Samenvatting Hoofdstuk 1

Transcriptie

1 Hartfalen is een van de belangrijkste doodsoorzaken in de westerse samenleving. De mogelijkheden voor het inzetten van het laatste redmiddel, de harttransplantatie, worden beperkt door een structureel tekort aan donorharten. Sinds decennia trachten onderzoekers een oplossing van dit probleem te vinden door pompsystemen te ontwikkelen die het hart tijdelijk kunnen ondersteunen of vervangen. De Pulsatiele Catheter (PUCA)-pomp is een zgn. Trans-Arterial Left Ventricular Assist Device (LVAD), een bloedpomp die via een slagader in het hart gepositioneerd kan worden. De pomp is bedoeld voor kortdurende ondersteuning van het hart (max. 3 dagen). Het pompsysteem bestaat uit pneumatisch aangedreven membraanpompje dat buiten het lichaam gepositioneerd wordt, en catheter waarin een hartklepje gemonteerd is. De PUCA-pomp maakt voor de pomp-timing gebruik van ECG triggering. Het klepje zorgt ervoor dat het bloed dat via de catheter uit het linker ventrikel in de membraanpomp gezogen wordt, door de mebraanpomp via dezelfde catheter in de aorta ascendens geëjecteerd wordt. Hoofdstuk 1 beschrijft de achtergrond van het PUCA-pomp project en de doelstellingen van dit proefschrift. Het basisprincipe van de PUCA-pomp werd in 1966 door Hans Zwart beschreven in zijn proefschrift over de Closed chest left ventricular by-pass in honden. Tijdens een discussie met professor W.J. Kolff te Salt Lake City (Artificial Organs Research Laboratory van de universiteit van Utah) over het principe van Hans Zwart s bypass systeem, bedacht Dr. G. Rakhorst in 1990 een variant op dit principe en tekende hij het concept van de PUCA-pomp op de achterkant van een envelop. In april 1992 werd het PUCA pomp onderzoek onderdeel van het EUREKA project Trans Arterial Blood Pumps, dat in dat jaar door de High Level Group van EUREKA te Helsinki werd goedgekeurd. Dit project werd financieel door de Nederlandse overheid, de Nederlandse Hartstichting en door Zwitserland gedragen. Hoewel de Duitse overheid het project niet financieel ondersteunde, verleenden enkele Duitse universiteiten en industrieën belangeloos hun medewerking aan dit project. De eerste tweekleppige PUCA pomp prototypes werden in 1990 en 1992 in de laboratoria van professor Kolff en professor Hennig van de Vrije Universiteit Berlijn gemaakt. Het Amerikaanse prototype was vervaardigd van een dikwandige 115

2 gewapende veneuze canule, waarin separate in- en uitstroomklepjes gemonteerd waren, en een pneumatisch aangedreven single-port membraan pomp. Het Duitse prototype was samengesteld uit een niet gewapende, van twee kleppen voorziene dikwandige veneuze canule en een single port membraanpomp. De eerste dunwandige polyurethaan PUCA pomp catheters werden vanaf 1995 tot 1997 door J. Hoks in de werkplaats van de Faculteit der Medische Wetenschappen gemaakt. De prototypes werden via een nieuwe gepatenteerde diptechniek vervaardigd. Gebruikte materialen: Estane 74 A (B.F. Goodrich, Cleveland, OH, USA) en roestvrij verenstaaldraad. Sinds 1998 worden de nieuwste versies van de PUCA pomp catheters op een door de Sectie Artificial Organs van de Disciplinegroep Biomaterialen van de Faculteit der Medische Wetenschappen ontworpen machine gemaakt. De 40 cm lange catheters met een inwendige diameter van 7,4 mm, worden nu van Tecothane vervaardigd (Thermedics Inc., Woburn, Mass, USA) en zijn voorzien van een Nikkel-Titanium wapening. Tot 1998 werden in de PUCA pomp prototypes separate in- en uitstroomkleppen gemonteerd (PUCA-I) om het bloed vanuit het linker ventrikel naar de membraanpomp-, en vanuit de membraanpomp naar de aorta te geleiden. De éénkleps versie van de PUCA-pomp (PUCA-II) die sinds 1998 door de Sectie Artificial Organs geproduceerd wordt heeft een gepatenteerde geminiaturiseerde in- en uitstroomklep op een afstand van 12 cm van de tip in de catheter ingebouwd. Het in dit proefschrift beschreven onderzoek startte in 1994 als onderdeel van het EUREKA project. De doelstellingen van dit proefschrift werden bij aanvang als volgt gedefinieerd: Een goed functionerend prototype van de PUCA pomp te ontwikkelen. Een eenvoudige, snelle en veilige chirurgische introductietechniek voor de PUCA pomp te ontwikkelen. De PUCA pomp prototypes in vitro en in vivo te testen. Een diermodel van ischemisch hartfalen dat gebruikt kan worden om de invloed van de PUCA pomp op de hartspier onder realistische condities te evalueren te ontwikkelen. Hoofdstuk 2 geeft een literatuuroverzicht van de ontwikkelingen van de mechanische circulatieondersteunende apparatuur en belicht de medische indicaties en contra-indicaties, alsmede de voor- en nadelen van de verschillende systemen en de resultaten van dierexperimentele- en klinische studies. Gebleken is dat in de afgelopen decennia substantiële vooruitgang geboekt werd op het gebied van de ontwikkeling van nieuwe pompsystemen. Deze ontwikkeling concentreerde zich op twee toepassingsgebieden, te weten de ontwikkeling van 116

3 het kunsthart (Total Artificial Heart, TAH) en de ontwikkeling van ventrikel ondersteunende bloedpompen (Ventricular Assist Devices, VAD s). Belangrijke doorbraken werden geboekt in het kunsthartonderzoek. De eerste grote stap voorwaarts was de introductie van de twee-traps operatietechniek van Cooley (1969). Hij lanceerde het idee dat een kunsthart niet alleen als een permanente pomp gebruikt kan worden, maar ook als brug naar transplantatie kan dienen. De tweede doorbraak werd geboekt in de materiaal- en werktuigbouwkunde; de overschakeling van luchtaangedreven kunstharten naar elektrisch aangedreven kunstharten. De grote pneumatische aandrijfconsoles en de vele infecties die door de percutane luchtslangen veroorzaakt worden, maken de luchtaangedreven kunstharten ongeschikt voor langdurig gebruik. De nieuwe generatie elektrisch aangedreven kunstharten zullen er in de toekomst waarschijnlijk zeer compact en totaal implanteerbaar zijn (incl. energiebron). Deze bloedpompen zullen gebruik maken van draadloze energie-transportsystemen. De geïmplanteerde oplaadbare batterijen dienen dan uitsluitend als noodsysteem. Door titanium in plaats van roestvrij staal te gebruiken worden de kunstharten lichter van gewicht. Vervanging van siliconen door polyurethaan heeft de biocompatibiliteit van deze bloedpompjes sterk verbeterd. Inzet van weefselkleppen en gecoate materiaal-oppervlakken kan de noodzaak van gebruik van anticoagulantia in de toekomst mogelijk voorkomen. Ook op het gebied van de assist devices werden doorbraken geboekt. De ontwikkeling van de percutane introductietechniek van de Intra Aorta Ballon Pomp (IABP) maakte de weg vrij voor een hart- en circulatieondersteuning die gevrijwaard is van ingrijpende chirurgie. Deze introductietechniek zorgde ervoor dat de IABP uitgroeide tot de meest gebruikte vorm van mechanische ondersteuning van hartfalen. De Hemopomp was de eerste transarteriële bloedpomp die over een groot pompvermogen beschikte. De geringe hemolyse die door de Hemopomp veroorzaakt wordt stimuleerde tal van onderzoekers nieuwe high-speed axiale bloedpompen te ontwikkelen voor kortdurende en middellange toepassing. De meest geavanceerde axiaalpompen worden elektromagnetisch aangedreven en zijn ultracompact en praktisch geruisloos. Essentiële mechanische en materiaalkundige vooruitgangen waren ook in de ontwikkeling van de VAD s traceerbaar. Evenals in de nieuwe generatie kunstharten, zijn de VAD s tegenwoordig ook totaal implanteerbaar, compact en elektrisch aangedreven. Het gebruik van opgeruwde membraan-oppervlakken en van biologische hartkleppen (kleppen van varkens of runder epicard) zorgde ervoor dat de benodigde anticoagulantia vervangen konden worden door plaatjes aggregatie remmende middelen. De nieuwe elektromotoren zijn zeer betrouwbaar. Draagbare aandrijf- en 117

4 controle units maken het mogelijk dat VAD ondersteunde patiënten hun normale dagelijkse activiteiten kunnen hervatten. Hoofdstuk 3 gaat over een wiskundig model van de PUCA pomp. Met dit model kunnen de hemodynamische eigenschappen van verschillende PUCA-pomp configuraties bekkend worden. Een validatieonderzoek toonde aan dat de pompeigenschappen van de PUCA-pomp nauwkeurig m.b.v. dit model voorspeld kunnen worden. Zo kon worden berekend dat wanneer de PUCA pomp via de arteria axillaris geïntroduceerd wordt, een catheter met een minimale interne diameter van 5,5 mm gebruikt moet worden om een flow van 3 liter / minuut te kunnen genereren zonder dat hierbij beschadiging van de pomp of van het bloed optreedt. Wanner de pomp direct in de aorta geïntroduceerd wordt, moet een catheter met een minimum interne diameter van 7,0 mm gekozen worden om een flow van 5 l/min te kunnen genereren. De mate van bloedbeschadiging kan beperkt worden door de aandrijfdruk en de shear stress te beperken. Afhankelijk van de pomp configuratie zijn verschillende druk- en snelheidsprofielen, en pompfrequenties nodig om een efficiënte pompaandrijving te bewerkstelligen. Het validatieonderzoek toonde aan dat de hemodynamische parameters van de patiënt slechts weinig invloed uitoefenen op de benodigde aandrijfdruk. Derhalve kon in opbouw van het model gebruik gemaakt worden van gemiddelde flow en drukwaarden. De invloed van de weerstand van de in- en uitstroomklep op de pomp performance is beduidend groter. Vermindering van de klepweerstand is een effectieve manier om de pompeigenschappen van de PUCA pomp te verbeteren. Uit het onderzoek werd geconcludeerd dat met numerieke modellen het functioneren van een LVAD nauwkeurig voorspeld kan worden. Met behulp van simulatiemodellen kan het maken van prototypes op basis van trial and error en hieraan gerelateerde testen voorkomen worden en kunnen geld, tijd en proefdieren bespaard worden. In hoofdstuk 4 wordt de ontwikkeling van een nieuwe introductietechniek voor de PUCA-pomp beschreven. Doel van dit onderzoek was een eenvoudige, snelle en veilige chirurgische techniek te ontwerpen waarmee de PUCA-pomp in het linker ventrikel gepositioneerd kan worden. Vier verschillende manieren van plaatsing werden in 20 acute open-thorax experimenten in kalveren onderzocht: Introductie zonder enige vorm van cathetergeleiding, introductie onder röntgen doorlichting, röntgen doorlichting + gebruik van een standaard voerdraad en introductie m.b.v. van een drukcatheter als voerdraad. De methode waarbij een pig-tail catheter als voer draad gebruikt werd bleek het best te werken. De dikke PUCA catheter kon eenvoudig om de pig tail catheter naar het hart geschoven worden en de aorta kleppen passeren. De positie van de tip van de PUCA catheter in de aorta of in 118

5 het linker ventrikel kon eenvoudig bepaald worden door de respectievelijke drukpatronen m.b.v. de pig-tail catheter te meten. Op deze wijze kon de tip van de PUCA catheter zodanig in het linker ventrikel gepositioneerd worden dat deze niet onnodig diep in het ventrikel lag en hierdoor de kans op weefselbeschadiging en het opwekken van rithmestoornissen voorkomen werd. De nieuwe introductietechniek is goedkoop en maakt gebruik van algemeen voorhanden zijnde hulpmiddelen. Bovendien is bij deze introductietechniek geen doorlichting nodig, waardoor onnodige bestraling van patiënt en personeel voorkomen wordt. In hoofdstuk 5 wordt de optimale aandrijving van de PUCA-pomp beschreven. De linker ventrikel zuurstofconsumptie (LV MVO 2 ), pomp flow en coronaire flow werden in kalveren bestudeerd tijdens ECG-synchrone en asynchrone hartondersteuning. De LV MVO 2 nam zowel tijdens asynchrone als synchrone ondersteuning significant af (van 7,77 naar 6,46 en van 8,88 naar 7,84 ml/min/100 gram respectievelijk). De pompflow was het hoogste tijdens de synchrone ondersteuning (2,94 L/min). De maximale coronaire flow was sterk afhankelijk van de timing van de pomp ejectie en gaf optimale flow patronen tijdens ECG getrigerde ondersteuning te zien. De resultaten van dit onderzoek leidden tot de conclusie dat de PUCA pomp zowel bij synchrone als bij asynchrone aansturing de LV MVO 2 doet afnemen. De gegeneerde pompflow van bijna 3 L/min lijkt voldoende om de systemische circulatie te continueren. Echter ECG triggering geniet voorkeur omdat hiermee de kwaliteit van de kransvat flow geoptimaliseerd wordt. De keuze van de ECG triggering 1:1, 1:2 etc. is afhankelijk van de hartfrequentie: 1:1 geniet voorkeur bij frequenties < 60 slagen/minuut, 1:2 of 1:3 etc. moet bij hogere hartfrequenties gebruikt worden. De asynchrone ondersteuning kan gebruikt worden bij arrhythmiën of in het geval er geen goed ECG signaal verkregen kan worden. Een diermodel van selectieve coronaire atherosclerose wordt in hoofdstuk 6 beschreven. De gewenste aandoening kwam tot stand door het opwekken van een lokale vaatwandbeschadiging en het geven van een cholesterol verrijkt dieet. Doel van dit onderzoek was het induceren van een atherosclerotische plak in een kransvat van een dier en op deze wijze een realistisch ischemisch hartfalen model te maken ten behoeve van het testen van de PUCA-pomp. In twaalf biggen werd een laesie met een voerdraad in de LAD veroorzaakt. Zes dieren (controle groep A) kregen normaal voer toegediend, de overige 6 dieren kregen 6% verrijkt cholesterol dieet aangeboden (cholesterol groep B). Drie dieren van groep A werden direct na hert aanbrengen van de laesie getermineerd (groep A acuut). De overige 3 dieren werden na 4 weken na het opwekken van de laesie getermineerd 119

6 (controle A chronisch), evenals de dieren van groep B. De intima en de media van de LCX waren in alle dieren in tact gelaten. Lange excentrische gebieden met endotheel beschadiging werden in de LAD aangetroffen in de acute controle groep. Meerdere fibreuze atherosclerotisch plakken werden inde chronische controlegroep en in groep B aangetroffen. In de laatste groep waren deze plakken prominent aanwezig. Vet stapeling werd in geen van beide groepen gezien. Geconcludeerd werd dat toediening van 6% cholesterol verrijkt dieet gedurende een periode van zes weken onvoldoende was om bij biggen coronaire atherosclerose op te wekken. Selectieve coronaire atherosclerose kan binnen vier weken opgewekt worden met hetzelfde dieet wanneer het bloedvat met een voerdraad beschadigd is. Hoewel in diermodel selectief atherosclerose opgewekt kon worden was de plak die in vier weken ontstond niet van voldoende groot om ischemie op te wekken. Daarom werd de conclusie getrokken dat dit model beter geschikt is om het ontstaan van atherosclerose en bv. de mechanische eigenschappen van kransvaten te bestuderen, dan voor het testen van de PUCApomp onder acute ischemische condities. Langdurige experimenten zijn nodig om de voortgang van de ontwikkeling van plak en het effect van deze plaks op de bloedvoorziening in het myocard te kunnen vervolgen. De resultaten van het onderzoek wijzen erop dat het mogelijk verstandig is patiënten met hypercholesterolaemie voor- en na een invasieve diagnostische of therapeutische ingreep in de kransvaten een cholesterol verlagende behandeling te geven. Een dergelijke behandeling zou de ontwikkeling van iatrogene atherosclerose in hypercholesterolaemie patiënten kunnen voorkomen. In hoofdstuk 7 wordt de ontwikkeling van een diermodel voor acuut ischemisch ventrikel falen beschreven. Onderzocht werd de hypothese dat een milde stenose van een kransvat in combinatie met een milde tachycardie, acuut hartfalen kan veroorzaken. In drie schapen werd de hartfrequentie d.m.v. ventriculaire pacing stapsgewijs verhoogd. Na een periode van rust werd de proximale LCx bij deze dieren voor 50% geoccludeerd en werd het pacing protocol herhaald. De gemiddelde aortadruk (AoP), linker ventrikel einddiastolische druk (LVEDP), slagvolume (SV) en myocardiale segment lengte verkorting (MSS) werden voor het pacing protocol en 30 minuten nadat de externe pacing gestopt was gemeten. Alle parameters bereikten hun uitgangswaarde wanneer de partiële occlusie afwezig was. De partiële occlusie van de LCx veroorzaakte bij een milde tachycardie een daling van de gemiddelde aortadruk (-29%, P=0,045) en van het slagvolume (- 25%, P=0,048); de LVEDP bleef 98% boven de uitgangswaarde (P=0,002). Ook het herstel van de MSS was in deze dieren onderdrukt (P=0,002). Deze waarden duidden op de aanwezigheid van acuut hartfalen. De gebruikte techniek is veilig en biedt de mogelijkheid om de mate van zuurstofbehoefte van de hartspier bij te 120

7 stellen. Het onderzoek benadrukte nog eens dat een milde ventrikel stimulatie op zich niet voldoende is om hartfalen op te wekken. De combinatie van milde occlusie en milde stimulatie ontwikkelde wel acuut hartfalen in schapen. Dit diermodel is klinisch relevant omdat veel patiënten met kransvataandoeningen tijdens inspanning ischemische symptomen vertonen. Omdat de PUCA pomp ontworpen is om tijdens acuut hartfalen ondersteuning te geven, zal dit diermodel gebruikt worden om de invloed van de PUCA pomp op hart en circulatie tijdens pathologische condities te onderzoeken. Hoofdstuk 8 gaat over de in vitro- en in vivo experimenten die met de PUCA pomp met een gecombineerde in en uitstroomklep (PUCA-II) zijn uitgevoerd. De PUCA-II werd onderzocht op kleplekkage, klepweerstand en thrombogeniciteit. In de laboratoriumopstelling werd een maximale klep lekkage van 6% tijdens pomp ejectie en van 21% tijdens pomp aspiratie gemeten. De gemeten weerstandscoefficient K bedroeg maximaal 4. In schapen kon de PUCA-II tijdens open thorax experimenten zonder X-ray doorlichting binnen enkele minuten in het linker ventrikel gepositioneerd worden. Ook was het niet nodig een vaatprothese te gebruiken om de catheter zonder bloedverlies in de aorta te kunnen introduceren. Na 3 uur pompen werden bij macroscopisch onderzoek van de klep geen thrombi waargenomen, hetgeen duidt op een goede bloeduitwas in de klep. Initiële experimenten met de PUCA-pomp om deze via de art. pulmonalis in de rechter ventrikel te positioneren lukten goed en openden de weg naar een nieuwe toepassing van de PUCA-pomp. In de algemene discussie, hoofdstuk 9, wordt ingegaan op de positie van de PUCA-pomp t.o.v. andere pompsystemen en de potentiële markt voor de pomp. De PUCA-pomp is de enige transarteriële bloedpomp die LV unloading combineert met counterpulsation. Het pompsysteem combineert in feite de unloading eigenschappen van de Hemopomp met de counterpulsatie effecten van de IABP, een combinatie waarvan aangetoond is dat deze een excellente ondersteuning vormt voor ischemisch hartfalen. In tegenstelling tot de Hemopomp kan de PUCA-pomp door de aanwezigheid van de enkelvoudige hartklep in de catheter enige tijd uitgeschakeld worden zonder dat hierbij bloed van de aorta naar de LV kan terugstromen. De PUCA-pomp is bedoeld voor kortdurende ondersteuning (tot 3 dagen) van patiënten die lijden aan acuut hartfalen, bv. na openhart chirurgie, myocard infarct, acute myocarditis, of als profylactische ondersteuning van patiënten die een risicovolle PTCA behandeling moeten ondergaan. Ook zouden hartpatiënten die voor een andere aandoening geopereerd moeten worden zo nodig profylactisch met de PUCA-pomp ondersteund kunnen worden. 121

8 Door de afstand tussen de catheter tip en de klep te verkleinen ontstond de mogelijkheid de PUCA-pomp voor rechter ventrikel ondersteuning te gebruiken. De eerste dierexperimenten hiermee toonden aan dat de verkorte versie met de zelfde de inbrengtechniek als voor de LVAD, via de art. pulmonalis in de rechter ventrikel gepositioneerd kan worden. Aanvullende dierexperimenten zijn nodig om de invloed van rechter- en bi-ventriculaire ondersteuning met de PUCA-pomp op hart en circulatie te onderzoeken. De potentiële markt van de PUCA-pomp kan afgeleid worden van de IABP markt. De indicaties voor de PUCA pomp als LVAD komen overeen met de indicaties voor de IABP. Het is bekend dat jaarlijks zo n IABP balloncatheters in de gezondheidszorg gebruikt worden. In ongeveer 10% van de IABP toepassingen levert de ballonpomp onvoldoende ondersteuning en moet er op een ander systeem overgeschakeld worden. De combinatie van een relatief lage prijs, gemakkelijke pompintroductie, directe ontlasten van het linker ventrikel in samenhang met counter pulsatie en de eenvoudige bediening van het pompsysteem, kan de PUCA pomp tot de eerste optie pomp maken met een potentiële markt van stuks per jaar. De PUCA pomp is vrijwel klaar voor een klinische trial en om aan de industrie overgedragen te worden. Echter enkele essentiële testen moeten nog uitgevoerd worden voordat de pomp in patiënten getest kan worden: hemolysetesten, thrombogeniteitstesten, duurzaamheidstesten, verbetering van productietechnieken, vermindering van de kleplekkage (< 10%) en aanpassing van het aandrijfsysteem op de gekozen pompconfiguratie. 122