Gele, capsulevormige tablet met breukgleuf en 20 op één kant. Gele, capsulevormige tablet met breukgleuf en 40 op één kant.

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pravastatine Mylan 20 mg filmomhulde tabletten Pravastatine Mylan 40 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Pravastatine Mylan 20 mg filmomhulde tabletten: Elke tablet bevat 20 mg pravastatinenatrium. Pravastatine Mylan 40 mg filmomhulde tabletten: Elke tablet bevat 40 mg pravastatinenatrium. Hulpstof met bekend effect: Lactosemonohydraat 104,60 mg (Pravastatine Mylan 20 filmomhulde tabletten) Lactosemonohydraat 207,36 mg (Pravastatine Mylan 40 filmomhulde tabletten) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet Pravastatine Mylan 20 mg filmomhulde tabletten: Gele, capsulevormige tablet met breukgleuf en 20 op één kant. Pravastatine Mylan 40 mg filmomhulde tabletten: Gele, capsulevormige tablet met breukgleuf en 40 op één kant. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses. 4. KLINISCHE EIGENSCHAPPEN 4.1 Therapeutische indicaties Hypercholesterolemie Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als aanvulling op een dieet, bij onvoldoende respons op een dieet en andere nietfarmacologische behandelingen (bv. lichaamsbeweging, gewichtsverlies). Primaire preventie Reductie van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met matige of ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op een eerste cardiovasculair voorval, als aanvulling op een dieet (zie rubriek 5.1). Secundaire preventie Vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met een anamnese van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris en met ofwel normale of toegenomen cholesterolspiegel, als aanvulling op bijsturing van andere risicofactoren (zie rubriek 5.1). 1/15

2 Na transplantatie Vermindering van de hyperlipidemie bij patiënten op immunosuppressieve therapie na transplantatie van vaste organen. (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Voordat de behandeling met pravastatinetabletten wordt opgestart, moeten de secundaire oorzaken van hypercholesterolemie uitgesloten worden en de patiënten moeten op een standaard lipideverlagend dieet gezet worden dat tijdens de behandeling volgehouden moet worden. Hypercholesterolemie: Het aanbevolen dosisbereik is mg eenmaal daags. De therapeutische respons wordt binnen een week waargenomen en het volledige effect van een gegeven dosis treedt op binnen vier weken. Daarom moet de lipidespiegel periodiek gemeten worden en de dosering moet zo nodig worden aangepast. De maximale dagelijkse dosis is 40 mg. Cardiovasculaire preventie: In alle onderzoeken over preventie van morbiditeit en mortaliteit werden alleen de startdosis en onderhoudsdosis van 40 mg per dag bestudeerd. Dosering na transplantatie: Na orgaantransplantatie is een startdosering van 20 mg per dag aanbevolen bij patiënten op immunosuppressieve therapie (zie rubriek 4.5). Afhankelijk van de respons van de lipideparameters kan de dosis aangepast worden tot 40 mg onder nauwlettend medisch toezicht (zie rubriek 4.5). Pediatrische patiënten (8-18 jaar) met heterozygote familiale hypercholesterolemie: Het aanbevolen dosisbereik is mg eenmaal daags tussen 8 en 13 jaar, omdat doses hoger dan 20 mg niet werden bestudeerd in deze populatie en mg per dag tussen 14 en 18 jaar (voor kinderen en adolescente vrouwen op vruchtbare leeftijd, zie rubriek 4.6; voor onderzoeksresultaten zie rubriek 5.1). Bejaarde patiënten: De dosis hoeft bij deze patiënten niet te worden aangepast, tenzij er voorbestemmende risicofactoren zijn (zie rubriek 4.4). Nier- of leverinsufficiëntie Een startdosering van 10 mg per dag is aanbevolen bij patiënten met matig of ernstig nierfalen of beduidende leverinsufficiëntie. De dosering moet aangepast worden volgens de respons van de lipideparameters en onder medisch toezicht. Gelijktijdige therapie: De lipideverlagende effecten van pravastatinetabletten op de totale cholesterolspiegel en LDL-cholesterol worden versterkt wanneer ze gecombineerd worden met een galzuurbindend hars (bv. colestyramine, colestipol). Pravastatinetabletten moeten ofwel één uur vóór of ten minste vier uur na het hars worden ingenomen (zie rubriek 4.5). Voor patiënten op ciclosporine met of zonder andere immunosuppressieve geneesmiddelen, moet de behandeling beginnen met 20 mg pravastatinenatrium eenmaal daags en dient titratie tot 40 mg voorzichtig te gebeuren (zie rubriek 4.5). 2/15

3 Wijze van toediening Pravastatine tabletten wordt eenmaal daags oraal ingenomen, liefst 's avonds met of zonder voedsel. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Actieve leveraandoening, ook onverklaarbare aanhoudende stijging in serumtransaminasen tot meer dan 3 x de bovengrens van de normale waarden (ULN) (zie rubriek 4.4). - Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Pravastatine werd niet geëvalueerd bij patiënten met homozygote familiale hypercholesterolemie. De therapie is niet geschikt wanneer de hypercholesterolemie te wijten is aan een hoge HDL-cholesterolspiegel. Zoals voor andere HMG-CoA-reductaseremmers is combinatie van pravastatine met fibraten niet aanbevolen. Pediatrische patiënten Bij kinderen vóór de puberteit moet de arts vóór het begin van de behandeling de baten zorgvuldig afwegen tegen de risico's van de behandeling. Leverstoornissen: Net als met andere lipideverlagende producten, werden matige stijgingen in levertransaminaseconcentraties waargenomen. In de meeste gevallen keerden de levertransaminaseconcentraties terug tot hun beginwaarde zonder dat de behandeling gestopt hoefde te worden. Speciale aandacht moet uitgaan naar patiënten bij wie de transaminaseconcentraties stijgen en de therapie moet gestopt worden als de spiegels van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) aanhoudend meer dan drie keer boven de bovengrens van normale waarden uitstijgen. Voorzichtigheid is geboden wanneer pravastatine wordt toegediend aan patiënten met een anamnese van leveraandoening of zware alcoholinname. Spierstoornissen: Zoals bij andere HMG-CoA-reductaseremmers (statines) werd pravastatine geassocieerd met het ontstaan van myalgie, myopathie en zeer zelden rhabdomyolyse. Bij alle patiënten op statinetherapie met onverklaarbare spiersymptomen zoals pijn of gevoeligheid, spierverzwakking, of spierkrampen moet gedacht worden aan myopathie. In zulke gevallen moet de creatinekinaseconcentratie (CK) gemeten worden (zie hieronder). 3/15

4 De statinetherapie moet tijdelijk onderbroken worden als de CK-concentratie > 5 x ULN uitkomt of wanneer er ernstige klinische symptomen zijn. Zeer zelden (in ongeveer 1 geval over patiëntjaren) treedt rhabdomyolyse op, met of zonder secundaire nierinsufficiëntie. Rhabdomyolyse is een acute potentieel fatale aandoening van de skeletspieren die op om het even welk ogenblik tijdens de behandeling kan ontstaan en gekenmerkt wordt door massale vernietiging van de spieren, gepaard met een sterke stijging in CK (gewoonlijk > 30 of 40 x ULN) die leidt tot myoglobinurie. Het risico op myopathie met statines lijkt afhankelijk van de blootstelling en kan daarom variëren met individuele werkzame stoffen (door de lipofiliciteit en farmacokinetische verschillen), inclusief hun dosering en mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen. Hoewel er geen musculaire contra-indicatie is voor het voorschrijven van een statine, kunnen sommige voorbestemmende factoren het risico op musculaire toxiciteit verhogen en daarom een nauwkeurige afweging van de baten tegen de risico's en speciale klinische opvolging rechtvaardigen. Bij deze patiënten is meting van de CK vóór het begin van de statinetherapie (zie hieronder) aanbevolen. Het risico en de ernst van spieraandoeningen tijdens statinetherapie stijgt door de gelijktijdige toediening van interagerende geneesmiddelen. Het gebruik van fibraten alleen is soms geassocieerd met myopathie. Het gecombineerde gebruik van een statine en fibraten moet over het algemeen vermeden worden. De gelijktijdige toediening van statines en nicotinezuur moet met voorzorg gebeuren. Een stijging in de incidentie van myopathie werd ook beschreven bij patiënten op andere statines in combinatie met remmers van het metabolisme door cytochroom P450. Dit kan het gevolg zijn van farmacokinetische interacties die nog niet gedocumenteerd zijn voor pravastatine (zie rubriek 4.5). Als ze het gevolg zijn van de statinetherapie, verdwijnen de spiersymptomen gewoonlijk na beëindiging van de statinetherapie. Pravastatine mag niet samen met systemische formuleringen van fusidinezuur worden toegediend of binnen 7 dagen na stopzetting van een behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten bij wie het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht, dient de behandeling met het statine te worden stopgezet tijdens de hele duur van de behandeling met fusidinezuur. Er zijn meldingen geweest van rabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop) bij patiënten die fusidinezuur in combinatie met statines kregen (zie rubriek 4.5). De patiënt moet het advies krijgen om onmiddellijk medisch advies in te winnen indien hij/zij symptomen ervaart van spierzwakte, -pijn of -gevoeligheid. De behandeling met het statine mag zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur worden hervat. In uitzonderlijke omstandigheden waarin een langere behandeling met systemisch fusidinezuur noodzakelijk is, bv. voor de behandeling van ernstige infecties, mag de noodzaak voor gelijktijdige toediening van Pravastatine Mylan en fusidinezuur alleen van geval tot geval en onder strikte medische supervisie worden overwogen. Creatinekinasemeting en interpretatie: Routinematige controle van creatinekinase (CK) of andere spierenzymconcentraties is niet aanbevolen bij asymptomatische patiënten op statinetherapie. Meting van CK is echter wel aanbevolen vóór het begin van de statinetherapie bij patiënten met speciale voorbestemmende factoren, en bij patiënten die spiersymptomen ontwikkelen tijdens statinetherapie, zoals hieronder beschreven. Als de CK-concentraties significant hoog zijn in het begin (> 5 x ULN), moeten de concentraties ongeveer 5 tot 7 dagen later opnieuw gemeten worden om de resultaten te bevestigen. De gemeten CKconcentraties moeten geïnterpreteerd worden in de context van andere mogelijke factoren die voorbijgaande spierschade kunnen veroorzaken, zoals intensieve lichaamsbeweging of spiertrauma. 4/15

5 Vóór het begin van de behandeling: Bij patiënten met voorbestemmende factoren zoals nierfalen, hypothyreoïdie, anamnese van spiertoxiciteit met een statine of fibraten, persoonlijke of familiale anamnese van erfelijke spieraandoeningen of alcoholmisbruik is voorzichtigheid geboden. In deze gevallen moet de CK-concentratie gemeten worden voor het begin van de therapie. Meting van CK moet ook overwogen vóór het begin van de behandeling van personen ouder dan 70 jaar, vooral in aanwezigheid van andere voorbestemmende factoren in deze populatie. Als de CK-concentratie in het begin al significant hoog is (> 5 x ULN) mag de behandeling niet worden ingezet en de waarden moet na 5-7 dagen opnieuw worden gemeten. De beginconcentratie van CK kan ook nuttig zijn als referentie bij een latere stijging tijdens de statinetherapie. Tijdens de behandeling: Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) gedurende of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling. Patiënten moeten de raad krijgen elke onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid, zwakte of kramp onmiddellijk te melden. In deze gevallen moet de CK-concentratie gemeten worden. Als een sterk verhoogde (> 5 x ULN) CK-concentratie wordt gemeten, moet de statinetherapie onderbroken worden. Er moet ook overwogen worden om de behandeling te stoppen als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als de CK-stijging op 5 x ULN blijft. Als de symptomen verdwijnen en de CK-concentratie terugkeert tot normale waarden, kan overwogen worden om de statinetherapie opnieuw te starten op de laagste dosis en onder nauwlettend toezicht. Als een erfelijke spieraandoening wordt vermoed bij dergelijke patiënten is het niet aanbevolen om de statinetherapie opnieuw te starten. Interstitiële longaandoening: Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longaandoening werden gemeld met sommige statines, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.8). De symptomen kunnen dyspneu, niet-productieve hoest en achteruitgang van de algemene gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts) omvatten. Als vermoed wordt dat de patiënt een interstitiële longaandoening heeft, moet de statinetherapie gestopt worden. Diabetes mellitus: Er zijn aanwijzingen dat de klasse van de statines de glykemie verhoogt en bij sommige patiënten, die een hoog risico lopen om diabetes te krijgen, glykemiewaarden kan veroorzaken waarvoor een formele diabetesbehandeling moet worden gegeven. Dat risico weegt echter niet op tegen de daling van het vasculaire risico met statines en mag geen reden zijn om de behandeling met het statine stop te zetten. Risicopatiënten (nuchtere glykemie 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m 2, verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten zowel klinisch als biochemisch worden gevolgd in overeenstemming met de nationale richtlijnen. Pravastatine Mylan bevat lactose Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Fibraten: 5/15

6 Het gebruik van fibraten alleen is occasioneel geassocieerd met myopathie. Een toegenomen risico van bijwerkingen op de spieren, inclusief rhabdomyolyse, werd gemeld wanneer fibraten samen werden toegediend met andere statines. Deze bijwerkingen kunnen met pravastatine niet uitgesloten worden; daarom is het gecombineerde gebruik van pravastatine en fibraten (bv. gemfibrozil, fenofibraat) over het algemeen te vermijden (zie rubriek 4.4). Als geoordeeld wordt dat deze combinatie noodzakelijk is, is nauwlettende controle van de klinische tekenen en CK van de patiënten op dit behandelingsschema vereist. Fusidinezuur Het risico op myopathie met inbegrip van rabdomyolyse kan toegenomen zijn bij gelijktijdige toediening van systemisch fusidinezuur en statines. Het mechanisme van die interactie (of die farmacodynamisch, farmacokinetisch is of beide) is nog niet bekend. Er zijn meldingen geweest van rabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop) bij patiënten die deze combinatie kregen. Als een behandeling met systemisch fusidinezuur noodzakelijk is, dient de behandeling met pravastatine te worden stopgezet tijdens de hele duur van de behandeling met fusidinezuur (zie rubriek 4.4). Colestyramine/colestipol: Gelijktijdige toediening leidde tot een daling met ongeveer 40 tot 50 % in de biobeschikbaarheid van pravastatine. Er was geen klinisch beduidende daling in biobeschikbaarheid of therapeutisch effect wanneer pravastatine één uur vóór of vier uur na colestyramine of één uur vóór colestipol werd toegediend (zie rubriek 4.2). Ciclosporine: Gelijktijdige toediening van pravastatine en ciclosporine leidt tot een stijging met een factor van ongeveer 4 in de systemische blootstelling aan pravastatine. Bij sommige patiënten kan de blootstelling aan pravastatine echter nog veel meer stijgen. Klinische en biochemische controle van patiënten op deze combinatie is aanbevolen (zie rubriek 4.2). Warfarine en andere orale anticoagulantia: De biobeschikbaarheidsgegevens bij evenwicht voor pravastatine veranderden niet na toediening van warfarine. Chronische toediening van beide producten produceerde geen veranderingen in de anticoagulante werking van warfarine. Vitamine K-antagonisten Net als met andere HMG-CoA-reductaseremmers kan de start van de behandeling met, of een verhoging van de dosering van pravastatine bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met vitamine K-antagonisten (bv. warfarine of een ander coumarineanticoagulans) leiden tot een stijging van de International Normalised Ratio (INR). Stopzetting van de behandeling met, of verlaging van de dosis van pravastatine kan leiden tot een daling van de INR. In dergelijke situaties is een passende monitoring van de INR noodzakelijk. Producten gemetaboliseerd door cytochroom P450: Pravastatine wordt niet klinisch beduidend gemetaboliseerd door het cytochroom P450- systeem. Daarom kunnen producten die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450 of remmers van dat systeem toegevoegd worden aan een stabiel behandelingsschema met pravastatine zonder beduidende veranderingen te veroorzaken in de plasmaconcentraties van pravastatine, zoals werd waargenomen met andere statines. Het uitblijven van een beduidende farmacokinetische interactie met pravastatine werd specifiek aangetoond voor verschillende producten, vooral de 6/15

7 substraten/remmers van CYP3A4, zoals diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, proteaseremmers, grapefruitsap en CYP2C9-remmers (bv. fluconazol). In één van twee interactiestudies met pravastatine en erytromycine werd een statistisch significante stijging in de AUC (70%) en C max (121%) van pravastatine waargenomen. In een vergelijkbaar onderzoek met clarithromycine werd een statistisch significante stijging in de AUC (110%) en C max. (127%) waargenomen. Hoewel deze veranderingen slechts gering zijn, is voorzichtigheid geboden als pravastatine gecombineerd wordt met erythromycine of clarithromycine. Andere producten: In interactiestudies werden geen statistisch significante verschillen in biobeschikbaarheid waargenomen wanneer pravastatine werd toegediend met acetylsalicylzuur, antacida (als toegediend één uur vóór pravastatine), nicotinezuur of probucol. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Pravastatine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Pravastatine mag alleen toegediend worden aan vrouwen die kinderen kunnen krijgen wanneer de kans klein is dat deze patiënten zwanger worden en ze geïnformeerd zijn over het mogelijke risico. Bijzondere voorzichtigheid is geboden voor vrouwelijke adolescenten die kinderen kunnen krijgen om zeker te stellen dat ze de mogelijke risico's van pravastatinetherapie tijdens de zwangerschap begrijpen. Als een patiënt van plan is om zwanger te worden of zwanger wordt, moet de arts onmiddellijk geïnformeerd worden en de behandeling met pravastatine moet gestopt worden vanwege het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding Pravastatine is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3). Een kleine hoeveelheid pravastatine wordt in menselijke moedermelk uitgescheiden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Pravastatine heeft geen of een zeer geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Wanneer de patiënt echter een voertuig bestuurt of machines bedient, moet er rekening mee gehouden worden dat duizeligheid en visusstoornissen kunnen optreden tijdens de behandeling. 4.8 Bijwerkingen De frequenties van de bijwerkingen werden als volgt onderverdeeld: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Klinisch onderzoek: Natriumpravastatine werd bestudeerd bij doseringen van 40 mg in zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met meer dan patiënten op pravastatine (N = ) of placebo (N = ), wat overeenkomt met meer dan patiëntjaren van blootstelling aan pravastatine. Meer dan patiënten werden voor een mediane periode van 4,8-5,9 jaar gevolgd. De volgende bijwerkingen werden gemeld; geen daarvan trad op met een percentage dat 0,3 % hoger lag in de pravastatinegroep dan in de placebogroep. 7/15

8 Zenuwstelselaandoeningen: Soms: duizeligheid, hoofdpijn, slaapstoornissen, slapeloosheid Oogaandoeningen: Soms: gezichtsstoornissen (ook troebel zicht en diplopie.) Maag-darmstelselaandoeningen Soms: dyspepsie/zuurbranden, buikpijn, misselijkheid/braken, constipatie, diarree, winderigheid Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: jeuk, uitslag, netelroos, hoofdhuid/haarafwijking (inclusief alopecia) Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: abnormale mictie (inclusief dysurie, vaak urineren, nachtelijk urineren) Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: seksuele dysfunctie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms: vermoeidheid Voorvallen met bijzonder klinisch belang: Skeletspieren: Effecten op de skeletspieren, bv. musculoskelettaire pijn waaronder gewrichtspijn, spierkrampen, myalgie, spierverzwakking en verhoogde CK-concentraties werden gemeld in klinisch onderzoek. Het percentage van myalgie (1,4% met pravastatine t.o.v. 1,4% met placebo) en spierverzwakking (0,1% met pravastatine t.o.v. < 0,1% met placebo) en de incidentie van CK-concentraties > 3 x ULN en >10 x ULN in CARE, WOSCOPS en LIPID was vergelijkbaar met die van placebo (respectievelijk 1,6% met pravastatine t.o.v. 1,6% met placebo en 1,0% met pravastatine t.o.v. 1,0% met placebo) (zie rubriek 4.4). Effecten op de lever: Verhoogde serumtransaminasespiegels werden gemeld. In de drie langdurige, placebogecontroleerde klinische onderzoeken CARE, WOSCOPS en LIPID, traden sterke afwijkingen in ALAT en ASAT (>3 x ULN) op met een vergelijkbare frequentie ( 1,2%) in beide behandelingsgroepen. Na het in de handel brengen: Naast de hierboven genoemde, werden de volgende bijwerkingen ook gemeld na de lancering van pravastatine: Immuunsysteemaandoeningen: Zeer zelden: overgevoeligheidsreacties: anafylaxie, angio-oedeem, lupus erythematosus-achtig syndroom Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: perifere polyneuropathie, vooral bij langdurig gebruik, paresthesie Maag-darmstelselaandoeningen: Zeer zelden: pancreatitis 8/15

9 Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: geelzucht, hepatitis, fulminante levernecrose Huid- en onderhuidaandoeningen: Niet bekend: dermatomyositis. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer zelden: rhabdomyolyse, die gepaard kan gaan met acuut nierfalen als gevolg van myoglobinurie, myopathie (zie rubriek 4.4), myositis, polymyositis Geïsoleerde gevallen van peesafwijkingen, soms gecompliceerd met ruptuur Niet bekend: immuungemedieerde necrotiserende myopathie ( zie rubriek 4.4) Klassebijwerkingen Nachtmerries Geheugenverlies Depressie Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.4) - Diabetes mellitus: de frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose van 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, verhoogde triglyceriden, voorgeschiedenis van hypertensie). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein 40/40 B-1060 Brussel Website: patientinfo@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Tot op heden is er slechts beperkte ervaring met overdosering van pravastatine. Er is geen specifieke behandeling in geval van overdosering. Bij overdosering moeten de symptomen van de patiënt behandeld worden en de nodige ondersteunende maatregelen ingesteld worden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA-reductaseremmers, ATC-code: C10AA03 Werkingsmechanisme 9/15

10 Pravastatine is een competitieve remmer van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Co-enzym A- reductase (HMG-CoA), het enzym dat de vroege snelheidsbeperkende stap in de cholesterolbiosynthese katalyseert, en produceert het lipideverlagende effect op twee manieren. Ten eerste bewerkstelligt het door de omkeerbare en specifieke competitieve remming van HMG-CoA-reductase een lichte daling in de intracellulaire synthese van cholesterol. Hierdoor neemt het aantal LDL-receptoren op de celoppervlakte toe en versnelt het receptorgemedieerde katabolisme en de klaring van circulerende LDL-cholesterol. Daarnaast remt pravastatine de LDL-productie door de synthese te remmen van VLDLcholesterol, de precursor van LDL-cholesterol in de lever. Bij zowel gezonde personen als patiënten met hypercholesterolemie verlaagt pravastatinenatrium de volgende lipidewaarden: totale cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B, VLDL-cholesterol en triglyceriden; terwijl het de waarden van HDLcholesterol en apolipoproteïne A verhoogt. Klinische werkzaamheid en veiligheid Primaire preventie: De "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij mannelijke patiënten van 45 tot 64 jaar met matige tot ernstige hypercholesterolemie (LDL-C: mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) en zonder anamnese van myocardinfarct, behandeld gedurende een gemiddelde tijd van 4,8 jaar met ofwel een dagelijkse dosis van 40 mg pravastatine of placebo als aanvulling op dieet. Bij patiënten behandeld met pravastatine toonden de resultaten: - Een afname van het risico op mortaliteit door coronaire aandoeningen en op nietletaal myocardinfarct (relatieve risicoreductie RRR was 31%; p= 0,0001 met een absoluut risico van 7,9% in de placebogroep, en 5,5% in patiënten op pravastatine); de effecten op deze cumulatieve percentages van cardiovasculaire voorvallen was al duidelijk vanaf 6 maanden behandeling; - Een afname in het totale aantal overlijdens door cardiovasculaire voorvallen (RRR 32%; p = 0,03) - Wanneer rekening werd gehouden met risicofactoren, werd ook een RRR van 24% (p = 0,039) in de totale mortaliteit waargenomen bij patiënten op pravastatine; - Een afname in het relatieve risico voor revascularisatieprocedures van het hart (coronaire bypass-graftchirurgie of coronaire angioplastiek) met 37% (p = 0,009) en coronaire angiografie met 31% (p = 0,007). Het voordeel van de behandeling op de hierboven aangegeven criteria is niet bekend bij patiënten ouder dan 65 jaar, die niet opgenomen konden worden in het onderzoek. Bij gebrek aan gegevens in dit onderzoek bij patiënten met hypercholesterolemie geassocieerd met een triglycerideconcentratie hoger dan 6 mmol/l (5,3 g/l) na een dieet gedurende 8 weken, werd het voordeel van de behandeling met pravastatine niet vastgesteld voor dit type patiënt. Secundaire preventie: Het onderzoek "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter vergelijking van de effecten van pravastatine (40 mg eenmaal daags) met placebo bij patiënten van 31 tot 75 jaar voor een gemiddelde duur van 5,6 jaar met normale tot hoge serumcholesterolspiegel (beginspiegel totale cholesterol = 155 tot 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], gemiddelde spiegel totale cholesterol = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) en met variabele triglycerideconcentraties tot 443 mg/dl [5,0 mmol/l] en 10/15

11 met een anamnese van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 3 tot 36 maanden. Behandeling met pravastatine verlaagde significant het relatieve risico op overlijden door coronaire hartaandoeningen (CHD) met 24% (p = 0,0004, met een absoluut risico van 6,4% in de placebogroep, en 5,3% in de groep op pravastatine), het relatieve risico op coronaire voorvallen (ofwel overlijden door CHD of niet fataal myocardinfarct (MI) met 24% (p < 0,0001) en het relatieve risico op fataal of niet fataal myocardinfarct met 29% (p < 0,0001). Bij patiënten behandeld met pravastatine toonden de resultaten: - Een daling in het relatieve risico van de totale mortaliteit met 23% (p < 0,0001) en cardiovasculaire mortaliteit met 25% (p < 0,0001); - Een daling in het relatieve risico op revascularisatieprocedures aan het hart (coronaire bypass-grafting of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 20% (p < 0,0001); - Een daling in het relatieve risico op beroerte met 19% (p = 0,048). "Cholesterol en Recurrent Events (CARE)" was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter vergelijking van de effecten van pravastatine (40 mg eenmaal daags) op de sterfte a.g.v. coronaire hartziekte en niet fataal myocardinfarct voor een gemiddelde duur van 4,9 jaar bij patiënten van 21 tot 75 jaar, met normale totale cholesterolspiegels (gemiddelde beginspiegel totale cholesterol < 240 mg/dl), die een myocardinfarct hadden gehad in de voorgaande 3 tot 20 maanden. De behandeling met pravastatine verlaagde significant: - Het percentage recurrente coronaire voorvallen (ofwel sterfte a.g.v. coronaire hartaandoeningen of niet fataal MI) met 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%); - Het relatieve risico op revascularisatieprocedures (coronaire bypass-grafting of percutane transluminale coronaire angioplastiek) met 27% (p < 0,001). Het relatieve risico op beroerte was ook gedaald met 32% (p = 0,032), en beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) gecombineerd met 27% (p = 0,02). Het voordeel van de behandeling op de bovengenoemde criteria is niet bekend bij patiënten ouder dan 75 jaar, die niet opgenomen konden worden in de onderzoeken CARE en LIPID. Bij gebrek aan gegevens bij patiënten met hypercholesterolemie geassocieerd met een triglycerideconcentratie hoger dan 4 mmol/l (3,5 g/l of meer dan 5 mmol/l (4,45 g/l) na een dieet gedurende 4 of 8 weken, werd in de respectieve onderzoeken CARE en LIPID, het voordeel van de behandeling met pravastatine niet aangetoond voor dit type patiënt. In de onderzoeken CARE en LIPID had ongeveer 80% van de patiënten acetylsalicylzuur (ASA) gekregen als onderdeel van hun behandelingsschema. Hart- en niertransplantatie: De werkzaamheid van pravastatine werd geëvalueerd bij patiënten op immunosuppressieve behandeling na: - harttransplantatie in één prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek (n = 97). De patiënten werden gelijktijdig behandeld met ofwel pravastatinenatrium (20-40 mg) of niet, en een standaard immunosuppressief behandelingsschema van ciclosporine, prednison en aziathioprine. De behandeling met pravastatine verlaagde significant de snelheid van cardiale afstoting met hemodynamische complicaties op één jaar, verbeterde de eenjaarsoverleving (p = 0,025), en verlaagde het risico op coronaire vaataandoeningen in het getransplanteerde orgaan zoals bepaald door angiografie en autopsie (p = 0,049). 11/15

12 - niertransplantatie in één prospectief niet gecontroleerd, niet gerandomiseerd onderzoek (n = 48) dat 4 maanden duurde. De patiënten werden gelijktijdig behandeld met ofwel pravastatinenatrium (20 mg) of niet, en een standaard immunosuppressief behandelingsschema van ciclosporine en prednison. Bij patiënten die niertransplantatie hadden ondergaan, verminderde pravastatine significant zowel de incidentie van herhaaldelijke afstotingsepisodes en de incidentie van door biopsie bevestigde acute afstotingsepisodes, en het gebruik van injectiepulsen met zowel prednisolon als Muromonab-CD3. Pediatrische patiënten (8-18 jaar): Bij 214 pediatrische patiënten met heterozygote familiale hypercholesterolemie werd gedurende 2 jaar een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd. De kinderen (8-13 jaar) werden gerandomiseerd op placebo (n = 63) of 20 mg pravastatine per dag (n = 65) en de adolescenten (van jaar) werden gerandomiseerd op placebo (n = 45) of 40 mg pravastatine per dag (n = 41). Inclusie in dit onderzoek vereiste één ouder met ofwel een klinische of moleculaire diagnose van familiale hypercholesterolemie. De gemiddelde beginwaarde voor LDL- C was 239 mg/dl (6,2 mmol/l) en 237 mg/dl (6,1 mmol/l) bij pravastatine (bereik mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) en placebo (bereik mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). Er was een significante gemiddelde daling in het percentage van LDL-C van -22,9% en ook van totale cholesterol (-17,2%) uit de gepoolde gegevensanalyse bij zowel kinderen als adolescenten, vergelijkbaar met de aangetoonde werkzaamheid bij volwassenen op 20 mg pravastatine. Het effect van de behandeling met pravastatine in de twee leeftijdsgroepen was vergelijkbaar. De gemiddelde LDL-C die werd gehaald, was 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (bereik: mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) in de pravastatinegroep, vergeleken met 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (bereik: mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) in de placebogroep. Bij patiënten op pravastatine waren er geen verschillen in de geteste endocriene parameters [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, oestradiol (meisjes) of testosteron (jongens)] ten opzichte van placebo. Er waren geen verschillen in ontwikkeling, veranderingen in testikelvolume of Tanner-score ten opzichte van placebo. Het detectievermogen voor verschillen tussen de twee behandelingsgroepen was in dit onderzoek laag. De werkzaamheid op lange termijn van pravastatinetherapie tijdens de jeugd om de morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd te verminderen werd niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Pravastatine wordt oraal toegediend in de actieve vorm. Het wordt snel geabsorbeerd; de piekserumconcentraties worden 1 tot 1,5 uur na inname bereikt. Gemiddeld wordt 34% van de oraal toegediende dosis geabsorbeerd, met een absolute biobeschikbaarheid van 17%. De aanwezigheid van voedsel in het maag-darmkanaal leidt tot een daling in de biobeschikbaarheid, maar het cholesterolverlagende effect van pravastatine is identiek bij inname met of zonder voedsel. Na absorptie ondergaat 66% van het pravastatine een first-pass-extractie in de lever, de primaire locatie voor de werking en de primaire locatie voor cholesterolsynthese en klaring van LDL-cholesterol. In-vitro- onderzoek heeft aangetoond dat pravastatine wordt opgenomen in de hepatocyten en aanzienlijk minder in andere cellen. 12/15

13 Met het oog op dit aanzienlijke first-passeffect in de lever, hebben plasmaconcentraties van pravastatine slechts een beperkte waarde voor de voorspelling van het lipideverlagende effect. De plasmaconcentraties zijn evenredig met de toegediende doses. Distributie Ongeveer 50% van het circulerende pravastatine bindt aan plasmaproteïnen. Het distributievolume is ongeveer 0,5 l/kg. Een kleine hoeveelheid pravastatine wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk. Biotransformatie en eliminatie Pravastatine wordt niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450 en lijkt ook geen substraat of remmer te zijn van P-glycoproteïne, maar wel een substraat van andere transportproteïnen. Na orale toediening wordt 20% van de startdosis geëlimineerd via de urine en 70% via de feces. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van oraal ingenomen pravastatine is 1,5 tot 2 uur. Na intraveneuze toediening wordt 47% van de dosis geëlimineerd via de nieren en 53% via de gal en door biologische transformatie. Het voornaamste afbraakproduct van pravastatine is de 3-α-hydroxy isomeer. Deze metaboliet heeft 1/10de tot 1/40ste van de HMG-CoA-reductase-activiteit van de moedermolecule. De systemische klaring van pravastatine is 0,81 l/u/kg en de nierklaring is 0,38 l/u/kg, wat wijst op een tubulaire uitscheiding. Risicopopulaties: Pediatrische patiënten De gemiddelde C max - en AUC-waarden voor pravastatine was bij het geheel van pediatrische patiënten van verschillende leeftijd en geslacht vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen na een orale dosis van 20 mg. Leverfalen De systemische blootstelling aan pravastatine en metabolieten bij patiënten met alcoholische cirrose neemt met ongeveer 50% toe ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie. Nierfalen Er werden geen significante wijzigingen waargenomen bij patiënten met licht nierfalen. Ernstige en matige nierinsufficiëntie kan echter leiden tot verdubbeling van de systemische blootstelling aan pravastatine en metabolieten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Er zijn geen andere risico s voor de patiënt dan die verwacht worden op basis van het farmacologische werkingsmechanisme. Onderzoek met herhaaldelijke dosering wijst erop dat pravastatine in variabele mate hepatotoxiciteit en myopathie kan induceren; over het algemeen waren meetbare effecten op deze weefsels alleen duidelijk bij doses die 50 keer of meer hoger waren dan de maximale dosering in mg/kg bij mensen. 13/15

14 In vitro en in vivo genetisch toxicologisch onderzoek heeft geen bewijzen opgeleverd voor mutageen vermogen. Bij muizen toonde een 2 jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek met pravastatine bij doses van 250 en 500 mg/kg/dag ( 310 keer de maximale dosis in mg/kg voor mensen), een statistisch significante stijging aan in de incidentie van hepatocellulaire carcinomen bij mannetjes en wijfjes, en longadenomen bij alleen de wijfjes. Bij ratten toonde een 2 jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek bij een dosis van 100 mg/kg/dag (125 keer de maximale dosis in mg/kg/dag bij mensen) een statistisch significante stijging aan in de incidentie van hepatocellulair carcinoom bij alleen mannetjes. Bij toediening van 5 tot 45 mg/kg/dag aan jonge ratten (postnatale dagen [PND] 4 tot 80) werd een verdunning van het corpus callosum waargenomen bij serumpravastatinespiegels die overeenkwamen met ongeveer 1-maal (AUC) de maximale pediatrische en volwassen dosering van 40 mg. Bij pravastatinespiegels die ongeveer 2-maal (AUC) de humane dosis van 40 mg bedroegen, werden neurogedragsveranderingen waargenomen (sterkere schrikreactie en meer fouten bij waterdoolhofleren). Er werd geen verdunning van het corpus callosum waargenomen bij ratten die pravastatine kregen ( 250 mg/kg/dag) vanaf PND 35 gedurende 3 maanden, wat wees op een hogere gevoeligheid bij jongere ratten. De oorzaak en significantie van verdunning van het corpus callosum en neurogedragseffecten bij jonge ratten zijn niet bekend. Verstoorde eindpunten van het sperma en verminderde vruchtbaarheid werden waargenomen bij mannetjesdieren die 335-maal (AUC) de dosering bij de mens kregen. De dosering waarbij geen effect werd waargenomen op reproductieve eindpunten waren 1-maal (mannetjes) en 2-maal (vrouwtjes) (AUC) de dosering bij de mens van 40 mg. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet Cellulose, microkristallijne Croscarmellosenatrium Macrogol 8000 Copovidon Magnesiumcarbonaat, zwaar Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij silica Tabletten van 20 en 40 mg: Ijzeroxide geel E172 Buitenlaag van de tablet Hydroxypropylcellulose Macrogol 400 Macrogol 3350 Hypromellose 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 14/15

15 6.3 Houdbaarheid Pravastatine Mylan 20 mg filmomhulde tabletten: 18 maanden. Pravastatine Mylan 40 mg filmomhulde tabletten: 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/PCTFE-aluminium of PVC/PVDC-aluminium blisterverpakkingen met 7, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 of 200 tabletten. 20 en 40 mg tablet ook blisterverpakkingen met 10 en 14 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Mylan bvba/sprl Terhulpsesteenweg 6A B-1560 Hoeilaart 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN PVC/PCFTE-alu: BE (20 mg) BE (40 mg) PVC/PVDC-alu: BE (20 mg) BE (40 mg) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 02/2016 Goedkeuringsdatum: 05/ /15