SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pravastatine Sandoz 30 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Pravastatine Sandoz 30 mg tabletten Elk tablet bevat 30 mg pravastatinenatrium. Zie rubriek 6.1 voor de hulpstoffen. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Pravastatine Sandoz 30 mg tabletten Geel, ovaal, bolrond tablet met een breukgleuf en het opschrift P KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hypercholesterolemie Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemende dyslipidemie, ter aanvulling van een aangepast dieet, wanneer de reactie op dieet en andere nietfarmacologische behandelingen (zoals lichaamsbeweging of gewichtsverlies) niet voldoende is. Primaire preventie Vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten die lijden aan gematigde tot ernstige hypercholesterolemie en een verhoogd risico lopen op een eerste cardiaal accident, ter aanvulling van een aangepast dieet (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). Secundaire preventie Vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met een normaal of hoog cholesterolgehalte die een myocardinfarct of instabiele angina pectoris gehad hebben, ter aanvulling van maatregelen om andere risicofactoren te verminderen (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). Na transplantatie Vermindering van hyperlipidemie na een orgaantransplantatie bij patiënten die immunosuppressiva krijgen (zie rubrieken 4.2 Dosering en wijze van toediening, 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie en 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). 4.2 Dosering en wijze van toediening Voordat een behandeling met pravastatine wordt gestart, dienen de secundaire oorzaken van hypercholesterolemie te worden uitgesloten. Bovendien moet de patiënt tijdens de volledige behandeling een klassiek cholesterolverlagend dieet volgen.

2 Pravastatine dient eenmaal daags oraal te worden ingenomen, bij voorkeur s avonds, met of zonder voedsel. Hypercholesterolemie: De aanbevolen dosis ligt tussen 10 en 40 mg pravastatinenatrium eenmaal daags. De therapeutische respons wordt na één week gezien en het volledige effect van een dosis wordt na 4 weken bereikt. Bijgevolg is het aangewezen om regelmatig de lipidenspiegel te controleren om, indien nodig, de dosering aan te passen. De maximale dosis bedraagt 40 mg pravastatinenatrium per dag. Cardiovasculaire preventie: Tijdens de therapeutische proeven over de preventie van de morbiditeit en mortaliteit werd alleen maar de aanvangs- en onderhoudsdosis van 40 mg per dag bestudeerd. Dosering na transplantatie: Na een orgaantransplantatie bedraagt de aanbevolen aanvangsdosis 20 mg pravastatinenatrium per dag voor patiënten die immunosuppressiva krijgen (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Afhankelijk van de respons van de lipidenparameters kan de dosis stapsgewijs worden opgevoerd tot 40 mg pravastatinenatrium onder strikt medisch toezicht (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Kinderen en adolescenten (tussen 8 en 18 jaar) die lijden aan familiale heterozygote hypercholesterolemie: tussen 8 en 13 jaar is het aanbevolen posolgieinterval één maal 10-20mg per dag, dit omdat de dosis hoger dan 20mg nog niet bestudeerd is binnen deze populatie. Tussen 14 en 18 jaar is dit interval 10-40mg per dag (voor de kinderen en geslachtsrijpe adolescenten zie rubriek 4.6: voor de resultaten van deze studie, zie rubriek 5.1). Ouderen: Bij ouderen is het niet nodig de dosering aan te passen tenzij er sprake is van predispositie voor risicofactoren (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Nier- of leverinsufficiëntie: Voor patiënten met een gematigde tot ernstige nierinsufficiëntie of een ernstige leverinsufficiëntie wordt een aanvangsdosis van 10 mg pravastatinenatrium per dag aanbevolen. De dosering dient aan de respons van de lipidenparameters te worden aangepast en medisch toezicht wordt aangeraden. Combinatietherapie: De combinatie met een galzuurbindend hars (zoals colestyramine of colestipol) bevordert de werkzaamheid van pravastatinenatrium als totaal- en LDL-cholesterolverlagend geneesmiddel. Pravastatine dient één uur vóór of minstens vier uur na het hars ingenomen te worden (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Voor patiënten die ciclosporine krijgen met of zonder andere immunosuppressiva moet de behandeling aanvatten met 20 mg pravastatinenatrium eenmaal daags en deze dosis moet vervolgens stapsgewijs verhoogd worden tot 40 mg pravastatine, onder medisch toezicht (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor pravastatinenatrium of een van de hulpstoffen. Actieve leverziekte of aanhoudende en onverklaarbare verhogingen van de serumspiegel van transaminase die tot 3 x de bovengrens van de normaalwaarde

3 (ULN) kunnen bedragen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6 Zwangerschap en borstvoeding) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De effecten van pravastatine werden niet bestudeerd bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. De behandeling is niet geschikt indien de hypercholesterolemie te wijten is aan een hoge HDL-cholesterolspiegel. Zoals geldt voor andere remmers van het HMG-CoA reductase, wordt het gelijktijdige gebruik van pravastatine en fibraten niet aangeraden. Bij kinderen vóór de pubertijd moet de dokter een zorgvuldige evaluatie uitvoeren over de risico s en voordelen vóór het beginnen van een behandeling. Leverstoornissen: Zoals ook het geval is bij andere hypolipaemica werden gematigde verhogingen van het levertransaminase waargenomen. In de meeste gevallen normaliseerden deze verhoogde waarden van levertransaminase zonder dat de behandeling moest worden onderbroken. Speciale aandacht dient te worden besteed aan patiënten van wie de transaminasewaarden stijgen. Als de spiegels van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) tot meer dan drie maal de bovengrens van de normaalwaarde stijgen en aanhouden, dient de behandeling in alle gevallen te worden gestaakt. Voorzichtigheid is geboden als pravastatine wordt toegediend aan patiënten met antecedenten van leverziekte of overmatig alcoholgebruik. Spierstoornissen: Evenals andere remmers van het HMG-CoA reductase (statines) werd pravastatine in verband gebracht met myalgie, myopathie en, in uiterst zeldzame gevallen, rhabdomyolyse. Myopathie moet voor mogelijk gehouden worden bij alle patiënten met een statinebehandeling die onverklaarbare spiersymptomen zouden vertonen zoals spierpijn, spiergevoeligheid, spierzwakte of krampen. In dit geval moeten de spiegels van creatine kinase (CK) gemeten worden (zie onder). Als de CKspiegels 5 x hoger liggen dan de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of als er zich ernstige klinische symptomen voordoen, moet de statinebehandeling tijdelijk gestopt worden. In zeldzame gevallen (ongeveer 1 geval per patiënten/jaar) werd melding gemaakt van rhabdomyolyse al dan niet met secundaire nierinsufficiëntie. Rhabdomyolyse is een acute aantasting van een spier die fataal kan aflopen. Rhabdomyolyse kan op even welk moment van de behandeling optreden en wordt gekenmerkt door massale spierafbraak, een sterke verhoging van de CKspiegels (gewoonlijk 30 of 40 x > bovengrens van de normaalwaarde) en leidt tot myoglobinurie. Het risico op myopathie ten gevolge van het gebruik van statines blijkt afhankelijk te zijn van de blootstelling en kan dus verschillen van geneesmiddel tot geneesmiddel (wegens de verschillen in lipofiliciteit en farmacokinetiek), en van hun dosering en de mogelijke interacties met andere geneesmiddelen. Hoewel er met betrekking tot de spieren geen contra-indicatie bestaat voor statines, kunnen bepaalde predisponerende factoren het risico op musculaire toxiciteit verhogen. Dit verantwoordt een nauwgezette evaluatie van de risico s en voordelen evenals een aangepaste klinische monitoring. Voor deze patiënten is het aangewezen de CK-spiegels te meten voordat de statinebehandeling wordt aangevat (zie onder). Al er tijdens een statinebehandeling andere interagerende geneesmiddelen ingenomen worden, nemen het risico op spierstoornissen en de ernst ervan toe. De monotherapie

4 met fibraten wordt soms in verband gebracht met myopathie. De gecombineerde inname van statines en fibraten moet in het algemeen vermeden worden. Speciale voorzorg is geboden bij de gelijktijdige toediening van statines en nicotinezuur. Een hogere incidentie van myopathie werd ook beschreven bij patiënten die andere statines kregen in combinatie met remmers van het cytochroom P450-metabolisme. Dit kan te wijten zijn aan farmacokinetische interacties van pravastatine die nog niet bekend zijn (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Wanneer de spiersymptomen verband houden met een statinebehandeling dan verdwijnen zij in het algemeen als de behandeling gestopt wordt. Meting van creatine kinase en interpretatie van de resultaten: Routinemonitoring van de CK-spiegels (creatine kinase) of van de andere spiegels van spierenzymen is niet aangewezen bij asymptomatische patiënten die met statines behandeld worden. Toch is het beter de CK-spiegels te meten alvorens een statinebehandeling te starten bij patiënten met predisponerende factoren en bij patiënten die tijdens de statinebehandeling spiersymptomen vertonen zoals hieronder beschreven. Als de CK-spiegels bij aanvang abnormaal hoog zijn (5 x > de bovengrens van de normaalwaarde) dan moeten ze ongeveer 5 à 7 dagen later opnieuw gemeten worden om deze resultaten te bevestigen. Bij de interpretatie van de gemeten CK-spiegels moet rekening gehouden worden met andere factoren die voorbijgaande spierpijnen kunnen teweegbrengen zoals intensieve lichamelijke inspanningen of een spiertraumatisme. Vóór het starten van de behandeling: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die predisponerende factoren vertonen zoals nierinsufficiëntie, hypothyroïdisme, antecedenten van musculaire toxiciteit die verband houdt met inname van statines of fibraten, persoonlijke of familiale antecedenten van erfelijke spierstoornissen of antecedenten van alcoholisme. In deze specifieke gevallen dienen de CK-spiegels gemeten te worden vóór de aanvang van de behandeling. De CK-spiegels dienen ook gecontroleerd te worden voordat een behandeling gestart wordt bij personen ouder dan 70 jaar en in het bijzonder als deze persoon andere predisponerende factoren vertoont. Als de CK-spiegels bij aanvang abnormaal hoog zijn (5 x > de bovengrens van de normaalwaarde) dan mag de behandeling niet gestart worden en moeten de resultaten in de volgende 5 à 7 dagen bevestigd worden. De CK-spiegels die bij aanvang gemeten werden, kunnen eveneens als referentie dienen indien deze waarden tijdens de statinebehandeling stijgen. Tijdens de behandeling: Aan de patiënten moet worden gevraagd spierpijn, spiergevoeligheid, spierzwakte of krampen onmiddellijk aan de arts te melden. In deze specifieke gevallen moeten de CK-spiegels gemeten worden. Als de CK-spiegels abnormaal hoog zijn (5 x > de bovengrens van de normaalwaarde) dan moet de inname van statines gestaakt worden. De behandeling moet ook gestopt worden als ernstige spiersymptomen optreden die dagelijks ongerief veroorzaken, zelfs als de verhoging van de CK-spiegels 5 x de bovengrens van de normaalwaarde. Als de symptomen verdwijnen en de CK-spiegels weer normaal zijn, kan de behandeling onder strikt medisch toezicht herstart worden met de laagste dosis statine. Het wordt aanbevolen de statinebehandeling niet te hervatten als er een verdenking op erfelijke spierziekte bestaat. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Fibraten: De monotherapie met fibraten wordt incidenteel in verband gebracht met myopathie. Er werd melding gemaakt van een verhoogd risico op bijwerkingen voor

5 de spieren, met inbegrip van rhabdomyolyse, bij het gelijktijdige gebruik van fibraten en andere statines. Deze bijwerkingen verbonden aan het gebruik van pravastatine kunnen niet uitgesloten worden. Daarom moet het gecombineerde gebruik van pravastatine en fibraten (zoals gemfibrozil of fenofibraat) zoveel mogelijk vermeden worden (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Als deze combinatie werkelijk nodig blijkt dan moeten de patiënten aan een bijzondere klinische monitoring onderworpen worden en moeten de CK-spiegels gecontroleerd worden. Colestyramine/Colestipol: De gelijktijdige toediening leidde tot een vermindering van ongeveer 40 à 50% van de biologische beschikbaarheid van pravastatine. Er werden geen klinisch significante verminderingen van de biologische beschikbaarheid of van het therapeutische effect waargenomen wanneer pravastatine één uur vóór of vier uur na de inname van colestyramine of één uur vóór de inname van colestipol werd toegediend (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening). Ciclosporine: De gelijktijdige toediening van pravastatine en ciclosporine leidde tot een verhoging van ongeveer 4 maal de systemische blootstelling aan pravastatine. Bij sommige patiënten kan de verhoging van de blootstelling aan pravastatine echter groter zijn. Voor patiënten die deze combinatie van geneesmiddelen nemen, wordt een klinische en biochemische monitoring aangeraden (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening). Warfarine en andere orale anticoagulantia: Bij evenwichtstoestand veranderen de parameters van de biologische beschikbaarheid van pravastatine niet bij toediening van warfarine. Een chronische blootstelling aan beide geneesmiddelen veranderde de anticoagulerende werking van warfarine niet. Geneesmiddelen gemetaboliseerd door cytochroom P450: Het metabolisme van pravastatine door het cytochroom P450-systeem is klinisch niet significant. Daarom kunnen producten die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450-systeem of die het remmen, toegevoegd worden aan een stabiele behandeling met pravastatine zonder grote veranderingen van de plasmaspiegels van pravastatine teweeg te brengen, zoals met andere statines kon worden waargenomen. De afwezigheid van een significante farmacokinetische interactie met pravastatine werd duidelijk aangetoond voor verschillende producten in het bijzonder voor deze die substraten/remmers zijn van CYP3A4 zoals diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol; remmers van het protease; druivensap en remmers van CYP2C9 (zoals fluconazol). Tijdens een van de twee studies over de interacties tussen pravastatine en erythromycine werd een statistisch significante toename van de oppervlakte onder de curve (AUC) van pravastatine (70%) en van de C max (121%) waargenomen. Tijdens een gelijkaardige studie over clarithromycine werd een grote en statistisch significante toename van de oppervlakte onder de curve (AUC - 110%) en van de C max (127%) waargenomen. Zelfs als deze veranderingen geringer zijn, is voorzichtigheid geboden wanneer pravastatine met erythromycine of clarithromycine gecombineerd wordt. Overige medicatie: Tijdens studies over de interacties van het geneesmiddel werd geen enkel statistisch significant verschil van de biologische beschikbaarheid waargenomen wanneer pravastatine werd gecombineerd met acetylsalicylzuur, antacida (één uur vóór pravastatine innemen), nicotinezuren of probucol.

6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Pravastatine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en mag alleen voorgeschreven worden aan vrouwen op vruchtbare leeftijd als de kans op zwangerschap gering is en alleen als zij over de mogelijke risico s ingelicht werden. Als een patiënte zwanger wil worden of zwanger wordt, dient de arts onmiddellijk ingelicht te worden en dient het gebruik van pravastatine gestopt te worden wegens de mogelijke risico s voor de foetus. Borstvoeding: Aangezien een kleine hoeveelheid pravastatine in de moedermelk wordt uitgescheiden, is pravastatine tijdens de borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 rubriek Contra-indicaties). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Pravastatine heeft geen of weinig invloed op het vermogen om een voertuig te besturen of machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines moet wel rekening gehouden worden met duizeligheid die tijdens de behandeling kan optreden. 4.8 Bijwerkingen Klinische studies Pravastatine werd in een dosis van 40 mg getest tijdens zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies waaraan ongeveer patiënten deelnamen die ofwel pravastatine (N=10764) ofwel een placebo (N=10719) kregen. Deze klinische studies vertegenwoordigden een populatie van meer dan patiëntjaren blootgesteld aan pravastatine. Meer dan patiënten werden gedurende een gemiddelde periode van 4,8 tot 5,9 jaar gevolgd. De waargenomen bijwerkingen worden hieronder weergegeven. In vergelijking met de placebogroep lag het percentage van al deze bijwerkingen in de pravastatinegroep onder 0,3%. Psychiatrische Slaapstoornissen aandoeningen Slapeloosheid Aandoeningen van het Duizeligheid zenuwstelsel Hoofdpijn Oogklachten Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum Aandoeningen van het maagdarmstelsel WEINIG FREQUENT (>1/1000, <1/100) Gezichtsproblemen, wazig zien of diplopie Rhinitis Hoest Dyspepsie/branderig gevoel in de maag Buikpijn Misselijkheid/braken Obstipatie Diarree Flatulentie

7 Aandoeningen van de huid en onderhuid Aandoeningen van de nieren en urinewegen Aandoeningen van de voortplantingsorganen en borsten Algemene aandoeningen Jeuk Roodheid Netelroos Problemen met de hoofdhuid/haaruitval en alopecia Abnormale mictie (dysurie, abnormale mictiefrequentie en nycturie) Seksuele stoornissen Vermoeidheid Bijzondere effecten gezien vanuit klinisch standpunt Skeletspieren: Tijdens de klinische studies werden de volgende effecten op de skeletspieren waargenomen: pijn in de skeletspieren, artralgie, spierkrampen, myalgie, spierzwakte of verhoogde CK-spiegels. Het percentage van myalgie (1,4% in de pravastatinegroep tegen 1,4% in de placebogroep en tot 10 x > de bovengrens van de normaalwaarde in de studies van CARE, WOSCOP et LIPID) was gelijk aan dat van de placebogroep (1,6% pravastatine tegen respectievelijk 1,6% placebo en 1,0% placebo) (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Effecten op de lever: Er werd een verhoogde serumspiegel van de transaminases waargenomen. Tijdens de drie lange-termijn, placebogecontroleerde klinische studies, CARE, WOSCOP en LIPID genaamd, werden abnormale spiegels van ALAT en ASAT gemeten (3 x > de bovengrens van de normaalwaarde) met een gelijkaardige frequentie (< 1,2%) in de twee behandelingsgroepen. Post marketing Naast bovengenoemde bijwerkingen werden met pravastatine tijdens de postmarketingperiode de volgende reacties waargenomen. ZEER ZELDZAAM (<1/10000) inclusief op zichzelf staande gevallen Stoornissen van het immuunsysteem Aandoeningen van het zenuwstelsel Aandoeningen van het maagdarmstelsel Aandoeningen van de lever en gal Overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie, angiooedeem en een syndroom gelijk aan lupus erythematosus Perifere polyneuropathie, vooral na een langetermijnbehandeling. Paresthesie Pancreatitis Geelzucht Hepatitis Fulminante levernecrose

8 Aandoeningen van het skelet en de spieren, het bindweefsel en de botten Rhabdomyolyse, die eventueel gepaard gaat met een acute nierinsufficiëntie als gevolg van myoglobinurie*. Myopathie* Problemen met de pezen die eventueel verergerd kunnen worden door een breuk * Zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik. 4.9 Overdosering Op dit moment zijn er weinig gegevens beschikbaar over overdosering van pravastatine. In geval van overdosering bestaat er geen specifieke behandeling. De patiënt moet in geval van overdosering symptomatisch behandeld worden en gepaste ondersteunende maatregelen zijn vereist. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: HMG-CoA reductase remmers ATC-code: C10AA03 Werkingsmechanisme: Pravastatine is een competitieve remmer van het 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A (HMG CoA) reductase, het enzym dat de beginfase van de cholesterolbiosynthese katalyseert, en waardoor het cholesterolverlagende effect van pravastatine op twee manieren bereikt wordt. Ten eerste zorgt pravastatine voor een matige beperking van de synthese van intracellulair cholesterol door specifieke competitieve en omkeerbare remming van HMG-CoA reductase. Hierdoor stijgt het aantal LDL-receptoren op het celoppervlak en verbetert het katabolisme via de receptoren evenals de klaring van circulerend LDL-cholesterol. Ten tweede remt pravastatine de LDL-productie door in de lever de synthese van VLDL-cholesterol, een precursor van LDL-cholesterol, te remmen. Zowel in de groep gezonde patiënten als in de groep patiënten met hypercholesterolemie vermindert pravastatinenatrium de volgende lipidenspiegels: totaal-cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B, VLDL-cholesterol en de triglyceriden, terwijl HDL-cholesterol en apolipoproteïne A toenemen. Klinische effectiviteit: Primaire preventie De studie "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proef uitgevoerd bij ongeveer 6595 mannelijke patiënten tussen 45 en 64 jaar met matige tot ernstige hypercholesterolemie (LDL-C: mg/dl [ mmol/l]) en geen antecedenten van hartinfarct. Deze patiënten werden gedurende gemiddeld 4,8 jaar behandeld met een dagelijkse dosis van 40 mg pravastatine of een placebo ter aanvulling van een aangepast dieet. Bij patiënten die pravastatine kregen, waren de resultaten de volgende:

9 - een vermindering van het risico op mortaliteit ten gevolge van een hartziekte of niet-fataal hartinfarct (de relatieve risicoreductie (RRR) bedroeg 31%; p = met een absoluut risico van 7,9% in de placebogroep en van 5,5% in de pravastatinegroep); de gecombineerde effecten van deze percentages van gecombineerde cardiovasculaire accidenten werden al na 6 maanden behandeling gezien; - een vermindering van het totale aantal sterftegevallen ten gevolge van een cardiovasculair accident (RRR 32%; p = 0.03); - als er met de risicofactoren rekening gehouden wordt, kon bij patiënten die pravastatine kregen een RRR van 24% (p = 0.039) in de totale mortaliteit waargenomen worden; - een relatieve risicoreductie van ingrepen ter revascularisatie van het myocard (coronaire bypass of coronaire angioplastiek) met 37% (p = 0.009) en van coronaire angiografie met 31% (p = 0.007). De voordelen die de behandeling inzake bovengenoemde criteria biedt, zijn niet bekend voor patiënten boven 65 jaar omdat zij niet konden deelnemen aan de studie. Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn voor patiënten met hypercholesterolemie met een triglyceridenspiegel hoger dan 6 mmol/l (5.3 g/l) na 8 weken aangepast dieet, konden de voordelen van een pravastatinebehandeling voor deze patiënten niet worden aangetoond. Secundaire preventie De studie LIPID ("Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease") was een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die diende om de effecten van pravastatine (40 mg OD) te vergelijken met een placebo bij 9014 patiënten tussen 31 en 75 jaar gedurende gemiddeld 5,6 jaar. Deze patiënten hadden normale tot hoge cholesterolspiegels (totaal-cholesterol bij aanvang = 155 tot 271 mg/dl [ mmol/l], gemiddeld totaal-cholesterol = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) en variabele triglyceridenniveaus die 443 mg/dl [5.0 mmol/l] konden bedragen, met antecedenten van hartinfarct of instabiele angina pectoris opgetreden in de afgelopen 3 tot 36 maanden. De pravastatinebehandeling verkleinde merkelijk het relatieve risico op overlijden ten gevolge van een cardiovasculair accident met 24% (p = ), (met een absoluut risico van 6,4% in de placebogroep en van 5,3% in de pravastatinegroep), het relatieve risico op coronaire accidenten (cardiovasculair accident of niet-fataal hartinfarct) met 24% (p < ) en het relatieve risico op een fataal of niet-fataal hartinfarct met 29% (p < ). In de pravastatinegroep waren de resultaten de volgende: - een relatieve risicoreductie van de totale mortaliteit met 23% (p < ) en van de cardiovasculaire mortaliteit met 25% (p < ); - een relatieve risicoreductie van ingrepen ter revascularisatie van het myocard (coronaire bypass of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 20% (p < ); - een relatieve risicoreductie van een vasculair accident met 19% (p = 0.048). De studie CARE ("Cholesterol and Recurrent Events") was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proef die diende om de effecten van pravastatine (40 mg OD) op coronaire hartziekten en niet-fatale hartinfarcten te vergelijken. In deze studie van gemiddeld 4,9 jaar waren ongeveer 4159 patiënten tussen 21 en 75 jaar met normale totaal-cholesterolspiegels (gemiddelde totaal-cholesterolspiegel < 240 mg/dl) betrokken die in de afgelopen 3 tot 20 maanden een hartinfarct gehad hadden. De pravastatinebehandeling zorgde voor een opmerkelijke vermindering van:

10 - het recidief percentage van cerebrovasculaire accidenten (het overlijden ten gevolge van een coronaire ziekte of een niet-fataal hartinfarct) met 24% (p = 0.003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%); - het relatieve risico op ingrepen ter revascularisatie (bypass van de kransslagader of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 27% (p < 0.001). Het relatieve risico op apoplexie nam eveneens af met 32% (p = 0.032) en de gecombineerde hartaanvallen of transitoire ischemische accidenten (TIA) met 27% (p = 0.02). De voordelen die de behandeling inzake bovengenoemde criteria biedt, zijn niet bekend voor patiënten boven 75 jaar omdat zij niet konden deelnemen aan de studies CARE en LIPID. Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn voor patiënten met hypercholesterolemie met een triglyceridenspiegel hoger dan 4 mmol/l (3.5 g/l) of hoger dan 5 mmol/l (4.45 g/l) na 4 tot 8 weken aangepast dieet, konden tijdens de studies CARE en LIPID de voordelen van een pravastatinebehandeling voor deze patiënten niet worden aangetoond. Tijdens de studies CARE en LIPID had ongeveer 80% van de patiënten in het kader van hun dieet acetylsalicylzuur (ASA) gekregen. Hart- en niertransplantatie De effectiviteit van pravastatine bij patiënten die immunosuppressiva krijgen, is de volgende: - De harttransplantatie werd geëvalueerd tijdens een prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde studie (n = 97). De patiënten werden behandeld met pravastatine (20 40 mg) in combinatie met gebruikelijke immunosuppressiva zoals ciclosporine, prednisone en aziathioprine, of alleen met een immunosuppressivum. De behandeling in combinatie met pravastatine verminderde merkelijk de kans op afstoting van het hart bij haemodynamische instabiliteit na een jaar, verbeterde de overleving na een jaar (p = 0.025), en verminderde het risico op coronaire vasculopathie in het transplantaat zoals vastgesteld door angiografie en autopsie (p = 0.049). - De niertransplantatie werd geëvalueerd tijdens een prospectieve, nietgerandomiseerde en niet-gecontroleerde studie (n = 48) van 4 maanden. De patiënten werden behandeld met pravastatine (20 mg) in combinatie met gebruikelijke immunosuppressiva zoals ciclosporine of prednisone, of alleen met een immunosuppressivum. Bij patiënten die een niertransplantatie ondergingen, verminderde pravastatine merkelijk de incidentie van herhaalde rejectie-episodes evenals de incidentie van acute rejectie-episodes vastgesteld door biopsie, en het gebruik van prednisolone- en Muromonab-CD3- inspuitingen. Kinderen en adolescenten (tussen 8 en 18 jaar): Een gecontroleerde dubbelblinde placebostudie is uitgevoerd over 2 jaar bij 214 pediatrische patiënten lijdend aan een familiale heterozygote hypercholesterolemie. De kinderen (8-13 jaar) zijn onderworpen aan een placebo (n=63) of 20 mg

11 pravastatine per dag (n=65). De adolescenten (14-18 jaar) zijn onderworpen aan een placebo (n=45) of 40 mg pravastatine per dag (n=41). Het criterium om aanvaard te worden binnen de studie was een ouder hebben met een klinische of moleculaire diagnose van familiale hypercholesterolemie. De gemiddelde LDL-cholesterol-waarde was 239 mg/dl (6,2 mmol/l) in de pravastatinegroep (interval: mg/dl [3,9 10,5 mmol/l] ten opzichte van 237 mg/dl (6,1 mmol/l) in de placebogroep (interval: mg/dl [4,0 9,7 mmol/l]). Er was een significante gemiddelde daling op het niveau van LDL-cholesterol (-22,9%) evenals op het niveau van totaal cholesterol (-17,2 %) wat na een analyse van de verkregen gegevens bij de kinderen en adolescenten wijst op een vergelijkbare effectiviteit aangetoond voor 20mg pravastatine bij de volwassenen. Het effect van de pravastatinebehandeling was vergelijkbaar in de twee leeftijdscategorieën. De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bereikt een niveau van 186 mg/dl (4,8 mmol/l)(interval: mg/dl [1,7 9,4 mmol/l) binnen de pravastatinegroep, tegen 236 mg/dl (6,1 mmol/l) interval : mg/dl [2,7 11,3 mmol/l]) in de placebogroep. Bij de onderwerpen handelend over pravastatine heeft men geen enkel verschil opgemerkt op het niveau van de gecontroleerde endocriene parameters [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, oestradiol (bij de meisjes) of testosteron (bij de jongens)] ten opzichte van de placebo. Men heeft niet meer afwijkingen opgemerkt ten opzichte van het placebo op het niveau van ontwikkeling, testiculair volume alsook geen afwijkingen op de Tannerscore. Bij deze studie was het niet mogelijk grote verschillen aan te tonen tussen de twee therapeutische groepen. Het langetermijneffect van pravastatine gebruikt tijdens de kindertijd met het oog op verminderde sterfte en verminderde mortaliteit op volwassenen leeftijd is nog niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie : Pravastatine wordt oraal toegediend in de actieve vorm. Het wordt snel geabsorbeerd en de maximale serumconcentraties worden na 1 uur/1,5 uur na inname bereikt. Gemiddeld genomen, wordt 34% van de toegediende orale dosis geabsorbeerd en bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid 17%. Hoewel de aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal de biologische beschikbaarheid vermindert, hangt het cholesterolverlagende effect van pravastatine niet af van de inname met of zonder voedsel. Na absorptie ondergaat 66% van het pravastatine een first pass extractie in de lever. In dit orgaan is de werking van pravastatine het grootst en vindt de belangrijkste cholesterolsynthese en LDL-cholesterol-eliminatie plaats. In vitro studies toonden aan dat pravastatine in de hepatocyten en in mindere mate in andere cellen getransporteerd wordt. Kort voor deze first pass extractie in de lever kunnen de plasmaconcentraties van pravastatine geen precieze aanwijzing geven over het te verwachten cholesterolverlagende effect. De plasmaconcentraties zijn proportioneel aan de toegediende dosis. Distributie: Ongeveer 50% van het pravastatine in circulatie wordt aan plasmaproteïnen gebonden. Het distributievolume bedraagt ongeveer 0.5 l/kg. Een geringe hoeveelheid pravastatine komt terecht in de moedermelk. Metabolisme en eliminatie:

12 De omzetting van pravastatine door cytochroom P450 is niet significant. Pravastatine blijkt geen substraat of remmer van het P-glycoproteïne te zijn, maar is een substraat voor andere transportproteïnes. Na orale toediening van pravastatine wordt 20% van de aanvangsdosis met de urine uitgescheiden en 70% met de faeces. De halfwaardetijd van de plasma-eliminatie van pravastatine bedraagt 1,5 tot 2 uur. Na intraveneuze toediening wordt 47% van de dosis geëlimineerd door de nieren en 53% door de gal en via biotransformatie. Het belangrijkste degradatieproduct van pravastatine is de 3-α-hydroxy-isomeer. Deze metaboliet remt het HMG-CoA reductase tien tot veertig maal minder dan pravastatine. De systemische klaring van pravastatine bedraagt 0.81 l/u/kg en de nierklaring bedraagt 0.38 l/u/kg, wat wijst op een tubulaire secretie. Risicopopulaties: Leverinsufficiëntie: bij patiënten met levercirrose veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik ligt de systemische blootstelling aan pravastatine en aan zijn metabolieten ongeveer 50% hoger dan bij patiënten met normale leverfuncties. Nierinsufficiëntie: bij patiënten met een lichte nierinsufficiëntie werd geen significante wijziging vastgesteld. Een matige tot ernstige nierinsufficiëntie kan echter een verdubbeling van de systemische blootstelling aan pravastatine en zijn metabolieten veroorzaken. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De gebruikelijke studies over de farmacologische tolerantie van het product, de toxiciteit bij herhaalde doses en de reproductietoxiciteit hebben aangetoond dat er geen andere risico s voor de patiënt bestaan dan de risico s die verbonden zijn het farmacologische werkingsmechanisme. Studies met herhaalde doses toonden aan dat pravastatine hepatotoxiciteit en myopathie in verschillende graden kan veroorzaken. Over het algemeen hadden pas doses die 50 maal hoger lagen dan de maximale dosis (in mg/kg) voorgeschreven voor de mens, duidelijk waarneembare effecten op de weefsels. In vitro en in vivo studies over de genetische toxicologie tonen geen aanwijzingen voor mutagene effecten. Een studie van 2 jaar uitgevoerd bij muizen over de carcinogeniciteit van pravastatine in doses van 250 en 500 mg/kg/dag (310 maal de maximale dosis voor de mens in mg/kg) toonde een significante toename van de incidentie van hepatocellulaire carcinomen bij mannetjes en wijfjes, en van de incidentie van pulmonaire adenomen bij wijfjes. Een studie van 2 jaar uitgevoerd bij ratten over de carcinogeniciteit van pravastatine in doses van 100 mg/kg/dag (125 maal de maximale dosis voor de mens in mg/kg) toonde een statistisch significante toename van de incidentie van hepatocellulaire carcinomen bij mannetjes. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Calciumhydrogeenfosfaat (anhydraat) Natriumcarboxymethylzetmeel Microkristallijne cellulose Trometamol Dinatrium hydrogeen fosfaat dihydraat

13 Povidon Magnesiumstearaat Geel ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geen. 6.3 Houdbaarheid Doordrukstrip (Al/OPA/Al/PVC): Doordrukstrip (Al/PVC/COC/PVdC): Tabletten in flesje: 3 jaar 1 jaar 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Doordrukstrip (Al/OPA/Al/PVC): Bewaar het geneesmiddel onder 30 C in de originele verpakking. Doordrukstrip (Al/PVC/COC/PVdC): Bewaar het geneesmiddel onder 25 C in de originele verpakking Tabletten in flesje: Sluit het flesje hermetisch af alvorens het te bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doordrukstrip (Al/PVC/COC/PVdC) Doordrukstrip (Al/OPA/Al/PVC) Verpakkingsgrootten: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56,60, 98, 100x1 en 100 tabletten. Flesje uit polyethyleen en dop uit polypropyleen met een droogmiddel (siliciagel). Verpakkingsgrootten: 28, 30, 98, 100 en 250 tabletten. Niet alle verpakkingsgrootten en verschillende verpakkingen worden in de handel gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering Geen. 7. REGISTRATIEHOUDER Sandoz NV Telecom Gardens Medialaan Vilvoorde België 8. REGISTRATIENUMMER(S) Pravastatine Sandoz 30 mg tabletten: BE261554, BE261563, BE261572

14 9. AFLEVERINGSWIJZE Op doktersvoorschrift. 10. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning: B. Datum van vernieuwing van de vergunning: 11. DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST/GOEDKEURING VAN DE SKP A. Datum van de laatste herziening van de samenvatting van de productkenmerken: Pravastatine Sandoz 30 mg tabletten: B. Datum van de goedkeuring van de samenvatting van de productkenmerken: Pravastatine Sandoz 30 mg tabletten: 11/2008