Witte tot gebroken witte, capsulevormige tablet met aan één kant van de tablet en PV breukstreep 20 aan de andere kant.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pravastatin Actavis 20 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 20 mg, pravastatinenatrium. Elke tablet bevat eveneens 117,30 mg lactose monohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM. Tabletten Witte tot gebroken witte, capsulevormige tablet met aan één kant van de tablet en PV breukstreep 20 aan de andere kant. De breukstreep laat toe om de tablet in gelijke helften te delen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hypercholesterolemie De behandeling van primaire hypercholesterolemie of gecombineerde dyslipidemie, als adjuvans bij dieet, wanneer onvoldoende respons bereikt wordt met een dieet en andere niet-farmacologische behandelingen (bv. lichaamsbeweging, gewichtsverlies). Primaire preventie Vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met matige of ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico van een eerste cardiovasculaire gebeurtenis, als adjuvans bij dieet (zie rubriek 5.1). Secundaire preventie Vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris en met normale of verhoogde cholesterolspiegels als adjuvans ter correctie van andere risicofactoren (zie rubriek 5.1). Posttransplantatie Vermindering van hyperlipidemie na transplantatie bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva na een solide orgaantransplantatie (zie rubrieken 4.2, 4.5, en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor de behandeling met Pravastatin Actavis gestart wordt moeten secundaire oorzaken van hypercholesterolemie uitgesloten worden en moeten de patiënten op een gebruikelijk lipidenverlagend dieet geplaatst worden dat gedurende de behandeling voortgezet wordt. Pravastatin Actavis worden eenmaal daags, bij voorkeur s avonds, toegediend en kunnen al dan niet met voedsel ingenomen worden. 1 / 12

2 Hypercholesterolemie: het aanbevolen dosisbereik bedraagt mg eenmaal daags. Binnen een week wordt de therapeutische respons waargenomen en de volledige werkzaamheid wordt binnen vier weken bereikt, daarom moeten periodieke lipidenbepalingen uitgevoerd worden en de dosering op basis van deze resultaten aangepast worden. De maximale dagdosis bedraagt 40 mg. Cardiovasculaire preventie: in alle preventieve morbiditeits- en mortaliteitsstudies werd alleen de startonderhoudsdosis van 40 mg daags onderzocht. Dosering na transplantatie: na een orgaantransplantatie is een startdosis van 20 mg daags aanbevolen bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva (zie rubriek 4.5). Afhankelijk van de respons van de lipidenparameters, kan onder nauw medisch toezicht de dosis bijgesteld worden tot 40 mg (zie rubriek 4.5). Kinderen en adolescenten (8-18 jaar oud) met heterozygote familiale hypercholesterolemie: het aanbevolen dosisbereik voor kinderen tussen 8 en 13 jaar oud bedraagt mg eenmaal daags, aangezien dosissen hoger dan 20 mg in deze populatie niet onderzocht werden, en mg daags tussen 14 en 18 jaar (voor kinderen en vrouwelijke, vruchtbare adolescenten, zie rubriek 4.6, voor de studieresultaten zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: de dosis dient niet bijgesteld te worden bij deze patiënten, tenzij er predisponerende risicofactoren zijn (zie rubriek 4.4; subrubriek spieraandoeningen ). Verminderde nier- of leverfunctie: de aanbevolen startdosis voor patiënten met matig of ernstig verminderde nierfunctie of ernstig verminderde leverfunctie bedraagt 10 mg/dag. De dosering dient bijgesteld te worden op basis van de respons van de lipidenparameters en onder medisch toezicht. Concomitante behandeling: de lipidenverlagende effecten van Pravastatin Actavis op totaalcholesterol en LDL-cholesterol worden versterkt indien gecombineerd met een galzuurbindend hars (bv. cholestyramine, colestipol). Pravastatin Actavis dienen ofwel één uur voor of ten minste vier uur na het hars toegediend te worden (zie rubriek 4.5). Bij patiënten die cyclosporine nemen met of zonder andere immunosuppressiva, bedraagt de startdosis pravastatinenatrium 20 mg eenmaal daags. Omzichtigheid is geboden bij titratie tot 40 mg (zie rubriek 4.5). 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. - Actieve leveraandoening waaronder onverklaarde persisterende verhogingen van de serumtransaminasen tot meer dan drie maal de bovengrens van de normale waarde (ULN) (zie rubriek 4.4). - Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Pravastatine werd niet onderzocht bij patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie. Pravastatine is niet geschikt voor de behandeling van hypercholesterolemie door verhoogde HDLcholesterol. Zoals voor andere HMG-CoA-reductaseremmers is de combinatie van pravastatine met fibraten niet aanbevolen. Leveraandoeningen: zoals met andere lipidenverlagende middelen, werden matige verhogingen van de levertransaminasespiegels waargenomen. In de meeste gevallen daalden de levertransaminasespiegels tot de basiswaarden zonder dat de behandeling diende beëindigd te worden. 2 / 12

3 Bijzondere aandacht dient besteed te worden aan patiënten met verhoogde transaminasespiegels en de behandeling moet beëindigd worden indien de verhogingen in alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) meer dan driemaal de bovengrens van de normale waarden bedragen en blijven bedragen. Omzichtigheid is geboden bij de toediening van pravastatine aan patiënten met een voorgeschiedenis van een leveraandoening of zwaar alcoholgebruik. Spieraandoeningen: zoals met andere HMG-CoA-reductaseremmers (statines), werd pravastatine geassocieerd met het ontstaan van myalgie, myopathie en uitzonderlijk rhabdomyolyse. Myopathie moet overwogen worden bij patiënten onder een statinebehandeling bij wie zich onverklaarde spiersymptomen manifesteren zoals pijn of gevoeligheid, spierzwakte of spierkrampen. In dergelijke gevallen moeten de creatininekinase-spiegels (CK-spiegels) gemeten worden (zie hierna). De statinebehandeling moet tijdelijk onderbroken worden bij CK-spiegels van hoger dan 5 maal de ULN of wanneer meerdere klinische symptomen optreden. Heel uitzonderlijk (in ongeveer 1 geval in patiëntjaren) treedt rhabdomyolyse op, al dan niet met secundaire nierinsufficiëntie. Rhabdomyolyse is een acute potentieel dodelijke aandoening van het skeletspierweefsel die op elk ogenblik van de behandeling kan optreden en gekenmerkt wordt door een aanzienlijke spierafbraak in combinatie met een sterk verhoogde CK (doorgaans hoger dan 30 of 40 keer de ULN) resulterend in myoglobinurie. De kans op statinegerelateerde myopathie blijkt blootstellingsgebonden te zijn en kan daarom variëren voor elk afzonderlijk geneesmiddel (toe te schrijven aan de vetoplosbaarheids- en farmacokinetische verschillen), inclusief hun dosering en potentieel voor geneesmiddeleninteracties. Hoewel er geen musculaire contra-indicatie bestaat voor statines, kunnen bepaalde predisponerende factoren het risico van spiertoxiciteit verhogen en daarom de zorgvuldige afweging van voordeel/risico en speciale klinische controle rechtvaardigen. Bij deze patiënten is een CK-meting aangewezen vóór de start van de statinebehandeling (zie hierna). De gelijktijdige toediening van interagerende geneesmiddelen verhoogt het risico en de ernst van spieraandoeningen gedurende de statinebehandeling. Nu en dan kunnen afzonderlijk toegediende fibraten myopathie veroorzaken. Het gecombineerd gebruik van een statine en fibraten moet in het algemeen vermeden worden. Omzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van statines en nicotinezuur. Bij patiënten die andere statines kregen in combinatie met remmers van het P450- cytochroommetabolisme werd ook een verhoogde incidentie van myopathie beschreven. Dit kan het gevolg zijn van farmacokinetische interacties die niet gedocumenteerd werden voor pravastatine (zie rubriek 4.5). Spiersymptomen geassocieerd met een statinebehandeling verdwijnen gewoonlijk na beëindiging van de statinebehandeling. Creatininekinasemeting en interpretatie Routinecontrole van creatininekinase- (CK) of andere spierenzymspiegels is niet aanbevolen bij asymptomatische patiënten onder een statinebehandeling. Echter, bij patiënten met speciale predisponerende factoren, en patiënten bij wie gedurende de statinebehandeling spiersymptomen ontstaan is vóór de start van de statinebehandeling een CK-meting aanbevolen. Bij significant verhoogde CK-spiegels bij baseline (hoger dan 5 maal de ULN), dienen 5 tot 7 dagen later de CK-spiegels opnieuw gemeten te worden om de resultaten te bevestigen. De gemeten CK-spiegels dienen geïnterpreteerd te worden in de context van andere potentiële factoren die voorbijgaande spierbeschadiging kunnen veroorzaken, zoals zware inspanningen of spiertrauma. Vóór instelling van de behandeling Omzichtigheid is geboden bij patiënten met predisponerende factoren zoals verminderde nierfunctie, hypothyreoïdie, een voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat, persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen, of alcoholmisbruik. In deze gevallen moeten de CKspiegels gemeten worden vóór het instellen van de behandeling. Een CK-meting dient ook overwogen te worden vóór de start van de behandeling bij patiënten ouder dan 70 jaar in het bijzonder wanneer binnen 3 / 12

4 deze populatie andere predisponerende factoren aanwezig zijn. Bij significant verhoogde CK-spiegels bij baseline (hoger dan 5 maal de ULN) mag de behandeling niet gestart worden en moeten de resultaten 5 tot 7 dagen later opnieuw gemeten worden. De CK-spiegels bij baseline kunnen ook nuttig zijn als referentie in het geval van een latere verhoging gedurende de statinebehandeling. Gedurende de behandeling Patiënten dienen onverklaarde spierpijn, spiergevoeligheid, spierzwakte of krampen onmiddellijk te melden. In deze gevallen moeten de CK-spiegels gemeten worden. Bij een uitgesproken CK-spiegel (hoger dan 5 maal de ULN) moet de statinebehandeling onderbroken worden. Beëindiging van de behandeling moet ook overwogen worden bij ernstige spiersymptomen die dagelijkse ongemakken veroorzaken, zelfs als de CK- verhoging hoger dan of gelijk aan 5 maal de ULN blijft. Wanneer de symptomen verdwijnen en de CK-spiegels dalen tot de normale waarden, kan een hervatting van de statinebehandeling, met de laagste dosis en onder strikte controle, overwogen worden. Indien bij dergelijke patiënt een erfelijke spierziekte vermoed wordt, is opnieuw starten van de statinebehandeling niet aanbevolen. Interstitieel longlijden Er werden uitzonderlijke gevallen van interstitieel longlijden gerapporteerd met sommige statines, in het bijzonder bij een langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). Symptomen kunnen omvatten dyspnoe, niet productieve hoest en verslechtering van de algemene gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als er een vermoeden bestaat dat een patiënt interstitieel longlijden heeft ontwikkeld, moet de behandeling met statines stopgezet worden. Diabetes Mellitus Sommige gegevens suggereren dat statines als klasse een verhoging van de glycemie induceren en bij sommige patiënten, met hoog risico op toekomstige diabetes, een niveau van hyperglycemie kunnen veroorzaken waarbij een formele diabetesbehandeling is aangewezen. Dit risico wordt echter gecompenseerd door de reductie van het vasculair risico met statines en mag bijgevolg geen reden zijn om de behandeling met statines te stoppen. Risicopatiënten (nuchtere glycemie 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten zowel klinisch als biochemisch gecontroleerd worden volgens de nationale richtlijnen. Deze tabletten bevatten lactose. Dit geneesmiddel mag niet genomen worden door patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Fibraten: nu en dan kunnen afzonderlijk toegediende fibraten myopathie veroorzaken. Een verhoogd risico van spiergerelateerde bijwerkingen, waaronder rhabdomyolyse, werden gemeld bij gelijktijdige toediening met andere statines. Deze bijwerkingen met pravastatine kunnen niet uitgesloten worden. Daarom moet het gecombineerd gebruik van pravastatine en fibraten (bv. gemfibrozil, fenofibraat) in het algemeen vermeden worden (zie rubriek 4.4). Indien deze combinatie nodig geacht wordt, zijn een zorgvuldige klinische en CK-controle van patiënten met dergelijk regime vereist. Colestyramine /Colestipol: concomitante toediening resulteerde in een vermindering van de biologische beschikbaarheid van pravastatine met ongeveer 40 tot 50%. Er was geen klinisch significante vermindering van de biologische beschikbaarheid of een therapeutisch effect wanneer pravastatine één uur vóór of vier uur na cholestyramine of één uur vóór colestipol toegediend werd (zie rubriek 4.2). Cyclosporine: concomitante toediening van pravastatine en cyclosporine leidt tot een nagenoeg viervoudige verhoging van de systemische blootstelling aan pravastatine. Bij sommige patiënten kan de verhoging van de pravastatineblootstelling aanzienlijker zijn. Klinische en biochemische controle is aanbevolen voor patiënten die met deze combinatie behandeld worden (zie rubriek 4.2). 4 / 12

5 Warfarine en andere orale anticoagulantia: de steady state biologische beschikbaarheidsparameters voor pravastatine bleven onveranderd na toediening met warfarine. Chronische dosering van beide producten beïnvloedde de anticoagulerende werking van warfarine niet. Producten gemetaboliseerd door P450-cytochroom: pravastatine wordt niet in klinisch significante mate gemetaboliseerd door het P450-cytochroom. Dit is de reden waarom producten die gemetaboliseerd worden door remmers van het P450-cytochroomsysteem toegevoegd kunnen worden aan een stabiele pravastatinebehandeling zonder significante veranderingen in de pravastatineplasmaspiegels zoals waargenomen met andere statines. Het ontbreken van een significante farmacokinetische interactie met pravastatine werd duidelijk aangetoond voor een aantal producten, in het bijzonder voor substraten/remmers van CYP3A4 bv. diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, proteaseremmers, pompelmoessap en CYP2C9-remmers (bv. fluconazol). In één van twee interactiestudies met pravastatine en erythromycine werd een statistisch significante verhoging van de AUC (70%) en C max (121%) van pravastatine waargenomen. In een vergelijkbare studie met clarithromycine werd een statistisch significante verhoging van de AUC (110%) en C max (127%) waargenomen. Hoewel het slechts kleine verschillen waren, is omzichtigheid geboden bij de gelijktijdige toediening van pravastatine, erythromycine of clarithomycine. Andere producten: in interactiestudies werden geen statistisch significante verschillen in de biologische beschikbaarheid waargenomen wanneer pravastatine werd toegediend met acetylsalycilzuur, antacida (indien één uur voor pravastatine toegediend), nicotinezuur of probucol. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Pravastatine is gecontra-indiceerd gedurende de zwangerschap en mag enkel aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd toegediend worden wanneer het hoogst onwaarschijnlijk is dat deze patiënten zwanger worden en wanneer ze geïnformeerd werden over het mogelijke risico. Omzichtigheid is aanbevolen bij vruchtbare vrouwelijke adolescenten om het goed begrip van het potentieel risico geassocieerd met een pravastatinebehandeling gedurende de zwangerschap te garanderen. Indien de patiënt plant zwanger te worden of zwanger wordt, moet de arts onmiddellijk geïnformeerd worden en moet de pravastatinebehandeling beëindigd worden omwille van het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding: Bij de mens wordt een kleine hoeveelheid pravastatine uitgescheiden in de moedermelk, daarom is pravastatine gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding (zie rubriek 4.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Pravastatine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er dient echter rekening mee te worden gehouden dat gedurende de behandeling bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines duizeligheid kan optreden. 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met sommige statines: slaapstoornissen, waaronder insomnia en nachtmerries, geheugenverlies, seksuele dysfunctie, depressie, uitzonderlijke gevallen van interstitieel longlijden, vooral bij een langdurige behandeling (zie rubriek 4.4). diabetes mellitus: De frequentie zal afhangen van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere glycemie 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, verhoogde triglyceriden, voorgeschiedenis van hypertensie). 5 / 12

6 De frequentie van de bijwerkingen gerapporteerd met pravastatine worden als volgt gerangschikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100,<1/10); soms ( 1/1.000, <1/100); zelden ( 1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). Klinische studies: Pravastatin Actavis 40 mg werden onderzocht in zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies waaraan meer dan patiënten onder pravastatine (N=10.764) of placebo (N=10.719) deelnamen, wat staat voor patiëntjaren blootstelling aan pravastatine. Meer dan patiënten werden gedurende mediaan 4,8-5,9 jaar gevolgd. De volgende bijwerkingen werden gemeld waarvan geen enkele hoger dan 0,3% in de pravastatinegroep vergeleken met de placebogroep. Zenuwstelselaandoeningen Soms: duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, verstoorde slaap Oogaandoeningen Soms: verstoord zicht (inclusief wazig zicht en diplopie) Maagdarmstelselaandoeningen Soms: dyspepsie/maagzuur, abdominale pijn, misselijkheid/braken, constipatie, diarree, flatulentie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: pruritus, huiduitslag, urticaria, schedelhuid/haarafwijkingen (waaronder alopecia) Nier- en urinewegaandoeningen Soms: abnormale mictie (zoals dysurie, frequentie, nocturie) Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: seksuele disfunctie Algemene aandoeningen soms: vermoeidheid Klinisch belangrijke gebeurtenissen Skeletspier: effecten op de skeletspier, in klinische studies werden bv. musculoskeletale pijn zoals artralgie, spierkrampen, myalgie, spierzwakte en verhoogde CK-spiegels gemeld. Het percentage van myalgie (1,4% pravastatine vs. 1,4% placebo) en spierzwakte (0,1% pravastatine vs. <0,1% placebo) en de incidentie van CK-spiegel >3 ULN in CARE en >10 ULN in CARE, WOSCOP, en LIPID was vergelijkbaar met placebo (respectievelijk 1,6% pravastatine vs. 1,6% placebo en 1,0% pravastatine vs. 1,0% placebo) (zie rubriek 4.4). Levereffecten: Er werden verhogingen van de levertransaminasen gemeld. In de drie langetermijn-, placebogecontroleerde klinische studies CARE, WOSCOP en LIPID was de frequentie van uitgesproken afwijkende ALAT en ASAT (>3 ULN) vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen ( 1,2%). Postmarketing Naast het bovengenoemde werden met pravastatine de volgende postmarketing bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden: perifere polyneuropathie, voornamelijk bij langdurig gebruik, paresthesie Immuunsysteemaandoeningen 6 / 12

7 Zeer zelden: Overgevoeligheidsreacties: anafylaxie, angioneurotisch oedeem, lupus erythematosusachtig syndroom Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: geelzucht, hepatitis, fulminante levernecrose Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: rhabdomyolyse die samen kan gaan met acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, myopathie (zie rubriek 4.4) Geïsoleerde gevallen van peesaandoeningen, soms gecompliceerd met peesscheuring 4.9 Overdosering Men heeft nog maar beperkte ervaring met overdosering van pravastatine. Er bestaat geen specifieke behandeling in het geval van overdosering. In het geval van overdosering moet de patiënt symptomatisch behandeld worden en de vereiste ondersteunende maatregelen ingesteld worden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Serumlipidenreducerende middelen/ cholesterol- en tryglyceridereduceerders/ HMG-CoA-reductaseremmers, ATC-code: C10AA03 Werkingsmechanisme Pravastatine is een competitieve remmer van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase. Het enzym katalyseert één van de eerste stappen in de biosynthese van cholesterol die de snelheid van de volledige reactie beperkt, en verlaagt de lipidenspiegel op twee manieren. Ten eerste zorgt het voor een kleine reductie van de intracellulaire cholesterolsynthese door de omkeerbare en specifieke competitieve remming van HMG-CoA-reductase. Dit resulteert in een stijging van het aantal LDL-receptoren (low density lipoproteïne) aan de celoppervlakken en een versterkt receptorgemedieerd katabolisme en klaring van LDL-cholesterol. Ten tweede remt pravastatine de LDL-aanmaak door remming van de leversynthese van VLDL-cholesterol (very low density lipoprotein), de precursor van LDL-cholesterol. Zowel bij gezonde patiënten als bij patiënten met hypercholesterolemie verlaagt pravastatinenatrium de volgende lipidenwaarden: totaalcholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B, VLDL-cholesterol en trygliceriden, terwijl HDL-cholesterol en apolipoproteïne A verhoogd zijn. Klinische doeltreffendheid: Primaire preventie De West of Scotland Coronary Prevention Studie (WOSCOPS) was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waaraan mannelijke patiënten van 45 tot 64 jaar oud deelnamen met matige tot ernstige hypercholesterolemie (LDL-C: mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) en zonder voorgeschiedenis van myocardinfarct gedurende een periode van gemiddeld 4,8 jaar behandeld met pravastatine 40 mg/dag of placebo als een adjuvans bij dieet. Bij patiënten behandeld met pravastatine toonden de resultaten: - een vermindering van het mortaliteitsrisico van kransslagaderaandoeningen en niet-fataal myocardinfarct (de relatieve risicoreductie RRR bedroeg 31%, p=0,0001 met een absoluut risico van 7,9% 7 / 12

8 in de placebogroep, en 5,5% in de pravastatinegroep), de effecten van deze cumulatieve cardiovasculaire gebeurtenissen waren al duidelijk na een behandeling van 6 maanden; - een daling van het totaal aantal overlijdens door een cardiovasculaire gebeurtenis (RRR 32%, p=0,03). - Rekening houdend met de risicofactoren, werd in de patiëntengroep onder pravastatine ook een RRR van 24% (p=0,039) van de totale mortaliteit waargenomen. - een daling van het relatief risico voor myocardiale revascularisatie-ingrepen (overbruggingen van de kransslagader of coronaire angioplastiek) met 37% (p=0,009) en coronaire angiografie met 31% (p=0,007). Het behandelingsvoordeel voor bovengenoemde criteria is onbekend voor patiënten ouder dan 65 jaar, die niet in de studie konden opgenomen worden. Door het ontbreken van gegevens over patiënten met hypercholesterolemie en een trygliceridenspiegel hoger dan 6 mmol/l (5,3 g/l) na een dieet van 8 weken, in deze studie, kon het voordeel van een pravastatinebehandeling voor dit type patiënt niet aangetoond worden. Secundaire preventie De Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) was een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter vergelijking van de effecten van pravastatine 40 mg s.i.d. met placebo gedurende gemiddeld 5,6 jaar bij patiënten van 31 tot 75 jaar oud met normale of verhoogde cholesterolspiegels (totaalcholesterol bij baseline = 155 tot 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l] gemiddelde totaalcholesterol = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) en met variabele trycliceridenspiegels tot 443 mg/dl [5,0 mmol/l] en met een voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de voorafgaande 3 tot 36 maanden. De behandeling met pravastatine verminderde aanzienlijk het relatief risico van overlijden door coronair hartlijden (CHL) met 24% (p=0,0004, met een absoluut risico van 6,4% in de placebogroep, en 5,3% in de pravastatinegroep) het relatief risico van coronaire gebeurtenissen (ofwel CHL- overlijden of niet-fataal myocardinfarct MI) met 24% (p < 0,0001) en het relatief risico van niet-fataal myocardinfarct met 29% (p < 0,0001). Bij patiënten behandeld met pravastatine toonden de resultaten: - een vermindering van het relatief risico van totale mortaliteit met 23% (p < 0,0001) en cardiovasculaire mortaliteit met 25% (p < 0,0001); - een daling van het relatief risico voor myocardiale revascularisatie-ingrepen (overbruggingen van de kransslagader of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 20% (p < 0,0001); - een vermindering van het relatief risico van beroerte met 19% (p = 0,048). De Cholesterol and Recurrent Events (CARE) studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die gemiddeld 4,9 jaar de effecten vergeleek van pravastatine (40 mg s.i.d.) op overlijden door coronair hartlijden en niet-fataal myocardinfarct bij patiënten van 21 tot 75 jaar oud met normale totaalcholesterolspiegels (gemiddelde totaalcholesterol bij baseline < 240 mg/dl), die de voorafgaande 3 tot 20 maanden een myocardinfarct kregen. De behandeling met pravastatine verminderde aanzienlijk: - de ontwikkeling van een nieuwe coronaire gebeurtenis (ofwel overlijden door coronair hartlijden of nietfataal myocardinfarct) met 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%); - het relatief risico voor myocardiale revascularisatie-ingrepen (overbruggingen van de kransslagader of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 27% (p < 0,001); - Het relatief risico van beroerte verminderde met 32% (p=0,032), en beroerte of TIA (transient ischaemic attack) gecombineerd met 27% (p=0,02). Het behandelingsvoordeel voor bovengenoemde criteria is onbekend voor patiënten ouder dan 75 jaar, die niet in de CARE- en LIPID-studies konden opgenomen worden. Door het ontbreken van gegevens over patiënten met hypercholesterolemie en een trygliceridenspiegel hoger dan 4 mmol/l (3,5 g/l of meer dan 5 mmol/l (4,45 g/l) na een dieet van 4 tot 8 weken, respectievelijk in de CARE- en LIPID-studies, kon het voordeel van een pravastatinebehandeling voor dit type patiënt niet aangetoond worden. In de CARE- en LIPID-studies kregen ongeveer 80% van de patiënten ASA (aspirine) als onderdeel van hun behandeling. 8 / 12

9 Hart- en niertransplantatie De doeltreffendheid van pravastatine bij patiënten onder immunosuppressiva nadat: - De harttransplantatie werd geëvalueerd in één prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie (a=97). De patiënten werden al dan niet gelijktijdig behandeld met pravastatine (20-40 mg) en een standaard immunosuppressieve behandeling met cyclosporine, prednison en aziathioprine. De behandeling met pravastatine verminderde aanzienlijk het percentage hartafstotingen met hemodynamische compromittering na 1 jaar, verbeterde de overleving na 1 jaar (p= 0,025), en verminderde het risico van coronaire vasculopathie in het transplantaat zoals bepaald via angiografie en autopsie (p=0,049). - De niertransplantatie werd geëvalueerd in één 4 maanden durende prospectieve, niet-gecontroleerde, niet-gerandomiseerde studie (a=48). De patiënten werden gelijktijdig al dan niet met pravastatine (20 mg) en een standaard cyclosporine- en prednisonimmunosuppressivum behandeld. Bij niergetransplanteerde patiënten verminderde pravastatine aanzienlijk de incidentie van multiple afstotingsepisodes en de incidentie van via biopsie aangetoonde acute afstotingsepisodes, en het gebruik van intermitterende injecties met prednisolene en Muromonab-CD3. Kinderen en adolescenten (8-18 jaar oud) Er werd een 2 jaar durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd waaraan 214 pediatrische patiënten deelnamen met heterozygote familiale hypercholesterolemie. De kinderen (8-13 jaar) werden gerandomiseerd naar placebo (a=63) of pravastatine 20 mg/dag (a=65) en de adolescenten (14-18 jaar) werden gerandomiseerd naar placebo (a=45) of pravastatine 40 mg/dag (a=41). Om in de studie te kunnen worden opgenomen diende een van de ouders een klinisch of moleculair gediagnosticeerde familiale hypercholesterolemie te hebben. De gemiddelde LDL-C baselinewaarde bedroeg 239 mg/dl (6,2 mmol/l) en 237 mg/dl (6,1 mmol/l) in de pravastatinegroep (tussen mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) en in de placebogroep (tussen mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). De gepoolde gegevensanalyse van zowel kinderen als adolescenten toonde een significante gemiddelde procentuele vermindering van LDL-C (-22,9%) en ook van totaalcholesterol (-17,2%), vergelijkbaar met de aangetoonde doeltreffendheid van pravastatine 20 mg bij volwassenen. De effecten van de pravastatinebehandeling waren vergelijkbaar in beide leeftijdsgroepen. De gemiddelde bereikte LDL-C bedroeg 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (tussen: mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) in de pravastatinegroep vergeleken met 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (tussen: mg/dl (2,7-11,3 mmol/l) in de placebogroep. Bij de patiënten onder pravastatine werden geen verschillen waargenomen in de gecontroleerde endocriene parameters [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (meisjes) of testosteron (jongens)] vergeleken met placebo. Er werden geen ontwikkelingsverschillen, veranderingen in het testikelvolume of verschillen in de Tanner-score vergeleken met placebo. De studie kon slechts weinig verschillen tussen beide behandelingsgroepen opsporen. De langetermijndoeltreffendheid van een pravastatinebehandeling bij kinderen om de morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd te reduceren werd niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Pravastatine wordt oraal toegediend in de actieve vorm. Pravastatine wordt snel geabsorbeerd, en de serumpiekwaarden worden 1 tot 1,5 uur na inname bereikt. Gemiddeld wordt 34% van de oraal toegediende dosis geabsorbeerd, met een absolute biologische beschikbaarheid van 17%. De aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal vermindert de biologische beschikbaarheid, maar de inname van voedsel heeft geen invloed op het cholesterolverlagend effect van pravastatine. Na absorptie ondergaat 66% van pravastatine een eerste-passage-extractie door de lever, zijn primaire werkingsplaats en primaire plaats van cholesterol en LDL- cholesterolklaring. In-vitrostudies toonden aan 9 / 12

10 dat pravastatine overgebracht wordt in hepatocyten en met een substantieel lagere opname in ander cellen. Gezien deze substantiële eerste passage door de lever hebben de pravastatineplasmaconcentraties slechts een beperkte voorspellende waarde wat betreft het lipidenverlagend effect. De plasmaconcentraties zijn proportioneel met de toegediende dosissen. Distributie Ongeveer 50% van de circulerende pravastatine wordt aan plasma-eiwitten gebonden. Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,5 l/kg. Bij de mens wordt een kleine hoeveelheid pravastatine in de moedermelk uitgescheiden. Metabolisme en eliminatie Pravastatine wordt niet significant gemetaboliseerd door het P450-cytochroom en blijkt geen substraat of remmer van het P-glycoproteïne te zijn maar veeleer een substraat van andere transporteiwitten. Na orale toediening wordt 20% van de initiële dosis in de urine geëlimineerd en 70% in de feces. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 1,5 tot 2 uur. Na intraveneuze toediening wordt 47% van de dosis geëlimineerd door uitscheiding in de urine en 53% door uitscheiding door de gal en biotransformatie. Het belangrijkste afbraakproduct van pravastatine is het 3-α-hydroxy isomeermetaboliet. Deze metaboliet heeft een tiende tot een veertigste van de HMG- CoA-reductaseremmeractiviteit van de moedermolecule. De systematische klaring van pravastatine bedraagt 0,81 l/h/kg en de nierklaring bedraagt 0,38 l/h/kg wat wijst op tubulaire secretie. Risicopopulaties Leverfalen: De systematische blootstelling aan pravastatine en metabolieten bij patiënten met alcoholcirrose wordt versterkt met ongeveer 50% in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. Verminderde nierfunctie: Er werden geen significante veranderingen waargenomen bij patiënten met een licht verstoorde nierfunctie. Ernstige en matige nierinsufficiëntie kunnen echter leiden tot een tweevoudige verhoging van de systematische blootstelling aan pravastatine en metabolieten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Op basis van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosistoxiciteit en toxiciteit op de voortplanting, bestaan er voor de patiënten geen andere risico s dan die verwacht tengevolge van het farmacologisch werkingsmechanisme. Herhaalde dosisstudies geven aan dat pravastatine wisselende graden van hepatoxiciteit en myopathie kan induceren. In het algemeen waren substantiële effecten op deze weefsels alleen duidelijk bij dosissen van 50 of meer keer hoger dan de maximale humane mg/kg dosis. Genetische toxicologiestudies in vitro en in vivo hebben geen mutageen potentieel aangetoond. Bij muizen toont een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie met pravastatine in dosissen van 250 en 500 mg/kg/dag ( 310 maal de maximale humane mg/kg dosis) statistisch significante toename van de incidentie van hepatocellulaire carcinomen bij mannen en vrouwen, en alleen bij vrouwen van longadenomen en adenomen. Bij ratten toont een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij dosissen van 100 mg/kg/dag (125 maal de maximale humane mg/kg/dosis) alleen bij mannen een statistisch significante toename van de incidentie van hepatocellulaire carcinomen. 10 / 12

11 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Croscarmellosenatrium Lactose monohydraat Magnesiumaluminiumsilicaat Magnesiumstearaat Microkristallijne cellulose Povidon Talk 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid Tablettencontainer: 18 maanden Strip: 2 jaar Blisterverpakking: 30 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. HDPE tablettencontainer: De tablettencontainer zorgvuldig gesloten houden. Blisterverpakking en strip: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De tabletten Pravastatin Actavis zijn beschikbaar in een HD-polyethyleen(HDPE) tablettencontainer en polypropyleen (PP) deksel met een silicagel droogmiddel voor 30, 250 en tabletten Papier/LDPE/aluminiumfolie/poly(ethyleen-methacrylzuur) laminaatstrip verpakkingen van 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 en 500 (5x100) tabletten Polyamide/aluminium/PVC/PVC/aluminium/polyamide blisterverpakkingen van 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 en 500 (5x100) tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur IS-220 Hafnarfjörður IJsland 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 11 / 12

12 Pravastatin Actavis 20 mg (blisterverpakking): BE Pravastatin Actavis 20 mg (tablettencontainer): BE Pravastatin Actavis 20 mg (strip): BE DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST / GOEDKEURING VAN DE TEKST Datum van herziening van de tekst: 04/2013 Datum van goedkeuring van de tekst: 06/ / 12