Downloaded from UvA-DARE, the institutional repository of the University of Amsterdam (UvA)

Transcriptie

1 Downloaded from UvA-DARE, the institutional repository of the University of Amsterdam (UvA) File ID Filename Version uvapub: Nederlandse samenvatting unknown SOURCE (OR PART OF THE FOLLOWING SOURCE): Type PhD thesis Title Inflammation in atherosclerosis: Imaging, biomarkers and novel therapeutic opportunities Author(s) D.F. van Wijk Faculty AMC-UvA Year 2014 FULL BIBLIOGRAPHIC DETAILS: Copyright It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content licence (like Creative Commons). UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( (pagedate: )

2 Addendum NEDERLANDSE SAMENVATTING De laatste decennia is er dankzij betere preventie en behandelingsmogelijkheden een sterke reductie geweest van cardiovasculaire ziekte en sterfte. Verreweg het grootste deel van de cardiovasculair gerelateerde aandoeningen wordt veroorzaakt door atherosclerose of vaatverkalking. Het is een systeemziekte die zich langzaam ontwikkelt waarbij lipiden, immuuncellen en de vaatwand een belangrijke rol spelen en waarbij een laaggradige ontsteking van de vaatwand een vernauwing kan veroorzaken van het bloedvat. Ernstige complicaties hiervan, zoals een hart- of herseninfarct, ontstaan over het algemeen door scheurtjes in de vaatwand waardoor er een bloedprop in het vat ontstaat. Dit sluit de bloedstroom in het vat af waardoor er in het achterliggende weefsel acute zuurstofnood ontstaat. De eerste tekenen van atherosclerose zijn vaak al op jonge leeftijd aantoonbaar en complicaties zoals een hart- of herseninfarct kunnen al op jonge leeftijd optreden, maar over het algemeen beginnen deze te ontstaan vanaf het veertigste levensjaar. De klinische symptomen van atherosclerose variëren van minimale klachten van pijn op de borst bij inspanning tot acute hartdood. Desalniettemin krijgt het grootste deel van mensen met atherosclerose nooit klachten. Om atherosclerotische ziekte en sterfte te verlagen worden grofweg twee behandelingsstrategieën gebruikt. Ten eerste wordt getracht om mensen die een verhoogd risico hebben op atherosclerotische complicaties, al in een vroeg stadium te herkennen en te behandelen met medicijnen om de kans op een complicatie te verlagen. Daarnaast is er de laatste decennia ook enorme voortuitgang geboekt in de acute en chronische behandeling van atherosclerotische complicaties en de late gevolgen ervan. Een van de meest gebruikte medicijnen die de ziekte en sterfte veroorzaakt door atherosclerose verlagen, zijn statines: een groep van Low-densitylipoprotein cholesterolconcentratie (LDL-c; slechte cholesterol ) verlagende medicijnen die de kans op het optreden van complicaties verlagen. Statines kunnen de vaatwandverdikking doen afnemen en maken de kans op scheurtjes in het vat kleiner. Ondanks het feit dat dat lange tijd gedacht is dat deze scheurtjes in de vaatwand ontstaan op plekken waar de vaten het meest vernauwd zijn, blijkt dit niet het geval te zijn. Uitvoerig onderzoek suggereert dat de mate van lokale ontsteking in de vaatwand een belangrijke voorspeller is voor het optreden van complicaties op die plek. Dit proefschrift presenteert een reeks van studies die trachten bij te dragen aan een verbeterde herkenning van vaatwandplekken waar mogelijk toekomstige complicaties kunnen ontstaan (deel I). In deel II wordt de relatie tussen toekomstige cardiovasculaire complicaties en in het bloed circulerende ontstekingsmarkers onderzocht in verschillende patiëntgroepen. Deel III onderzoekt mogelijkheden om het ontstekingsproces in de atherosclerotische vaatwand direct te onderdrukken en daarmee toekomstige complicaties van atherosclerose zoals een hartinfarct of herseninfarct uiteindelijk te voorkómen. Hoofstuk 1 geeft een korte inleiding over dit proefschrift. De huidige behandeling van atherosclerose en eventuele complicaties worden besproken. Tevens wordt de rol van het ontstekingsproces en het belang van afbeeldende technieken van atherosclerose besproken. 280

3 Nederlandse samenvatting De high-density-lipoprotein cholesterolconcentratie (HDL-c; het beschermende ) in het bloed is negatief gecorreleerd met het optreden van hart en vaatziekten. Ondanks het feit dat de exacte beschermende mechanismen van HDL nog niet zijn opgehelderd, wordt aangenomen dat HDL-c cholesterol uit de vaatwand naar de lever transporteert, vanwaar het wordt uitgescheiden uit het lichaam. Het transporteren van cholesterol uit de vaatwandcellen naar HDL in het bloed gebeurt via transporteiwitten: ATP-binding-cassette-transporters subfamilie A (ABCA). Als deze eiwitten niet goed werken, resulteert dat in minder HDL-cholesterol (HDL-c) in het bloed en dus mogelijk minder afvoer van cholesterol uit de vaatwand. Daarnaast is het HDL-c omgekeerd evenredig gecorreleerd met ontstekingsparameters zoals C-reactive protein (CRP). In hoofdstuk 2 hebben we daarom onderzocht of studiedeelnemers met een afgenomen functie van een belangrijk ABCA-eiwit (ABCA1) meer atherosclerose hebben. We hebben dit getest met behulp van echografie en MRI van de carotiden in ABCA-1 mutatiedragers en in een gezonde vergelijkbare controle groep. ABCA1-mutatiedragers bleken meer atherosclerose te hebben vergeleken met controles. Ondanks teleurstellende resultaten van recente onderzoeken naar HDL-verhogende medicijnen ondersteunen onze data de noodzaak voor verder onderzoek naar therapeutische mogelijkheden om HDL-c te verhogen. In hoofdstuk 3 hebben we met MRI-afbeeldingen van de halsslagaders de omvang van atherosclerotische plaques gemeten in mensen met diabetes mellitus type 2 en in een vergelijkbare controlepopulatie zonder diabetes mellitus 2. Deze onderzoeken werden na 2 jaar nogmaals herhaald. Beide groepen werden gedurende deze periode behandeld volgens de geldende cardiovasculaire preventierichtlijnen. Na twee jaar werd bij de mensen met diabetes mellitus type 2 een afname gezien in het totale volume van de atherosclerotische plaque. In de controlepopulatie werd een stabilisatie gezien van het totale volume van de atherosclerotische plaque. In tegenstelling tot onze verwachting hebben mensen met type 2 diabetes mellitus relatief meer profijt van het strikt volgen van preventieve cardiovasculaire richtlijnen. Deze data demonstreren het effect van de behandeling volgens de richtlijnen voor type 2 diabetes mellitus patiënten. Overigens benadrukken zij ook het belang voor strikte behandeling van mensen zonder type 2 diabetes mellitus. In hoofdstuk 4 en hoofdstuk 5 onderzochten we het effect van het verhogen van de resolutie van vasculaire MRI-beelden op de reproduceerbaarheid van vaatwanddiktemetingen en oppervlaktemetingen van individuele componenten van de atherosclerotische plaque, zoals vet of kalk. De aanwezigheid van een relatief vetrijke atherosclerotische plaque geeft een grotere kans op complicaties dan atherosclerotische plaques met relatief veel kalk. Met deze studie hebben we onderzocht of het maken van hogere resolutie-afbeeldingen ook een betere reproduceerbaarheid geeft van de afmetingen van de individuele componenten en de omvang van de atherosclerotische plaque. Wij toonden aan dat herhaalde metingen van de omvang van de atherosclerotische plaque beter met elkaar overeenkomen indien de afbeeldingen met een hogere resolutie worden gemaakt dan met de standaard resolutie worden genomen. Dit verschil was voor de individuele componenten van de atherosclerotische plaque echter niet 281

4 Addendum aantoonbaar. Verbeteringen in de afbeeldingstechnieken die met een MRI scanner worden gemaakt kunnen uiteindelijk leiden tot een betere identificatie en behandeling van hoog-risico atherosclerotische plaques. Een van de eerste stappen in de pathogenese van atherosclerose is een verstoorde functie van de binnenste cellaag van de slagader. Dit zogenaamde endotheel heeft een cruciale functie voor de normale fysiologische respons van het bloedvat. De studie in hoofdstuk 6 werd verricht om te bepalen of dynamische MRI beelden gebruikt kunnen worden om op een noninvasieve manier de endotheelfunctie van de vaatwand te beoordelen. Hiervoor werden twee verschillende studies uitgevoerd. Ten eerste werd aangetoond dat de verandering in kracht die het bloed uitoefent op de vaatwand (afschuifspanning) reproduceerbaar gemeten kon worden bij inhalatie van een β2-adrenerge receptoragonist. Daarnaast bleek dat de verandering in afschuifspanning bij patiënten met een bekende endotheeldysfunctie significant lager was dan de verandering in afschuifspanning in een gezonde controlepopulatie. Deze resultaten zijn gebaseerd op metingen verricht in een kleine groep mensen en dienen te worden herhaald om de resultaten te kunnen bevestigen. Gezien het belang van een directe schatting van de endotheelfunctie in de halsslagaders kan deze methode in de toekomst wellicht bestaande cardiovasculaire risicostrategieën verbeteren. CRP heeft een sterke associatie met cardiovasculaire events. Vrijwel alle studies die deze associatie onderzochten hebben daarvoor gecombineerde cardiovasculaire eindpunten gebruikt, waarin zowel fatale als niet-fatale cardiovasculaire complicaties werden meegenomen. In hoofdstuk 7 werd onderzocht of de associatie van CRP met fatale cardiovasculaire events verschilt met de associatie van CRP met niet-fatale cardiovasculaire events. In het prospectieve cohort van de EPIC-Norfolk Prospective Population Study (EPIC-Norfolk) vonden we dat CRP sterker is geassocieerd met fatale cardiovasculaire complicaties dan niet-fatale cardiovasculaire complicaties. Deze bevindingen komen overeen met eerdere studies die hebben laten zien dat CRP is geassocieerd met een geactiveerd stollingssysteem waardoor een snellere en ernstigere stolselvorming zou kunnen plaatsvinden. Andere studies hebben ook aangetoond dat CRP zelf bijdraagt aan ernstigere myocardiale schade. Deze resultaten suggereren dat interventies gericht op het direct verlagen van CRP kunnen bijdragen aan lagere cardiovasculair-gerelateerde sterfte. In hoofdstuk 8 hebben we de associatie onderzocht tussen CRP en metabool gezonde mensen met obesitas. Deze populatie wordt gekenmerkt door obesitas, maar met normale metabool endocriene bloedwaarden. Huidige richtlijnen geven geen uitsluitsel of deze mensen in verband met een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel preventief behandeld moeten worden. In de EPIC-Norfolk onderzochten we de associaties tussen CRP en sterfte in metabool gezonde mensen met obesitas. Individuen met lage CRP waarden hadden een vergelijkbaar risico op een cardiovasculaire complicatie in vergelijking met slanke metabool gezonde mensen. Deze resultaten kunnen artsen helpen om een beslissing te nemen of metabool gezonde mensen met obesitas preventief behandeld moeten worden om de kans op toekomstige cardiovasculaire complicaties van atherosclerose te verlagen. 282

5 Nederlandse samenvatting Chemotactische cytokines, of zogenoemde chemokinen, induceren een gerichte migratie van witte bloedcellen naar ontstekingplaatsing in het lichaam, zoals de atherosclerotische plaque. Een van de best onderzochte chemokines is MCP-1 dat genetisch wordt gecodeerd door het CCL2 gen. In hoofdstuk 9 hebben we de associatie onderzocht tussen chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2) genetische varianten, bloedconcentraties van MCP-1 en het risico op toekomstige hart en vaatziekten. In de EPIC-Norfolk vonden we geen associaties tussen CCL2, MCP-1 concentraties en toekomstige hart en vaatziekten. Recente dierenstudies hebben laten zien dat MCP-1 tijdens een hartinfarct ook de kans op een toekomstig hartinfarct verder vergroot. Er is er momenteel veel interesse om MCP-1 te verlagen als mogelijke behandeling voor hart- en vaatziekten. Tot op heden is er in mensen echter nog geen bewijs dat MCP-1 de kans op, of de schade door, een hartinfarct verlaagt. In hoofdstuk 10 hebben we aangetoond dat patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH) gekenmerkt worden door een arteriële laaggradige vaatwandontsteking. Daarna onderzochten we of verlaging van LDL-c in FH patiënten gepaard gaat met een verlaging van de arteriële vaatwandontsteking. Krachtige verlaging van de LDL-c concentratie in het bloed door middel van LDL-aferese leidt tot een afname van de arteriële vaatwandontsteking gemeten met een PET-CT scan. Dit suggereert dat LDL-c verlaging een directe rol heeft in de vaatwandontsteking. Deze data onderstrepen het belang van de ontwikkeling van nieuwe LDL-c verlagende medicijnen voor het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten. Lipopolysacchariden (LPS) zijn bestanddelen van bacteriën die door het immuunsysteem worden herkend en waardoor een acute immuunrespons wordt uitgelokt. In hoofdstuk 11 wordt een onderzoek beschreven naar de invloed van een polyphenol-rijk extract op de chronische ontstekingsactiviteit en op de acute immuunrespons uitgelokt door een infusie van LPS bij mensen met geclusterde metabole risicofactoren. Deze studie liet zien dat inname van een polyphenol-rijk extract in een groep van 34 mensen met meerdere metabole risicofactoren leidt tot een bescheiden, maar significante, lagere concentratie van de chemokinen MCP-1 en macrophage migration inhibitory factor. Na de laatste behandeling kreeg een subgroep van vrijwilligers een infusie met LPS als acute ontstekingstest. De ontstekingsrespons na LPS was over 6 uur verlaagd in de met polyphenol-rijk extract behandelde groep. Deze studie laat zien dat een mix van polyphenolen de concentratie van circulerende cytokinen kan verlagen tijdens een acute ontstekingsrespons. Op dit moment is de klinische relevantie van het innemen van polyphenolen op de ontwikkeling en de progressie van metabole risicofactoren en cardiovasculaire ziekte nog niet duidelijk. Toekomstig onderzoek met harde eindpunten zal moeten uitwijzen of het slikken van polyphenol-rijke extracten bruikbaar is om hart- en vaatziekten te voorkómen. In hoofdstuk 12 onderzochten we of een korte behandeling met mycofenolaatmofetil (MMF) in patiënten die recent een TIA of herseninfarct hadden doorgemaakt gepaard gaat met een andere samenstelling van ontstekingscellen of mrna van de atherosclerotische plaque. Immunostaining van chirurgisch verwijderde atherosclerotische plaques liet een vermindering 283

6 Addendum zien van geactiveerde T-cellen en een verhoging van regulatoire T-cellen. Micro-arrays lieten een verandering zien van mrna levels in therapie responders die overeenkwamen met een verminderde activiteit van ontstekingsgenen. MMF behandeling was geassocieerd met veranderingen in mrna levels van osteopontin en matrix metalloproteinase 9. Dit zijn eiwitten waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de stabiliteit van de atherosclerotische plaque. Deze resultaten suggereren dat anti-inflammatoire behandeling met MMF de ontsteking van de atherosclerotische plaque kan verminderen en dat dit op lange termijn het risico op hart- en herseninfarcten mogelijk kan verlagen. Gezien het relatief kleine aantal patiënten dienen deze resultaten nogmaals bevestigd te worden in een andere studie. Bovendien gaat langdurige behandeling met systemische ontstekingsremmers gepaard met evidente en ongewilde neveneffecten zoals een verhoogde kans op (ernstige) infecties en maligniteiten. In hoofdstuk 13 werd daarom de mogelijkheid onderzocht de vaatwandontsteking te verminderen door anti-inflammatoire medicijnen in liposomen toe te dienen, en daarmee de concentratie en effectiviteit in de vaatwand te verhogen met relatief minder systemische bijwerkingen. Liposomen zijn kunstmatig gesynthetiseerde deeltjes die bestaan uit een dubbele lipidelaag met een hydrofiele inhoud. De in deze studie gebruikte liposomen bevatten prednisolon: een breed werkend anti-inflammatoir middel. Daarnaast bevatten de liposomen polyethyleenglycol (PEG) wat door middel van immunostaining kon worden aangetoond in chirurgisch verwijderde atherosclerotische plaques. In tegenstelling tot de verwachting werd door middel van PET- CT scan en een dynamisch contrast versterkte MRI een verhoogde inflammatoire activiteit waargenomen in de vaatwand van patiënten behandeld met liposomen. Eerdere studies hebben al eerder een mogelijk pro-inflammatoir effect laten zien van prednisolon in een lipiderijke omgeving zoals de atherosclerotische plaque. Deze studie demonstreert dat liposomen de atherosclerotische plaque binnendringen en dat de medicatie in de liposomen daar lokaal een effect kan uitoefenen. Deze methode opent nieuwe therapeutische mogelijkheden met andere medicijnen voor de behandeling en preventie van atherosclerose en de complicaties daarvan zoals hart- en herseninfarcten. De laatste tientallen jaren is onze kennis over atherosclerose aanzienlijk veranderd. Van oudsher wordt atherosclerose gezien als een vetstapelingsziekte in de vaatwand veroorzaakt door afwijkingen in het lipidenmetabolisme. Tegenwoordig is het duidelijk dat atherosclerose het gevolg is van een laaggradige chronische ontsteking van de vaatwand. Dit ontstekingsproces speelt een cruciale rol vanaf de eerste fase tot en met klinische complicaties zoals hart- en herseninfarct. Deze nieuwe inzichten hebben echter nog niet tot nieuwe anti-inflammatoire behandelingsstrategieën geleid. Momenteel zijn er tientallen lopende studies die het effect van nieuwe anti-inflammatoire middelen testen in verschillende patiëntengroepen. De komende decennia zal een scala aan nieuwe behandelingsmogelijkheden ontstaan met selectieve antiinflammatoire middelen om de preventie en behandeling van cardiovasculaire ziekten opnieuw aanzienlijk te verbeteren. 284