ZOSTAVAX, poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL ZOSTAVAX, poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit Gordelroos (herpes zoster) vaccin (levend) 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Na reconstitutie bevat 1 dosis (0,65 ml): Varicella-zoster-virus 1, Oka/Merck stam, (levend, verzwakt) niet minder dan PFU² 1 geproduceerd in menselijke diploïde (MRC-5) cellen ²PFU = plaquevormende eenheden ( plaque forming units ) Dit vaccin kan sporen neomycine bevatten. Zie rubrieken 4.3 en 4.4. Hulpstoffen met bekend effect: Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie in een voorgevulde injectiespuit. Het poeder is een witte tot gebroken witte compacte kristallijnen prop. Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties ZOSTAVAX is geïndiceerd voor de preventie van herpes zoster (gordelroos) en postherpetische neuralgie (PHN) door herpes zoster. ZOSTAVAX is geïndiceerd voor vaccinatie bij personen van 50 jaar of ouder. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Personen moeten een enkelvoudige dosis subcutaan toegediend krijgen. Momenteel is de behoefte aan een tweede dosis niet bekend. Zie rubriek 5.1. Pediatrische patiënten Zostavax is niet geïndiceerd voor de preventie van een primaire varicella-infectie (waterpokken) en mag niet gebruikt worden bij kinderen en adolescenten. Wijze van toediening Het vaccin moet SUBCUTAAN worden geïnjecteerd, bij voorkeur in het gebied van de deltaspier. 1

2 Niet intravasculair injecteren. Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6. Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor vermelde reststoffen (bv. neomycine). Primaire en verworven immunodeficiëntie door aandoeningen zoals: acute en chronische leukemievormen; lymfoom; andere aandoeningen die een invloed hebben op het beenmerg of het lymfevatenstelsel; immunosuppressie door hiv/aids (zie rubriek 4.8 en 5.1); cellulaire immunodeficiëntievormen. Behandeling met immunosuppressiva (inclusief corticosteroïden in een hoge dosis). ZOSTAVAX is echter niet gecontra-indiceerd voor gebruik bij personen die corticosteroïden plaatselijk of door inhalatie toegediend krijgen of bij een lage dosis systemische corticosteroïden, en ook niet bij patiënten die corticosteroïden als substitutietherapie krijgen, bv. bij bijnierschorsinsufficiëntie (zie rubriek 4.8 en 5.1). Actieve, onbehandelde tuberculose. Zwangerschap. Zwangerschap dient tevens te worden voorkomen gedurende de eerste maand na vaccinatie (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er moet altijd een geschikte medische behandeling en toezicht beschikbaar zijn in geval van een zeldzame anafylactische/anafylactoïde reactie na de toediening van het vaccin. De mogelijkheid bestaat immers dat een overgevoeligheidsreactie optreedt, niet alleen voor de werkzame bestanddelen maar ook voor de hulpstoffen en reststoffen (bv. neomycine) die in het vaccin aanwezig zijn (zie rubriek 4.3, 4.8 en 6.1). Een allergie voor neomycine uit zich meestal als contactdermatitis. Een geschiedenis van contactdermatitis door neomycine vormt echter geen contra-indicatie om een levend-virusvaccin toegediend te krijgen. ZOSTAVAX is niet geïndiceerd voor de behandeling van herpes zoster of PHN. Bij koorts moet uitstel van vaccinatie in overweging worden genomen. Zoals bij alle vaccins is het mogelijk dat vaccinatie met ZOSTAVAX niet bij alle gevaccineerde personen tot bescherming leidt. Zie rubriek 5.1. Bij volwassenen met een vastgestelde besmetting met hiv, met of zonder bewijs van immunosuppressie, zijn de veiligheid en werkzaamheid van ZOSTAVAX niet vastgesteld (zie rubriek 4.3). Er is echter een fase II veiligheids- en immunogeniciteitstudie bij met hiv besmette volwassenen met behouden immuunfunctie (CD4+T celtelling 200 cellen/µl) uitgevoerd (zie rubriek 4.8 en 5.1). Overdracht In klinische studies met ZOSTAVAX is er geen overdracht van het vaccinvirus gerapporteerd. Uit de ervaring na het op de markt brengen van varicellavaccins blijkt echter dat in zeldzame gevallen een overdracht van het vaccinvirus kan optreden tussen personen die een varicella-achtige huiduitslag ontwikkelen en personen die daarvoor vatbaar zijn (bijvoorbeeld jonge kleinkinderen die vatbaar zijn voor VZV). De overdracht van het vaccinvirus door personen die het varicellavaccin toegediend kregen en die geen huiduitslag gelijkend op die van het varicella-zoster-virus (VZV) ontwikkeld hebben, werd eveneens gerapporteerd. Dit is een theoretisch risico bij vaccinatie met ZOSTAVAX. 2

3 Het risico van overdracht van het verzwakte vaccinvirus van een gevaccineerd persoon op een vatbare persoon moet worden afgewogen tegen het risico van het ontwikkelen van de gewone herpes zoster en mogelijke overdracht van het wild-type VZV op een vatbare persoon. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ZOSTAVAX kan gelijktijdig met een geïnactiveerd influenzavaccin toegediend worden als afzonderlijke injecties en op verschillende plaatsen op het lichaam (zie rubriek 5.1). ZOSTAVAX en 23-valent polysaccharide pneumokokkenvaccin mogen niet gelijktijdig worden toegediend omdat gelijktijdig gebruik in klinisch onderzoek resulteerde in een verminderde immunogeniciteit van ZOSTAVAX (zie rubriek 5.1). Momenteel zijn er geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik met andere vaccins. De gelijktijdige toediening van ZOSTAVAX met antivirale medicatie waarvan bekend is dat die werkzaam is tegen VZV is niet beoordeeld. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen studies verricht met zwangere vrouwen. Bovendien is het niet bekend of ZOSTAVAX een schadelijk effect heeft op de foetus wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend noch of het een effect heeft op het voortplantingsvermogen. Het is echter bekend dat een infectie met het in de natuur voorkomende varicella-zoster-virus soms schadelijke effecten bij de foetus veroorzaakt. Hoewel ZOSTAVAX niet aangewezen is bij individuen jonger dan 50 jaar, mag ZOSTAVAX niet toegediend worden aan zwangere vrouwen. In elk geval dient een zwangerschap vermeden te worden gedurende één maand volgend op de vaccinatie (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Het is niet bekend of VZV in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat sommige virussen in de moedermelk worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden als ZOSTAVAX wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft. Vruchtbaarheid ZOSTAVAX is niet in fertiliteitsonderzoeken beoordeeld. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoedelijk heeft ZOSTAVAX echter geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel In klinische studies werd de algemene veiligheid beoordeeld bij meer dan volwassenen die met ZOSTAVAX werden gevaccineerd. Shingles Prevention Study (SPS) bij proefpersonen van 60 jaar en ouder Bij de grootste van deze studies, de Shingles Prevention Study (SPS studie ter preventie van gordelroos), kregen personen een enkelvoudige dosis van ofwel de bevroren formulering van ZOSTAVAX (n=19270) of placebo (n=19276) en werden zij gedurende de studie opgevolgd ten behoeve van de veiligheid. Tijdens de studie werden er ernstige vaccingerelateerde bijwerkingen gemeld bij 2 personen die met ZOSTAVAX werden gevaccineerd (verergering van astma en 3

4 polymyalgia rheumatica) en bij 3 personen die placebo kregen (syndroom van Goodpasture, anafylactische reactie en polymyalgia rheumatica). Bij de Adverse Event Monitoring Substudy (substudie ter controle van bijwerkingen) ontving een subgroep van de personen uit de SPS (n=3345 kreeg ZOSTAVAX en n=3271 kreeg placebo toegediend) vaccinatierapportagekaarten om de bijwerkingen te noteren die optreden van dag 0 tot 42 na vaccinatie, terwijl zij gedurende de studie ook de gebruikelijke controle ten behoeve van de veiligheid ondergingen. De bij de Adverse Event Monitoring Substudy gemelde vaccingerelateerde bijwerkingen op de injectieplaats en systemische bijwerkingen met een significant hogere incidentie bij de vaccingroep dan bij de placebogroep staan vermeld in Tabel 1. De meeste van deze bijwerkingen werden als lichte bijwerkingen gemeld. In Tabel 1 staan tevens andere bijwerkingen die tijdens de postmarketingsurveillance spontaan zijn gerapporteerd. De algemene incidentie van vaccingerelateerde bijwerkingen op de injectieplaats was significant hoger bij personen die met ZOSTAVAX werden gevaccineerd dan bij personen die placebo toegediend kregen (48% voor ZOSTAVAX en 17% voor placebo). De overige personen in de SPS werden ook zoals gebruikelijk opgevolgd ten behoeve van de veiligheid maar kregen geen rapportagekaarten. De soorten voorvallen die bij deze personen werden gemeld, waren over het algemeen vergelijkbaar met die van de subgroep patiënten in de Adverse Event Monitoring Substudy. Binnen de rapportageperiode van 42 dagen na vaccinatie bij de SPS was het aantal gerapporteerde gevallen van herpes zosterachtige huiduitslag onder alle personen klein (17 voor ZOSTAVAX, 36 voor placebo; p=0,009). Van deze 53 gevallen van herpes zosterachtige huiduitslag waren 41 specimens beschikbaar die tevens geschikt waren voor een PCR-test. Het in de natuur voorkomende VZV werd bij 25 (5 voor ZOSTAVAX, 20 voor placebo) van deze specimens gedetecteerd. De Oka/Merck stam van VZV werd bij geen enkel van deze specimens gedetecteerd. Binnen dezelfde rapportageperiode van 42 dagen na vaccinatie bij de SPS was ook het aantal (n=59) gerapporteerde gevallen met varicella-achtige huiduitslag klein. Van deze gevallen met varicellaachtige huiduitslag waren er 10 specimens ter beschikking die tevens geschikt waren voor een PCRtest. In geen enkel specimen werd VZV gedetecteerd. ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST) bij proefpersonen van 50 tot 59 jaar In de ZEST-studie kregen personen een eenmalige dosis van hetzij ZOSTAVAX (n=11184) of placebo (n=11212) en werden tijdens de hele studie gevolgd op veiligheid. Tijdens de studie werd een vaccingerelateerde ernstige bijwerking gemeld bij 1 persoon gevaccineerd met ZOSTAVAX (anafylactische reactie). Naast de standaard veiligheidscontroles tijdens de hele studie kregen alle personen een vaccinatiemeldingkaart (VRC of vaccination report card) om bijwerkingen te noteren die optraden vanaf dag 1 tot 42 dagen na vaccinatie. In Tabel 1 worden de in de ZEST-studie gerapporteerde vaccingerelateerde reacties op de injectieplaats en systemische bijwerkingen vermeld. In diezelfde tabel staan ook andere bijwerkingen die tijdens postmarketingsurveillance spontaan werden gemeld. De globale incidentie van vaccingerelateerde reacties op de injectieplaats was bij de met ZOSTAVAX gevaccineerde personen significant groter dan bij hen die placebo kregen (63,9% voor ZOSTAVAX en 14,4% voor placebo). De meeste van deze bijwerkingen werden gemeld als licht van intensiteit. Binnen de rapporteringsperiode van 42 dagen na vaccinatie in de ZEST-studie, werd herpes zosterachtige huiduitslag, elders dan op de injectieplaats, gemeld door 34 personen (19 voor ZOSTAVAX en 15 voor placebo). Van 24 specimens die geschikt waren voor Polymerase Chain 4

5 Reaction (PCR)-tests, werd wild-type VZV gedetecteerd bij 10 (3 voor ZOSTAVAX, 7 voor placebo) van deze specimens. De Oka/Merck-stam van VZV werd in geen enkele van deze specimens gedetecteerd. Binnen diezelfde rapporteringsperiode van 42 dagen na vaccinatie in de ZEST-studie werd varicellaachtige uitslag gemeld door 124 personen (69 voor ZOSTAVAX en 55 voor placebo). Van 23 specimens die beschikbaar en geschikt waren voor PCR-tests werd VZV gedetecteerd in één van deze specimens uit de groep met personen die ZOSTAVAX kreeg; maar de virusstam (wild-type of Oka/Merck-stam) kon niet worden vastgesteld. Andere studies Gezonde volwassenen Bij overige klinische studies ten behoeve van het verkrijgen van de eerste vergunning voor de bevroren formulering van ZOSTAVAX waren bij zowel de personen die het zostervaccin als placebo toegediend kregen binnen de 42 dagen na vaccinatie de gerapporteerde gevallen van herpes zosterachtige en varicella-achtige huiduitslag elders dan op de injectieplaats klein. Van de 17 gerapporteerde gevallen van herpes zosterachtige en varicella-achtige huiduitslag elders dan op de injectieplaats waren er 10 specimens ter beschikking die tevens geschikt waren voor een PCR-test. Bij het laesiespecimen van slechts twee personen bij wie een varicella-achtige huiduitslag werd gerapporteerd (aanvang op dag 8 en 17), werd aan de hand van een PCR-analyse de Oka/Merck stam geïdentificeerd. Bij andere klinische studies ter beoordeling van ZOSTAVAX bij personen van 50 jaar of ouder, waaronder een onderzoek naar een gelijktijdig toegediend geïnactiveerd influenzavaccin, was het veiligheidsprofiel over het algemeen vergelijkbaar met dat bij de Adverse Event Monitoring Substudy van de SPS. Bij deze studies werd er echter een hogere incidentie van bijwerkingen op de injectieplaats die licht tot matig ernstig waren bij personen van jaar gerapporteerd dan bij personen van 60 jaar oud (zie rubriek 5.1). Gegevens van een klinische studie (n= 368) toonden aan dat de huidige gekoelde formulering over het algemeen goed verdragen wordt, met een veiligheidsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van de bevroren formulering. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie waarbij ZOSTAVAX werd toegediend aan 100 personen van 50 jaar of ouder met een voorgeschiedenis van herpes zoster (HZ) voor vaccinatie, was het veiligheidsprofiel over het algemeen gelijk met wat werd gezien in de Adverse Event Monitoring Substudy van de SPS. Op basis van beperkte gegevens van 2 klinische studies waarin VZV-seronegatieve of laag seropositieve personen (27 personen van 30 jaar of ouder kregen een levend, verzwakt zostervaccin), waren de ervaringen op de injectieplaats en systemische bijwerkingen meestal gelijkaardig met wat door andere personen die ZOSTAVAX kregen in klinische studies, waarbij 2 van de 27 personen koorts rapporteerden. Er waren geen personen die varicella-achtige of herpes zosterachtige uitslag rapporteerden. Er werden geen ernstige bijwerkingen in relatie met het vaccin gerapporteerd. Volwassenen die een chronische/onderhoudsbehandeling met systemische corticosteroïden krijgen In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie werd ZOSTAVAX toegediend aan 206 personen van 60 jaar of ouder die een chronische/onderhoudsbehandeling met systemische corticosteroïden kregen met een dagelijks dosisequivalent van 5 tot 20 mg prednison gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie en 6 weken of meer na vaccinatie om het immunogeniciteits- en veiligheidsprofiel van ZOSTAVAX te beoordelen. Bijwerkingen werden opgevolgd tot dag 42 na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden opgevolgd gedurende de volledige studieperiode (d.w.z. tot dag 180). In deze klinische studie was het veiligheidsprofiel in het algemeen vergelijkbaar met het profiel dat gezien werd in de Adverse Event Monitoring Substudy van de SPS (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties met betrekking tot corticosteroïden). Met hiv besmette volwassenen met behouden immuunfunctie 5

6 In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie werd ZOSTAVAX toegediend aan met hiv besmette volwassenen (18 jaar of ouder) (zie rubriek 5.1). 286 personen kregen twee doses en 9 personen kregen slechts één dosis. Bijwerkingen werden opgevolgd tot dag 42 na de vaccinatie en ernstige bijwerkingen werden opgevolgd gedurende de volledige studieperiode (d.w.z. tot dag 180). Eén geval van ernstige vaccingerelateerde maculopapuleuze uitslag werd gerapporteerd op dag 4 na dosis 1 van ZOSTAVAX. Het veiligheidsprofiel was in het algemeen vergelijkbaar met het profiel dat gezien werd in de Adverse Event Monitoring Substudy van de SPS (zie rubriek 4.3 met betrekking tot immunosuppressie door hiv/aids). b. Overzicht bijwerkingen in tabelvorm Tabel 1 toont de vaccingerelateerde bijwerkingen op de injectieplaats en systemische bijwerkingen die in de Adverse Event Monitoring Substudy met een significant hogere incidentie zijn gemeld bij de vaccingroep dan bij de placebogroep. Deze worden opgesomd naar frequentie aan de hand van de volgende conventie: Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100 tot <1/10); Soms ( 1/1000 tot <1/100); Zelden ( 1/ tot <1/1000); Zeer zelden (<1/10.000). Tabel 1 vermeldt tevens andere bijwerkingen die tijdens de postmarketingsurveillance spontaan zijn gerapporteerd. Doordat deze bijwerkingen vrijwillig zijn gemeld en afkomstig zijn van een populatie van onbekende omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te kunnen inschatten of een causaal verband aan te tonen met blootstelling aan het vaccin. Daarom wordt de frequentie van deze bijwerkingen aangeduid met "niet bekend". Tabel 1 Systeem/orgaanklassen volgens Bijwerkingen Frequentie gegevensbank MedDRA Infecties en parasitaire aandoeningen Varicella Herpes zoster (vaccinstam) Zeer zelden Zeer zelden 1 Bloed- en Lymfadenopathie (hals, oksel) Niet bekend** lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties, waaronder Niet bekend** anafylactische reacties Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Vaak Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Niet bekend** Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag Niet bekend** Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie, myalgie Niet bekend** Pijn in extremiteit Vaak Algemene aandoeningen en Erytheem *, pijn/gevoeligheid *, zwelling *, Zeer vaak toedieningsplaatsstoornissen pruritus Vaak Hematoom, warmtegevoel, induratie Niet bekend** Uitslag, urticaria, pyrexie * Een aantal ernstige bijwerkingen werd opgevraagd (binnen 5 dagen na vaccinatie). ** Bijwerkingen post marketing (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen op de injectieplaats. 1 Deze bijwerking werd vastgesteld in het kader van de geneesmiddelenbewaking na het in de handel brengen, maar is niet waargenomen in het klinisch ontwikkelingsprogramma. De frequentiecategorie 6

7 is geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van nul opgetreden gevallen onder alle patiënten die tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma aan Zostavax waren blootgesteld (n > ). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; website: Overdosering Er is zelden melding gemaakt van toediening van een hogere dosis ZOSTAVAX dan aanbevolen. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met het profiel waargenomen bij de aanbevolen dosis ZOSTAVAX. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: vaccins, viraal vaccin; ATC-code: J07BK02 Werkingsmechanisme Iemand met een VZV-besmetting, inclusief degenen zonder een klinische geschiedenis van varicella, loopt het risico herpes zoster te ontwikkelen. Dit risico blijkt verband te houden met een afname van de VZV-specifieke immuniteit. ZOSTAVAX bleek de VZV-specifieke immuniteit te versterken en men is van mening dat dit het mechanisme is waarmee het bescherming biedt tegen herpes zoster en de complicaties ervan (Zie Immunogeniciteit). Klinische werkzaamheid en veiligheid Shingles Prevention Study (SPS) bij personen van 60 jaar en ouder: In vergelijking met placebo leidde ZOSTAVAX tot een significante daling van het risico om herpes zoster en PHN te ontwikkelen. Bovendien zorgde ZOSTAVAX voor een significante verlichting van de pijn door herpes zoster, zoals gemeten door de score van de ziektelast (BOI - Burden of Illness ) door pijn door HZ (zie resultaten en definitie in Tabel 2). Tabel 2 Werkzaamheid van ZOSTAVAX in vergelijking met placebo in de studie ter preventie van gordelroos Eindpunt Werkzaam heid van vaccin* 95% betrouwbaarheidsinterval Incidentie van herpes zoster 51% 44 tot 58% Incidentie van PHN** 67% 48 tot 79% BOI door pijn door HZ*** 61% 51 tot 69% *Werkzaamheid van vaccin = relatieve reductie in de meting van het eindpunt bij de vaccingroep ten opzichte van de placebogroep. **Klinisch significante pijn door herpes zoster die aanhoudt of ten minste 90 dagen na aanvang van de huiduitslag optreedt. ***De BOI-score door pijn door HZ is een samengestelde score, bestaande uit de incidentie, ernst en duur van acute en chronische pijn door herpes zoster gedurende een opvolgperiode van 6 maanden. 7

8 Bij de Shingles Prevention Study (SPS - studie ter preventie van gordelroos), een placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische studie met ZOSTAVAX, werden personen van 60 jaar of ouder gerandomiseerd om een enkelvoudige dosis toegediend te krijgen van ofwel ZOSTAVAX (n=19270) of placebo (n=19276). In vergelijking met placebo leidde ZOSTAVAX tot een significante daling van de incidentie van herpes zoster (respectievelijk 642 gevallen [11,1/1000 personenjaren] en 315 [5,4/1000 personenjaren]; p<0,001). De beschermende werkzaamheid van ZOSTAVAX tegen herpes zoster bedroeg 51% (95% betrouwbaarheidsinterval: [44 tot 58%]). ZOSTAVAX verlaagde de incidentie van herpes zoster met 64% (95% betrouwbaarheidsinterval: [56 tot 71%]) bij personen van jaar en met 38% (95% betrouwbaarheidsinterval: [25 tot 48%]) bij personen van 70 jaar oud. Bij de SPS werd de daling van herpes zoster bij vrijwel alle dermatomen waargenomen. Zoster ophthalmicus trad op bij 35 personen die met ZOSTAVAX waren gevaccineerd tegenover bij 69 personen die placebo toegediend hadden gekregen. Gezichtsstoornissen traden op bij 2 personen die met ZOSTAVAX waren gevaccineerd tegenover bij 9 personen die placebo toegediend hadden gekregen. In vergelijking met placebo leidde ZOSTAVAX tot een daling van de incidentie van PHN (respectievelijk 80 gevallen [1,4/1000 personenjaren] en 27 gevallen [0,5/1000 personenjaren]; p<0,001). Bij deze studie was de definitie van PHN: klinisch significante pijn door herpes zoster die aanhoudt of ten minste 90 dagen na aanvang van de huiduitslag optreedt. De beschermende werkzaamheid van ZOSTAVAX tegen PHN bedroeg 67% (95% betrouwbaarheidsinterval: [48 tot 79%]). Onder verwijzing naar enkel die patiënten die herpes zoster ontwikkelden, was er een kleiner risico om vervolgens PHN te ontwikkelen. Bij de vaccingroep bedroeg het risico om PHN na herpes zoster te ontwikkelen 9% (27/315), terwijl dit bij de placebogroep 13% (80/642) bedroeg. Dit effect was duidelijker bij de groep van oudere patiënten ( 70 jaar), bij wie het risico om PHN na herpes zoster te ontwikkelen tot 10% daalde bij de vaccingroep tegenover tot 19% bij de placebogroep. In vergelijking met placebo zorgde ZOSTAVAX voor een daling van de BOI-score door pijn door HZ met ongeveer 61% (95% betrouwbaarheidsinterval: [51 tot 69%]). Het effect was meer uitgesproken in de jongere leeftijdsgroep (60 tot 69 jaar), bij wie de werkzaamheid van ZOSTAVAX op de BOI-score voor pijn door HZ 66% bedroeg ten opzichte van 55% bij patiënten van 70 jaar; dit verschil was echter niet statistisch significant (p=0,266). Preventie van gevallen met HZ met ernstige pijn bij de volledige studiepopulatie In vergelijking met placebo zorgde ZOSTAVAX voor een daling van de incidentie van herpes zoster met ernstige en langdurende pijn (score ernst-volgens-duur >600) met 73% (95% betrouwbaarheidsinterval: [46 tot 87%]) (respectievelijk 40 en 11 gevallen). Daling van ernst-volgens-duur van pijn door herpes zoster bij gevaccineerde personen die herpes zoster ontwikkelden Met betrekking tot de acute pijn (pijn tussen 0 en 30 dagen) was er geen statistisch significant verschil tussen de vaccingroep en de placebogroep. De score ernst-volgens-duur voor pijn door HZ was 89 (95% betrouwbaarheidsinterval: [82 tot 97%]) voor de vaccingroep ten opzichte van 92 (95% betrouwbaarheidsinterval: [87 tot 97%]) voor de placebogroep. Bij beide studiegroepen was het algemene gebruik van analgetica vergelijkbaar. In vergelijking met placebo zorgde ZOSTAVAX bij gevaccineerde personen die PHN ontwikkelden voor een significante daling van de (chronische) pijn door PHN. In de periode van 90 dagen na het optreden van de huiduitslag tot het einde van de opvolgperiode was er een daling met 57% voor de score ernst-volgens-duur (gemiddelde score van 347 voor ZOSTAVAX en 805 voor placebo; p=0,016). In vergelijking met placebo zorgde ZOSTAVAX bij gevaccineerde personen die herpes zoster ontwikkelden voor een significante daling van de algemene acute en chronische pijn door herpes zoster. Gedurende een (acute en chronische) opvolgperiode van 6 maanden was er een daling met 22% 8

9 (p=0,008) voor de score ernst-volgens-duur en een daling met 52% (95% betrouwbaarheidsinterval: [7 tot 74%]) (van 6,2% tot 3,5%) voor het risico om HZ te hebben met ernstige en langdurende pijn (score ernst-volgens-duur van >600). Short-term Persistence Substudy (STPS): De STPS (substudie naar het voortduren van de werkzaamheid van het vaccin op korte termijn) werd opgestart om aanvullende informatie te vergaren over het voortduren van de werkzaamheid van het vaccin en om een subgroep personen uit de SPS te behouden voor de substudie naar het voortduren van de werkzaamheid van het vaccin op lange termijn (de LTPS). Aan de STPS namen 7320 personen deel die eerder met ZOSTAVAX waren gevaccineerd in de SPS en 6950 personen die eerder met placebo waren gevaccineerd in de SPS. Bij inclusie in de STPS bedroeg de gemiddelde leeftijd 73,3 jaar. In de loop van de STPS kregen de placebo-ontvangers ZOSTAVAX aangeboden. Dat moment werd beschouwd als de voltooiing van hun deelname aan de STPS. De analyses van vaccinwerkzaamheid in de STPS zijn gebaseerd op gegevens die hoofdzakelijk zijn verzameld in de periode van 4 tot 7 jaar na vaccinatie in de SPS. De mediane opvolgperiode in de STPS was ~1,2 jaar (bereik 1 dag tot 2,2 jaar). In de STPS waren er 84 evalueerbare HZ-gevallen [8,4/1000 persoonjaren] in de ZOSTAVAX-groep en 95 evalueerbare gevallen [14,0/1000 persoonjaren] in de placebogroep. Tijdens de opvolgperiode van de STPS bedroeg de geschatte vaccinwerkzaamheid 40% (95%-BI: [18 tot 56%]) voor de incidentie van HZ, 60% (95%-BI: [-10 tot 87%]) voor de incidentie van PHN en 50% (95%-BI: [14 tot 71%]) voor de BOI van HZ. Long-term Persistence Substudy (LTPS): Nadat de STPS was afgerond, werd in de LTPS de duur van de bescherming tegen HZ, PHN en de BOI van HZ beoordeeld bij in totaal 6867 personen die eerder waren gevaccineerd met ZOSTAVAX in de SPS. Bij inclusie in de LTPS bedroeg de gemiddelde leeftijd 74,5 jaar. In de LTPS was geen gelijktijdige placebocontrole beschikbaar; er werden gegevens van eerdere placebo-ontvangers gebruikt om de vaccinwerkzaamheid in te schatten. De analyses van vaccinwerkzaamheid in de LTPS zijn gebaseerd op gegevens die hoofdzakelijk zijn verzameld in de periode van 7 tot 10 jaar na vaccinatie in de SPS. De mediane opvolgperiode in de LTPS was ~3,9 jaar (bereik 1 week tot 4,75 jaar). Tijdens de LTPS zijn er 263 evalueerbare HZgevallen gemeld bij 261 patiënten [10,3/1000 persoonjaren]. De geschatte vaccinwerkzaamheid tijdens de opvolgperiode van de LTPS bedroeg 21% (95%-BI: [11 tot 30%]) voor de incidentie van HZ, 35% (95%-BI: [9 tot 56%]) voor de incidentie van PHN en 37% (95%-BI: [27 tot 46%]) voor de BOI van HZ. ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST) bij personen van 50 tot 59 jaar: In de ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST), een placebogecontroleerd, dubbelblind klinisch onderzoek, werden personen van 50 tot 59 jaar gerandomiseerd naar een eenmalige dosis van hetzij ZOSTAVAX (n=11211) of placebo (n=11228) en gevolgd voor het ontstaan van HZ gedurende een mediaan van 1,3 jaar (bereik 0 tot 2 jaar). Alle vermoede HZ-gevallen werden beoordeeld door een klinische beoordelingscommissie. De uiteindelijke vaststelling van HZ-gevallen gebeurde aan de hand van Polymerase Chain Reaction tests (PCR) [86%], of bij gebrek aan virusdetectie, zoals vastgesteld door een klinische beoordelingscommissie [14%]. ZOSTAVAX gaf een significante vermindering van de incidentie van HZ (30 gevallen [2,0/1000 persoonjaren] versus placebo (99 gevallen [6,6/1000 persoonjaren]; p<0.001). De beschermende werkzaamheid van ZOSTAVAX tegen HZ bedroeg 70% (95%-BI: [54 tot 81%]). Immunogeniciteit van ZOSTAVAX Binnen de Shingles Prevention Study (SPS - studie ter preventie van gordelroos) werd de immuunrespons op de vaccinatie beoordeeld bij een subgroep van de deelnemers aan de studie (N=1395). In vergelijking met placebo leidde ZOSTAVAX 6 weken na vaccinatie tot een hogere VZV-specifieke immuunrespons. Er werd een stijging aangetoond van zowel de concentratie van VZV-antistoffen, gemeten door de glycoproteïne enzyme-linked immunosorbent assay (gpelisa) (1,7-voudig verschil, geometrisch gemiddelde titer [GMT] van 479 tegenover 288 gpelisa- 9

10 eenheden/ml, p<0,001), als T-cel-activiteit, gemeten door de VZV interferon-gamma enzyme-linked immunospot (IFN-γ ELISPOT) assay (2,2-voudig verschil, geometrisch gemiddelde telling [GMC] van 70 tegenover 32 spotvormende cellen per miljoen perifere mononucleaire bloedcellen [spotvormende cellen/10 6 perifere mononucleaire bloedcellen], p<0,001). Bij de evaluatie, 4 weken na de vaccinatie, bleek de immunogeniciteit van de huidige formulering, die stabiel blijft bij bewaring in een koelkast, overeen te stemmen met de immunogeniciteit van de vroegere, bevroren ZOSTAVAXformulering. In de ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST) werd de immuunrespons op vaccinatie beoordeeld in een willekeurig subcohort van 10% (n=1136 voor ZOSTAVAX en n=1133 voor placebo) van de in de ZEST-studie geïncludeerde personen. ZOSTAVAX gaf 6 weken na vaccinatie een hogere VZV-specifieke immuunreactie dan placebo. Er werden hogere antistoftiters tegen VZV vastgesteld, gemeten door de glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay (gpelisa) (factor 2,3 verschil (95% BI [2,2; 2,4]), geometrisch gemiddelde titer [GMT] van 664 vs. 288 gpelisaeenheden/ml, p <0,001). Immunogeniciteit na gelijktijdige toediening In een dubbelblind, gecontroleerd klinisch onderzoek werden 762 volwassenen van 50 jaar of ouder gerandomiseerd en kregen één dosis ZOSTAVAX die gelijktijdig (N=382) of niet-gelijktijdig (N=380) werd toegediend met een geïnactiveerd split-influenzavaccin. De antilichaamrespons op beide vaccins 4 weken na de vaccinatie was vergelijkbaar, of ze nu wel of niet tegelijkertijd werden toegediend. In een dubbelblind, gecontroleerd klinisch onderzoek werden 473 volwassenen in de leeftijd van 60 jaar of ouder gerandomiseerd en kregen een enkele dosis ZOSTAVAX toegediend, ofwel gelijktijdig (N=237) of niet-gelijktijdig met 23-valent polysaccharide pneumokkenvaccin (N=236). Vier weken na vaccinatie waren de concentraties VZV-antistoffen na gelijktijdig gebruik niet gelijk aan de concentraties VZV-antistoffen na niet-gelijktijdige toediening (GMT van respectievelijk 338 tegenover 484 gpelisa eenheden/ml; GMT-ratio = 0,70 (95% BI: [0,61; 0,80])). De concentraties VZV-antistoffen toonden na 4 weken een 1,9-voudig verschil (95% BI: [1,7; 2,1]; ze voldeden aan de vooraf bepaalde acceptatievoorwaarden) in de groep met gelijktijdige toediening tegenover 3,1-voudig (95% BI: [2,8; 3,5]) in de niet-gelijktijdige groep. De GMT voor 23-valent Polysaccharide Pneumokokkenvaccin-antigenen waren gelijk tussen de beide groepen. Er was geen significant verschil in het veiligheidsprofiel tussen het gelijktijdig en het niet gelijktijdig toedienen van ZOSTAVAX en 23-valent polysaccharide pneumokokkenvaccin, behalve voor hoofdpijn, erytheem en zwelling ter hoogte van de injectieplaats van het pneumokokkenvaccin, die vaker voorkwamen bij gelijktijdige toediening. Immunogeniciteit bij personen met een voorgeschiedenis van herpes zoster (HZ) voor vaccinatie In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie werd ZOSTAVAX toegediend aan 100 personen van 50 jaar of ouder met een voorgeschiedenis van herpes zoster (HZ) voor vaccinatie om de immunogeniciteit en veiligheid van ZOSTAVAX te beoordelen (zie rubriek 4.8). ZOSTAVAX leidde tot een significant hogere VZV-specifieke immuunrespons die 4 weken na de vaccinatie werd gemeten via gpelisa, vergeleken met placebo (2,1 maal groter verschil (95% CI: [1,5 tot 2,9]), p<0.001, GMT van 812 vs. 393 gpelisa eenheden/ml). De antilichaamrespons van VZV kwam over het algemeen overeen bij personen van 50 tot 59 jaar en personen van 60 jaar. Immunogeniciteit bij personen die een chronische/onderhoudsbehandeling met systemische corticosteroïden krijgen In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie werd ZOSTAVAX toegediend aan 206 personen van 60 jaar of ouder die een chronische/onderhoudsbehandeling met systemische corticosteroïden kregen in een dagelijks dosisequivalent van 5 tot 20 mg prednison gedurende ten minste 2 weken voor deelname en 6 weken of meer na vaccinatie om het immunogeniciteits- en veiligheidsprofiel van ZOSTAVAX te beoordelen. In vergelijking met placebo leidde ZOSTAVAX 6 weken na de vaccinatie tot een hoger VZV-specifiek gpelisa-antilichaam GMT (GMT van respectievelijk 531,1 vs. 224,3 gpelisa eenheden/ml). De geometrisch gemiddelde toename van de immuunrespons na vaccinatie was, gemeten via gpelisa, 2,3-maal hoger (95% CI: [2,0 tot 2,7]) in vergelijking met 1,1-maal hoger (95% CI: [1,0 tot 1,2]) in de placebogroep. 10

11 Immunogeniciteit bij met hiv besmette volwassenen met behouden immuunfunctie In een dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde klinische studie werd ZOSTAVAX toegediend aan met hiv besmette volwassenen (18 jaar of ouder; mediane leeftijd 49 jaar) die een geschikte antiretrovirale behandeling kregen met behoud van de immuunfunctie (CD4+T celtelling 200 cellen/µl). Hoewel ZOSTAVAX is geïndiceerd als een schema met een enkele dosis werd een schema met twee doses gebruikt (zie rubriek 4.2). 286 personen kregen twee doses en 9 personen kregen slechts één dosis. De antilichaamrespons na dosis1 en 2 was vergelijkbaar (GMT van respectievelijk 534,4 en 530,3 gpelisa eenheden/ml). De stijging als veelvoud van het geometrische gemiddelde van de VZV-antilichamen, gemeten door gpelisa, van de baseline tot week 6 en 12, bedroeg respectievelijk 1,78 (95% BI: [1,64 tot 1,92]) en 1,80 (95% BI: [1,66 tot 1,95]) bij vaccinontvangers (zie rubriek 4.3 met betrekking tot immunosuppressie door hiv/aids). Hervaccinatie De behoefte aan of het tijdstip voor hervaccinatie met ZOSTAVAX is nog niet bepaald. In een placebogecontroleerde, dubbelblinde studie kregen 98 volwassenen van 60 jaar of ouder 42 dagen na de eerste dosis een tweede dosis ZOSTAVAX toegediend. Over het algemeen werd het vaccin goed verdragen. De frequentie van vaccingerelateerde bijwerkingen na de tweede dosis ZOSTAVAX was over het algemeen vergelijkbaar met degene die bij de eerste dosis werden waargenomen. Patiënten met een verzwakt immuunsysteem Het vaccin is niet bestudeerd bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Niet van toepassing. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Er zijn geen conventionele niet-klinische studies verricht, maar er zijn geen niet-klinische bedenkingen die relevant worden geacht voor de klinische veiligheid dan de gegevens die in andere rubrieken van de samenvatting voor de productkenmerken worden vermeld. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: Sucrose Gehydrolyseerde gelatine Natriumchloride Kaliumdiwaterstoffosfaat Kaliumchloride Mononatrium L-glutamaat Watervrij dinatriumfosfaat Natriumhydroxide (om de ph aan te passen) Ureum Oplosmiddel: Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid 11

12 In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen in dezelfde injectiespuit gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. Na reconstitutie moet het vaccin onmiddellijk worden gebruikt. Bij gebruik is echter aangetoond dat het product gedurende 30 minuten stabiel blijft wanneer het wordt bewaard bij 20 C tot 25 C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Gekoeld bewaren en transporteren (2 C - 8 C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking Poeder in een flacon (glas) met stop (butylrubber) en flip-off kapje (aluminium) en oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (glas) met plunjerstop (chloorbutylrubber) en kapje op het uiteinde (butadieen-styreenrubber) met één of twee niet-bevestigde naalden in een verpakkingsgrootte van 1, 10 of 20. Poeder in een flacon (glas) met stop (butylrubber) en flip-off kapje (aluminium) en oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (glas) met plunjerstop (chloorbutylrubber) en kapje op het uiteinde (butadieen-styreenrubber) zonder naald in een verpakkingsgrootte van 1, 10 of 20. Poeder in een flacon (glas) met stop (butylrubber) en flip-off kapje (aluminium) en oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (glas) met plunjerstop (chloorbutylrubber) en naaldbescherming (natuurlijk rubber) in een verpakkingsgrootte van 1 of 10. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Contact met desinfectiemiddelen vermijden. Gebruik het mee geleverde oplosmiddel om het vaccin te reconstitueren. Na reconstitutie is ZOSTAVAX een half doorzichtige tot doorzichtige, gebroken witte tot lichtgele vloeistof. Het is belangrijk voor elke patiënt een afzonderlijke steriele injectiespuit en -naald te gebruiken om overdracht van infectieuze stoffen van één persoon op een andere te voorkomen. Aanwijzingen voor de reconstitutie Als er twee naalden zijn meegeleverd in de verpakking, moet de ene naald worden gebruikt voor reconstitutie en de andere voor toediening van het vaccin. Om het vaccin te reconstitueren moet u het oplosmiddel in de voorgevulde injectiespuit volledig in de flacon met gevriesdroogd vaccin injecteren en er voorzichtig mee schudden om het goed te mengen. Trek de volledige inhoud van de flacon met gereconstitueerd vaccin op met dezelfde injectiespuit. Injecteer het vaccin. Mogelijk zijn er 1 of 2 afzonderlijke naalden beschikbaar in de verpakking van de presentatie met de voorgevulde injectiespuit zonder bevestigde naald. De naald moet in het uiteinde van de injectiespuit worden gedrukt, waarna er een kwartdraai (90 ) aan gegeven moet worden om een goede aansluiting te garanderen. 12

13 Het wordt aanbevolen het vaccin onmiddellijk na reconstitutie toe te dienen om het verlies van werkzaamheid tot een minimum te beperken. Ongebruikt gereconstitueerd vaccin weggooien als het niet binnen de 30 minuten wordt gebruikt. Het gereconstitueerde vaccin niet gebruiken als u eventuele deeltjes opmerkt of als het uiterlijk van het oplosmiddel of gereconstitueerde vaccin afwijkt van de hierboven vermelde beschrijving. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SANOFI PASTEUR MSD SNC 162 avenue Jean Jaurès Lyon Frankrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/341/ 003 EU/1/06/341/ 004 EU/1/06/341/ 005 EU/1/06/341/ 006 EU/1/06/341/ 007 EU/1/06/341/ 008 EU/1/06/341/ 009 EU/1/06/341/ 010 EU/1/06/341/ 011 EU/1/06/341/ 012 EU/1/06/341/ DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 mei 2006 Datum van laatste verlenging: 23 mei DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau ( 13