doorgaan met hun huidige therapie, stoppen of switchen naar het andere medicament. Primaire uitkomstmaat was de SCORing of Atopic Dermatitis index (SCORAD) op twaalf en 4 weken. Analyses werden uitgevoerd op basis van intention-to-treat. De randomisatie, de effectiviteitsbeoordelaars en de statisticus waren geblindeerd. De patiënten en de veiligheidsbeoordelaars waren dat niet. Patiënten die gerandomiseerd werden in de methotrexaatgroep kregen een proefdosis van 5 mg gevolgd door een screenend laboratoriumonderzoek, waarna (bij uitblijven van afwijkingen) gestart werd met 10 mg/week methotrexaat en 5 mg/week foliumzuur. De dosering methotrexaat kon worden verhoogd naar uiterlijk,5 mg/week. Patiënten in de azathioprinegroep werden getest op hun thiopurinemethyltransferase(tpmt)activiteit. Indien deze verlaagd was, werden patiënten geëxcludeerd. De startdosering was 1,5 mg/kg/dag en kon opgehoogd worden tot,5 mg/kg/dag. Afhankelijk van de ernst van het eczeem, bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen, kon de dosering volgens protocol aangepast worden. 59 Jaargang 13, nr Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma

3 Tabel 1. Demografische gegevens. Methotrexaat (n = 0) Gem (SD) of n patient (%) Azathioprine (n = ) Gem (SD) of n patient (%) Leeftijd in jaren 43,0 (14,7) 37,0 (14,1) Man 10 (50%) 1 (55%) Aanwezigheid van allergeenspecifiek IgE 0 (100%) 1 (95%) Duur van het eczeem 39,8 (16,) 33,1 (16,8) Ziekteactiviteit SCORAD IGA Skindex-17 57, (11,8) 3,8 (0,6) 50, (11,7) 58,4 (10,4) 3,6 (0,6) 51,7 (8,6) gem = gemiddeld, IGA = investigator global assessment, SCORAD = SCORing of Atopic Dermatitis index, SD = standaarddeviatie. groep en in de azathioprinegroep gerandomiseerd werden. De demografisch gegevens zijn te vinden in Tabel 1. Gedurende de eerste twaalf weken viel een patiënt in de methotrexaatgroep af in verband met misselijkheid en moeheid. In de azathioprinegroep vielen drie patiënten uit; één patiënt kon niet voldoen aan het studieprotocol, één patiënt viel uit door misselijkheid en braken en één patiënt door een lymfocytopenie en verergering van pre-existente milde anemie. Na twaalf weken stopte één patiënt in de methotrexaatgroep in verband met volledige remissie. In de azathioprinegroep switchte één patiënt naar methotrexaat bij gebrek aan effectiviteit en twee patiënten stopten met azathioprine bij volledige remissie. Patiënten in de methotrexaatgroep waren op week 1 verbeterd van 57, (standaarddeviatie (SD) 11,8) naar 34,4 (SD 13,0) punten op de gemiddelde SCORAD. Dit betekent een relatieve verbetering van 4% (p < 0,001). Patiënten in de azathioprinegroep verbeterden van 58,4 (SD 10,4) naar 36,3 (SD 16,9) punten op de gemiddelde SCORAD, wat vertaald kan worden in een relatieve reductie van 39% (p < 0,001) (Figuur 1). Het verschil tussen de groepen was niet significant. Na 4 weken was de gemiddelde SCORAD 30,4 (SD 14,3) in de methotrexaatgroep, overeenkomend met 48% verbetering, en 33,7 (SD 16,9) in de azathioprinegroep, overeenkomend met 43% verbetering (p = 0,58). Figuur 1. Verloop van de gemiddelde SCORAD-score tijdens de trial. AZA = azathioprinegroep, MTX = methotrexaatgroep, SD = standaarddeviatie. Op de Skindex-17 (een vragenlijst waarmee de kwaliteit van leven van patiënten met huidaandoeningen wordt gemeten) verbeterden de patiënten in de methotrexaatgroep 6% versus 0% in de andere groep na twaalf weken. Dit verschil tussen de groepen was niet significant. Tevens werden er, kijkend naar symptomen als jeuk en slaapverlies, geen statistisch significante verschillen gezien tussen de beide groepen in week 1 en 4, terwijl de symptomen wel significant afnamen ten opzichte van de baselinemeting. Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma Jaargang 13, nr

4 Figuur. Patiënte uit de studie (met toestemming) week 0 versus week 4. In de azathioprinegroep werden significant vaker afwijkingen in het bloedbeeld, meestal lymfocytopenieën, gezien (bij 77% van de patiënten) dan in de methotrexaatgroep (30%) (p = 0,00). Er bestond geen verschil tussen de groepen in de incidentie en de ernst van infecties, gastro-intestinale klachten en verhoogde leverenzymen. Veertien patiënten in elke groep hebben infecties gehad, die voornamelijk bestonden uit bovensteluchtweginfecties, influenza en milde huidinfecties. Huidinfecties kwamen in vijf (5%) gevallen voor in de methotrexaatgroep en zeven gevallen (3%) in de azathioprinegroep; alle waren mild van aard. Gastro-intestinale klachten werden bij iets meer dan de helft van de patiënten in beide groepen ervaren. Deze klachten waren voor één patiënt in de azathioprinegroep reden om met de studie te stoppen. Afwijkingen in de leverenzymen werden bij ongeveer 50% van de patiënten in beide groepen gezien. Dit bleek grotendeels te gaan om reversibele afwijkingen. Drie patiënten (15%) in de methotrexaatversus twee patiënten (9%) in de azathioprinegroep hadden een exacerbatie van hun eczeem. Ernstige bijwerkingen zijn niet opgetreden. Discussie Dit is de eerste studie die azathioprine met methotrexaat vergelijkt voor de behandeling van ernstig atopisch eczeem en tevens de eerste gerandomiseerde studie over methotrexaat bij ernstig atopisch eczeem. Op geen van de uitkomstmaten werd er een statistisch significant verschil tussen de groepen gezien. Onze resultaten komen overeen met twee eerder gepubliceerde placebogecontroleerde studies over azathioprine, waarin effecten van 6% en 37% ten opzichte van de baselinemeting gerapporteerd werden. 5,6 In cohortstudies en case series werd een vergelijkbaar effect van methotrexaat gezien. 1-4 Ciclosporine laat in studies een groter therapeutisch effect zien. Een systematische review liet een consistente verbetering van ten minste 50% zien in gerandomiseerde studies. 9 Desalniettemin is de toegevoegde waarde van methotrexaat en azathioprine aan het behandelarsenaal van atopisch eczeem waar- 61 Jaargang 13, nr Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Zowel methotrexaat als azathioprine zijn off-labelbehandelopties voor ernstig atopisch eczeem.. De effectiviteit van methotrexaat en azathioprine is vergelijkbaar. 3. Methotrexaat en azathioprine hebben een vergelijkbaar en gunstig bijwerkingenprofiel. 4. Bij het voorschrijven van deze medicatie moet men zich ervan bewust zijn dat het om een off-labelindicatie gaat. devol. Zowel ciclosporine als orale corticosteroïden zijn niet geschikt voor gebruik op de langere termijn gezien hun bijwerkingenprofiel en eventuele contraindicaties. Conclusie Deze studie laat zien dat zowel methotrexaat als azathioprine op de korte termijn goed verdragen worden en effectieve behandelopties kunnen zijn voor patiënten met ernstig atopisch eczeem, bij wie geregistreerde medicatie onvoldoende effect geeft, gecontraïndiceerd is of anderszins niet de geschikte behandelkeuze is. Dit onderzoek wordt vervolgd om de langetermijngegevens over de effectiviteit en veiligheid te verzamelen. Referenties 1. Weatherhead SC, Wahie S, Reynolds NJ, et al.. An openlabel, dose-ranging study of methotrexate for moderate-tosevere adult atopic eczema. Br J Dermatol 007;156: Zoller L, Ramon M, Bergman R. Low dose methotrexate therapy is effective in late-onset atopic dermatitis and idiopathic eczema. Isr Med Assoc J 008;10: Goujon C, Berard F, Dahel K, et al. Methotrexate for the treatment of adult atopic dermatitis. Eur J Dermatol 006;16: Shaffrali FC, Colver GB, Messenger AG, et al. Experience with low dose methotrexate for the treatment of eczema in the elderly. J Am Acad Dermatol 003;48: Berth-Jones J, Takwale A, Tan E, et al. Azathioprine in severe adult atopic dermatitis: a double-blind, placebocontrolled, crossover trial. Br J Dermatol 00;147: Meggitt SJ, Gray JC, Reynolds NJ. Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate-tosevere atopic eczema: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 006;367: Schram ME, Borgonjen RJ, Bik CJMJ, et al. Off-label use of azathioprine in dermatology: a systematic review. Arch Dermatol 011;147: Schram ME, Roekevisch E, Leeflang MM, et al. A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 011;18: Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in treatment of patients with atopic eczema a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 007;1: Ontvangen 5 september 01, geaccepteerd 13 december 01. Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma Jaargang 13, nr