Nederlandse samenvatting

Transcriptie

1

2 Samenvatting Type 2 diabetes is nog steeds de meest voorkomende oorzaak van eindstadiumnierfalen (ESRD), ondanks nieuwe behandelingsstrategieën om het risico op nierschade te verkleinen. Door de verwachte toename in het aantal patiënten dat nierfunctie-vervangende therapie nodig heeft is er een sterke medische noodzaak om nieuwe medicijnen te ontwikkelen voor patiënten met type 2 diabetes en chronische nierinsufficiëntie (CKD). De medicijnontwikkeling in type 2 diabetes en CKD wordt momenteel gehinderd door twee problemen: 1) een klinisch eindpunt dat grote en complexe studies vereist, 2) onverwachte negatieve uitkomsten in laatstadium klinische studies, die hebben geleid tot het voortijdig stopzetten van medicijnontwikkelingprogramma s, ondanks het feit dat deze medicijnen een veelbelovend effect hadden op risicofactoren zoals bloeddruk, cholesterol, albuminurie of HbA1c. Het eerste probleem van grote en complexe klinische studies is een consequentie van de trage progressie van diabetische nierziekte. Vanaf de vroegste fases van de ziekte kan het nog tientallen jaren duren voordat ESRD zich aandient. Klinische studies in de late fase van het geneesmiddelontwikkelingstraject hebben doorgaans een tijdsduur van 3-4 jaar aan patiëntenopvolging, en daarom zijn er geen prospectieve gerandomiseerde klinische studies met gegevens over de volledige ziekteprogressie van diabetische nierziekte. Bijvoorbeeld van medicijnen die interveniëren in het renine-angiotensine-systeem (RAS) is bekend dat ze albuminurie verlagen en achteruitgang in nierfunctie vertragen bij patiënten met type 2 diabetes en CKD. Maar of interventie in de vroege stadia van diabetische nierziekte beter werkt dan behandeling in later stadia is niet bekend. In Hoofdstuk 2 hebben we een model ontwikkeld en gevalideerd om ziekteprogressie van diabetische nierziekte te simuleren, door gegevens van voltooide klinische studies die hebben gekeken naar verschillende stadia van de ziekte aan elkaar te koppelen. Met de gecombineerde dataset konden we modellen bouwen om de progressie van diabetische nierziekte te simuleren vanaf de vroegste stadia tot aan ESRD, met ziektestadia die zijn gekarakteriseerd op basis van combinaties van de risicofactoren albuminurie en egfr. De schattingen van ons model laten zien dat vroege interventie in het ziekteproces van diabetische nierziekte met medicijnen die 128

3 interveniëren in het RAS (angiotensinereceptorblokkade of ACE-remming) voor verdere vertraging in het optreden van ESRD zorgen vergeleken met interventie die start in latere stadia van het ziekteproces, en dat dit effect groter is bij jongere patiënten. We hebben ook laten zien dat het gunstige effect van vroege interventie voor een groot deel bepaald wordt door de initiële verlaging in albuminurie als gevolg van RAS-remming. Dit laat zien dat het monitoren van kortetermijnseffecten van medicatie relevant is voor de voorspelling van klinische uitkomsten. Het tweede probleem van onverwachte negatieve klinische uitkomsten wordt geïllustreerd door verscheidene recente problemen met medicijnen. Bijvoorbeeld, de directe renine-remmer aliskiren verlaagde bloeddruk en albuminurie maar verbeterde de cardiovasculaire uitkomsten in patiënten met type 2 diabetes en CKD niet. De PPAR-γ-agonist rosiglitazone verlaagde HbA1c maar verhoogde het risico voor cardiovasculaire uitkomsten in patiënten met type 2 diabetes. De CETP-remmer torcetrapib verlaagde LDL-cholesterol en verhoogde HDL-cholesterol, maar zorgde uiteindelijk voor een hoger risico op cardiovasculaire uitkomsten en dood. Het is daardoor duidelijk dat de risicofactoren die momenteel worden gebruikt niet genoeg informatie geven over de zogenaamde benefit-risk-afweging voor renale en cardiovasculaire uitkomsten. Dit duidt erop dat het noodzakelijk is om signalen die worden gebruikt om effectiviteit en veiligheid vroegtijdig in te schatten verbeterd moeten worden, om zo te voorkomen dat laat-stadium klinische onderzoeken vroegtijdig moeten worden afgeblazen. Dit zou niet alleen het uitvoeren van klinisch onderzoek kunnen versnellen, maar er ook voor kunnen zorgen dat patiënten niet worden behandeld met medicijnen die niet werken of zelfs schadelijk zijn. Normaalgesproken wordt effectiviteit op renale en cardiovasculaire uitkomsten ingeschat op basis van de kortetermijnseffecten op individuele risicofactoren. Het is echter bekend dat meerdere risicofactoren betrokken zijn bij de progressie van nierziekte en dat medicijnen effecten hebben op meerdere risicofactoren. Bijvoorbeeld, RAS-remmers verlagen bloeddruk en albuminurie, en zorgen daardoor voor vertraging in de progressie van nierziekte, maar kunnen ook kalium en urinezuur verhogen. Deze zogenaamde offtarget-effecten kunnen het uiteindelijke effect van behandeling op langetermijnuitkomsten positief of negatief beïnvloeden. Het ontwikkelen van een zogenaamde medicijn-respons-score die is gebaseerd op de veranderingen in meerdere risicofactoren is daardoor potentieel nauwkeuriger dan individuele risicofactoren. 129

4 Een dergelijke aanpak, met de zogenaamde PRE score, is voorheen gevalideerd voor het voorspellen van medicijnen die interveniëren in het RAS, maar of het ook toegepast kan worden voor andere medicijnen is onbekend. In Hoofdstuk 3 hebben we een post-hoc-analyse gedaan van de AleCardio-studie waarin patiënten met type 2 diabetes zijn behandeld met de duale-ppar-agonist aleglitazar. De AleCardiostudie is vroegtijdig beëindigd wegens futiliteit en een toename van de hospitalisatie door hartfalen in de actieve behandelarm. We lieten zien dat strengere inclusiecriteria op basis van individuele of combinaties van risicofactoren de geobserveerde risicotoename voor hartfalen niet zou hebben veranderd. Dit laat zien dat patiënten eerst blootgesteld moeten worden aan het medicijn voordat een inschatting gemaakt kan worden van de langetermijneffecten. De PRE score, die de veranderingen in alle gemeten cardiovasculaire risicofactoren in AleCardio integreerde, voorspelde de geobserveerde risicotoename in hospitalisatie door hartfalen, en was daarin beter dan elke risicofactor individueel. We hebben daarmee laten zien dat de aanpak om de kortetermijnseffecten op meerdere risicofactoren te gebruiken om medicijneffecten te voorspellen ook gebruikt kan worden om de effecten van medicijnen anders dan RAS-remmers mee te voorspellen. Prospectieve validatie is echter nodig om de voorspellende capaciteiten van de PRE score te bevestigen. In Hoofdstuk 4 hebben we de PRE score toegepast op een fase II klinische studie (RADAR), waarin patiënten met type 2 diabetes en nierziekte zijn behandeld met de endotheline-antagonist atrasentan. Voor dit medicijn zijn de langetermijneffecten nog onbekend. Eerst hebben we de relatie tussen meerdere risicofactoren en de klinische uitkomsten ESRD en hospitalisatie door hartfalen vastgesteld in een zogenaamde achtergronddatabase van afgeronde klinische studies die wat betreft karakteristieken overeenkomen met de patiënten in de RADAR-studie. Daarna hebben we de berekende risicofactor-uitkomst-relatie toegepast op de 12-weekse respons na behandeling met atrasentan in RADAR om een relatieve risicoverandering voor ESRD en hartfalen te berekenen, vergeleken met placebo. We hebben laten zien dat, gebaseerd op de geïntegreerde respons in alle gemeten cardiovasculaire en renale risicofactoren, het aannemelijk is dat atrasentan nierbeschermend werkt zonder een onacceptabele risicotoename voor hartfalen. We lieten ook zien dat zogenaamde responders, ofwel patiënten die reageren op behandeling met een >30% initiële reductie in albuminurie, naar 130

5 verwachting een groter nierbeschermend effect mogen verwachten dan nietresponders. De resultaten van deze studie zullen gevalideerd worden door de nog lopende fase III-studie SONAR, waarin patiënten met type 2 diabetes en CKD onderworpen worden aan een zesweekse zogenaamde enrichment-periode. Tijdens deze behandelperiode wordt de albuminurie-respons op atrasentan gemeten, waarbij alleen patiënten die reageren met een >30% reductie worden doorgezet naar de randomisatieprocedure voor langetermijnsbehandeling met atrasentan of placebo. In de eerdergenoemde studies is de PRE score gebruikt om het effect van medicijnen op groepsniveau te testen. Voor individuele patiëntenuitkomsten was het nog niet duidelijk of de score gebruikt kon worden om nauwkeurig onderscheid te maken tussen patiënten waar een positief behandeleffect wordt verwacht en patiënten waarbij dit niet wordt verwacht. In Hoofdstuk 5 hebben we de respons op meerdere risicofactoren als gevolg van RAS-interventie tussen en binnen individuele patiënten gemeten. Op basis daarvan hebben we berekend of het integreren van de effecten op meerdere risicofactoren een betere voorspelling van het medicijneffect zou geven vergeleken met het gebruiken van risicofactoren individueel. De resultaten lieten zien dat er een grote variatie is in de respons op meerdere risicofactoren, niet alleen tussen individuele patiënten, maar ook binnen individuele patiënten. Het integreren van de respons op meerdere risicofactoren zorgde voor een betere voorspelling of een individuele patiënt te kampen zou krijgen met ESRD, vergeleken met elke risicofactor individueel, zoals bloeddruk of albuminurie. Dit laat zien dat alle relevante risicofactoren gemeten moeten worden in individuele patiënten, om zo te voorspellen wie baat zal hebben bij behandeling en wie niet. De resultaten zijn gerepliceerd in twee onafhankelijke datasets, wat de conclusies van het onderzoek versterkt. Onze bevindingen laten zien dat het waardevol kan zijn om de huidige lange en complexe klinische studies met klinische eindpunten te vervangen door studies met een surrogaat-eindpunt op basis van een model dat de respons op meerdere risicofactoren integreert. Het is echter niet voldoende om wetenschappelijk te demonstreren dat een medicijn-respons-score, zoals de PRE score, gebruikt kan worden als surrogaat-eindpunt om het in de praktijk geïmplementeerd te krijgen. Er is al lange tijd een discussie gaande of surrogaat-eindpunten voldoende bewijs geven om de marktautorisatie van een nieuw medicijn te ondersteunen, of dat juist 131

6 klinische uitkomsten gebruikt moeten worden voordat een medicijn op de markt gebracht kan worden. Wat de situatie nog verder compliceert is dat medicijnontwikkeling bestaat uit meerdere belanghebbenden, zoals academici, farmaceutische bedrijven en de autoriteiten, zoals FDA en EMA. Er zijn mogelijk verschillen in hoe elk van deze belanghebbende groepen het gebruik van surrogaateindpunten ziet. Daarom hebben we in Hoofdstuk 6 een enquête gehouden, gericht op deze belanghebbenden, om te onderzoeken onder welke omstandigheden surrogaat-eindpunten gebruikt kunnen worden en of nieuwe surrogaat-eindpunten ontwikkeld moeten worden. Specifiek hebben we gevraagd of het gebruik van meerdere risicofactoren een beter idee zou zijn dan om risicofactoren individueel te gebruiken. Van de resultaten konden we concluderen dat alle belanghebbenden in medicijnontwikkeling welwillend tegenover surrogaat-eindpunten staan, maar dat zij de huidige gebruikte surrogaten (zoals bloeddruk, HbA1c) geen goede vervangers vinden voor klinische cardiovasculaire en renale uitkomsten. De belanghebbenden waren het wel eens met de stelling dat een score die de respons op meerdere risicofactoren integreert een nauwkeurigere inschatting van medicijneffecten maakt dan risicofactoren individueel, al stelden zij dat het geen vervanging bood voor studies waarin klinische uitkomsten worden gebruikt als eindpunt. In dit proefschrift hebben we aanvullende gegevens laten zien die een strategie ondersteunen om meerdere risicofactoren te integreren om zo nauwkeuriger medicijneffecten op klinische uitkomsten te voorspellen. Deze bevindingen zijn vastgesteld voor meerdere soorten medicijnen, maar prospectieve validatie is nodig en nog gaande. Daarnaast laten onze gegevens zien dat strategieën om de kortetermijnseffecten op meerdere risicofactoren te integreren een betere voorspelling geeft van het medicijneffect binnen individuele patiënten. Belanghebbenden in medicijnontwikkeling zouden een score die gebruikmaakt van meerdere risicofactoren kunnen accepteren, maar er zijn nog verscheidene barrières die doorbroken moeten worden. Toekomstperspectieven Wat is er nodig om de huidige problemen van lange tijdsduur van klinische studies en onverwachte negatieve uitkomsten op te lossen in de toekomst? De bevindingen 132

7 in dit proefschrift geven aan dat het gebruiken van kortetermijnseffecten op meerdere risicofactoren een betere voorspelling geeft voor de uiteindelijke klinische uitkomst dan het gebruik van risicofactoren individueel. Het gebruik van een methode zoals de PRE score als surrogaat-eindpunt in toekomstige klinische studies kan daardoor de kans op onverwachte negatieve uitkomsten verkleinen. Tegelijkertijd kan de PRE score, door de kortetermijnseffecten op meerdere risicofactoren te gebruiken en effecten op lange termijn te modelleren, de noodzaak verkleinen om studies uit te voeren met klinische eindpunten die een lange patiëntenopvolging vereisen. De medicijnautoriteiten (zoals FDA en EMA) zouden de ontwikkeling en validatie van nieuwe surrogaat-eindpunten, zoals de PRE score die wij hebben voorgesteld, kunnen stimuleren via hun biomarkerkwalificatieprogramma s. De autoriteiten zijn er echter ook op bedacht dat er geen surrogaten bestaan voor veiligheidsuitkomsten in klinische studies met lange patiëntenopvolging. Daarnaast, zelfs als een methode zoals de PRE score is geïmplementeerd als een valide surrogaat-eindpunt kan het nog steeds noodzakelijk zijn om postmarketing-studies uit te voeren om de voorspellingen van de PRE score te bevestigen. Uiteindelijk zal de implementatie van de PRE score afhangen van toekomstige studies die aan moeten tonen dat het een nauwkeurige voorspelling biedt van de uiteindelijke medicijneffecten op klinische uitkomsten. In het geval dat de PRE score prospectief wordt gevalideerd en er consensus is bereikt over de bruikbaarheid, zijn er verscheidene mogelijkheden voor gebruik in de praktijk. De PRE score zou bijvoorbeeld gebruikt kunnen worden om het effect te voorspellen van medicijnen die zich richten op een medische noodzaak. Er bestaat namelijk consensus bij belanghebbenden in medicijnontwikkeling dat patiënten zo snel mogelijk toegang moeten krijgen tot nieuwe medicijnen die zich richten op ziektes waarvoor nog geen effectieve therapie bestaat of ziektes die grote invloed hebben op kwaliteit van leven. Autoriteiten worden geconfronteerd met toenemende vraag om snellere markttoegang voor dergelijke medicijnen te bewerkstelligen en krijgen kritiek op hun gevoeligheid voor de risico s van nieuwe medicijnen. Tegelijkertijd wordt er ook druk gelegd op de autoriteiten om alleen medicijnen toe te staan die veilig zijn. Om medicijnen die zich richten op een medische noodzaak sneller op de markt te krijgen zijn er speciale medicijnontwikkelingstrajecten opgezet door FDA en EMA. De PRE score zou kunnen helpen bij deze 133

8 ontwikkelingsprogramma s door een nauwkeurigere inschatting te maken van het medicijneffect dan door risicofactoren individueel te gebruiken, waardoor de onzekerheid over effectiviteit en veiligheid wordt verkleind. De voorspelde medicijngeïnduceerde risicoverandering voor klinische uitkomsten zoals berekend door de PRE score zou als eindpunt gebruikt kunnen worden in klinische studies. Een bepaalde drempel zou gebruikt kunnen worden om ervoor te zorgen dat een de baten van behandeling zoals voorspeld ook daadwerkelijk klinisch relevant zijn. Een dergelijk eindpunt zou sneller worden bereikt dan conventionele klinische eindpunten zoals ESRD, maar zou wel een completer benefit-risk-profiel geven dan het gebruiken van risicofactoren individueel. Een andere manier om de PRE score te implementeren in beslissingsprocessen voor nieuwe medicijnen is om het voor adaptive licensing te gebruiken, zoals recentelijk voorgesteld door de EMA. Medicijnen zouden bijvoorbeeld een beperkte marktautorisatie kunnen krijgen gebaseerd op hun voorspelde effect zoals berekend door de PRE score. Met de beperkte licentie zou het medicijn aan een select aantal patiënten gegeven kunnen worden, bijvoorbeeld diegenen met het hoogste klinische risico. De marktlicentie zou verlengd of verbreed kunnen worden op basis van extra gegevens verkregen uit studies die zijn uitgevoerd met klinische uitkomsten en langdurige patiëntenopvolging. Dergelijke postmarketing-studies zouden van tevoren afgesproken kunnen worden tussen de autoriteiten en de ontwikkelaar van het medicijn ten tijde van het verstrekken van markttoegang. Methodes zoals de PRE score kunnen ook op andere gebieden worden toegepast, anders dan gebruik als surrogaat-eindpunt in klinische studies en bij beslissingsprocessen voor nieuwe medicijnen. De PRE score zou bijvoorbeeld gebruikt kunnen worden door ontwikkelaars van medicijnen om snel een beslissing te kunnen nemen over het al dan niet voortzetten van een ontwikkelingsprogramma. Door een vroege inschatting te maken van het medicijneffect op klinische uitkomsten kunnen ontwikkelaars een meer nauwkeurigere en evidence-based beslissing nemen of het doorzetten van het ontwikkelingstraject zinvol is. Een andere optie is het gebruiken van de PRE score in de klinische praktijk. Door het meten en monitoren van alle relevante risicofactoren en deze te integreren in de PRE score kunnen dokters een nauwkeurigere voorspelling krijgen of een patiënt baat heeft bij behandeling. Zo kan de dosis getitreerd worden op basis van de respons zoals 134

9 berekend door de PRE score, in plaats van om individuele risicofactoren te gebruiken om de optimale dosis te bepalen. Voor elk van deze toepassingen is het noodzakelijk om de PRE score te valideren in de klinische praktijk. Voor de toekomst heeft een score die de respons op meerdere risicofactoren integreert potentie om gebruikt te worden als een vroege voorspeller van medicijneffecten op klinische uitkomsten, aangezien deze aanpak nauwkeuriger lijkt te zijn dan het gebruik van risicofactoren individueel, zowel op groepsniveau als op het niveau van de individuele patiënt. De prospectieve validatie van de PRE score, die nog gaande is, moet de validiteit van de aanpak nog bevestigen. De bevindingen zoals gepresenteerd in dit proefschrift ondersteunen het doorzetten van de ontwikkeling van een methode die gebruikmaakt van de medicijnrespons op meerdere risicofactoren, en om een manier te zoeken om deze in de praktijk in te zetten. 135

10