Methotrexaat wordt alleen of in combinatie met andere antikankermiddelen gebruikt bij de behandeling van:

Transcriptie

1 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 1 van NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Methotrexaat Aurobindo 25 mg/ml, oplossing voor injectie of infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml oplossing voor injectie of infusie bevat 25 mg methotrexaat. een flacon van 2 ml bevat 50 mg methotrexaat. een flacon van 10 ml bevat 250 mg methotrexaat. een flacon van 20 ml bevat 500 mg methotrexaat. een flacon van 40 ml bevat mg methotrexaat. Hulpstof met bekend effect Dit geneesmiddel bevat 4,425 mg/ml natrium (0,192 mmol/ml natrium). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie of infusie Heldere, gele oplossing met een ph van ongeveer 8,5 (8,0-9,0). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Methotrexaat wordt alleen of in combinatie met andere antikankermiddelen gebruikt bij de behandeling van: - Acute lymfatische leukemie - Matige tot ernstige Non-Hodgkinlymfomen bij volwassenen - Non-Hodgkinlymfomen bij pediatrische patiënten - Gemetastaseerde of recidiverende hoofd- en halskanker - Adjuvante behandeling van borstkanker na tumorresectie of mastectomie - Vergevorderde borstkanker - Choriocarcinoom en andere trofoblastische tumoren (bij monotherapie bij patiënten met een laag risico, of in combinatietherapie bij patiënten met een hoog risico) - Adjuvante en neoadjuvante behandeling van osteosarcoom 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering WAARSCHUWINGEN De dosering dient voorzichtig te worden aangepast, afhankelijk van het lichaamsoppervlak, als methotrexaat wordt gebruikt voor de behandeling van tumoren. Er zijn fatale gevallen van intoxicatie gemeld na toediening van onjuist berekende doseringen. 1

2 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 2 van 149 De dosering wordt meestal berekend per m 2 lichaamsoppervlak (BSA). Methotrexaat Aurobindo 25 mg/ml oplossing voor injectie of infusie mag alleen worden toegepast door artsen die ervaring hebben met antimetabolieten chemotherapie en de andere indicaties. Het is zinvol om onderscheid te maken bij de behandeling met methotrexaat volgens onderstaand doseringsschema. Behandeling met lage dosering Enkelvoudige dosering onder 100 mg/m 2 Behandeling met matig hoge Enkelvoudige dosering tussen 100 mg/m 2 en mg/m 2 dosering Behandeling met hoge dosering Enkelvoudige dosering hoger dan mg/m 2 Voor methotrexaatdoseringen die hoger zijn dan ongeveer 100 mg/m 2 als enkelvoudige dosering moet na de behandeling met methotrexaat calciumfolinaat worden toegepast (zie calciumfolinaat-redding). De toepassing en aanbevolen doseringen voor de toediening van methotrexaat (behandeling met lage doseringen, meestal als onderdeel van polychemotherapie) kan aanzienlijk variëren voor de verschillende indicaties. Hieronder staan enkele gebruikelijke doseringen en behandelprotocollen die werkzaam zijn gebleken bij de behandeling van die bewuste aandoening. Bovendien bleken diverse vormen van polychemotherapie met methotrexaat werkzaam te zijn bij de diverse indicaties voor behandeling met hoge doseringen methotrexaat. Geen van deze behandelprotocollen kan momenteel als standaardbehandeling worden aangemerkt. Aangezien de toepassing en doseringsaanbevelingen voor een methotrexaatbehandeling bij hoge en lage doseringen varieert, worden alleen de meest gebruikte richtlijnen gegeven., Deze dienen als voorbeeld te worden beschouwd. Behandeling met hoge methotrexaatdoseringen mag alleen worden uitgevoerd als de creatinineconcentratie binnen het normale bereik ligt. Als er aanwijzingen zijn dat de nierfunctie verminderd is (bv. uitgesproken bijwerkingen na eerdere behandeling met methotrexaat of verminderde urinestroom), moet de creatinineklaring worden bepaald. Men dient de recent gepubliceerde protocollen te raadplegen voor doseringen en wijze en volgorde van de toediening. Methotrexaat kan in zeer hoge doseringen (> 1g) worden gebruikt bij bepaalde neoplastische aandoeningen. Ziekten die succesvol behandeld zijn met hoge methotrexaatdoseringen, alleen of in combinatie met andere cytostatica, zijn acute lymfatische leukemie, osteogeen sarcoom en bepaalde solide tumoren. Hoge doseringen worden meestal als infusie gedurende 24 uur toegediend. Hoge doseringen kunnen precipitatie van methotrexaat of zijn metabolieten in de renale tubuli veroorzaken. Als preventiemaatregel wordt ruime doorspoeling en alkalisering van de urine tot ph 6,5-7,0 aanbevolen door orale of intraveneuze toediening van natriumbicarbonaat (bv. 5 maal 625 mg elke 3 uur) of acetazolamide (bv. 500 mg oraal, viermaal per dag). Voordat wordt begonnen met de combinatiebehandeling met hoge doseringen methotrexaat dient het aantal leukocyten en trombocyten hoger te zijn dan de respectievelijke minimumwaarden (leukocyten /µl, trombocyten /µl). Bij toepassing van hoge doseringen methotrexaat dient de serumconcentratie van methotrexaat op gezette tijden gecontroleerd te worden. De momenten van onderzoek en de maximale waarden voor toxische serumconcentraties van methotrexaat waarbij maatregelen genomen moeten worden, zoals verhoging van de calciumfolinaatdosering of de intraveneuze vloeistoftoevoer, kunnen worden verkregen uit de individuele behandelprotocollen. Als profylactische maatregel tegen nefrotoxische effecten bij een behandelkuur met hoge doseringen 2

3 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 3 van 149 methotrexaat is intraveneuze vloeistoftoevoer en alkalisering van de urine vereist. De urinestroom en de ph-waarde van de urine dienen tijdens infusie met methotrexaat te worden gecontroleerd. Na behandeling met hoge doseringen methotrexaat dient calciumfolinaat-redding te worden toegepast. Calciumfolinaat-redding Calciumfolinaat-redding is nodig als methotrexaat wordt toegediend in doseringen hoger dan 100 mg/m 2 lichaamsoppervlak. Doorgaans bedraagt de eerste dosis calciumfolinaat 15 mg (6-12 mg/m 2 ), toe te dienen 12 tot 24 uur (ten laatste 24 uur) na het begin van het infuus met methotrexaat. Dezelfde dosis wordt elke 6 uur toegediend gedurende een periode van 72 uur. Na toediening van diverse parenterale doses kan worden overgegaan op de orale vorm. 48 uur na het starten van de methotrexaatinfusie dient de residu methotrexaatconcentratie bepaald te worden. Als de residu methotrexaatconcentratie >0,5 µmol/l is, kan intensivering van het reddingsschema nodig zijn. In aanvulling op de toediening van calciumfolinaat dient de directe excretie van methotrexaat te worden gegarandeerd door - handhaving van een hoge urine-uitscheiding (adequate hydratatie) - alkalinisatie van de urine (bv. met natriumbicarbonaat 8,4%). De nierfunctie moet gecontroleerd worden door dagelijkse bepalingen van het serumcreatinine. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van calciumfolinaat voor meer gedetailleerde informatie. Als zich verschijnselen van leukopenie voordoen, wordt een tijdelijke onderbreking van het gebruik van methotrexaat aanbevolen. Onderstaande doseringsschema's zijn slechts voorbeelden. Acute lymfatische leukemie - 3,3 m/m 2 in combinatie met andere cytostatica eenmaal daags gedurende 4-6 weken. - 2,5 mg/kg elke twee weken mg/m 2 /week onderhoudstherapie m/m 2 in combinatie met andere cytostatica eenmaal per week. Bij kinderen Doseringen van mg/m 2 lichaamsoppervlak zijn achtereenvolgens toegepast (gevolgd door toediening van leukovorine) voor consolidering van de remissie en onderhoudsbehandeling. Een orale behandeling met doseringen tot 20 mg/m 2 /week wordt samen met intraveneuze toediening en intrathecale CZS-profylaxe als onderhoudsdosering toegepast. Bij volwassenen Onderhoudsbehandeling met achtereenvolgens de POMP-combinatie en intrathecale CZS-profylaxe met methotrexaat is gebruikelijk. Bij terugval kan methotrexaat in hoge dosering worden geprobeerd. Choriocarcinoom en gelijksoortige trofoblastische aandoeningen (bv. hydatidiforme tumor en chorioadenoma destruens) mg/m 2 intramusculair gedurende vijf dagen. Doorgaans kunnen dergelijke kuren indien gewenst 3-5 maal herhaald worden met rustperioden van een of meer weken tussen de kuren, totdat de zichtbare toxische symptomen verminderd zijn. Non-Hodgkinlymfomen 3

4 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 4 van 149 Stadia I en II van Burkitt-lymfoom zijn behandeld met methotrexaat (oraal). Stadium III lymfomen en lymfosarcomen kunnen reageren op methotrexaat in doseringen van 0,625-2,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag als onderdeel van polychemotherapie en mg/m 2 als intraveneuze infusie, gevolgd door toediening van calciumfolinaat. Bij non-hodgkinlymfomen bij kinderen wordt methotrexaat toegepast in overeenstemming met de fase van de ziekte en het histologische type binnen de reikwijdte van de diverse soorten polychemotherapie in de geschikte doseringen. Het doseringsbereik voor behandeling met methotrexaat in matige of hoge doseringen: enkelvoudige doseringen van mg/m 2 als intraveneuze infusie. Hoofd- en halskanker Monotherapie: eenmaal per week kan mg/m 2 als intraveneuze bolusinjectie worden toegediend. Bij de behandeling van metastatische of recidiverende tumoren zijn intraveneuze infusies van mg/m 2 gebruikt met calciumfolinaat-redding. Er zijn ook intra-arteriële infusies van methotrexaat gebruikt. Borstkanker Langdurige cyclische combinatie met cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil heeft goede resultaten opgeleverd als deze werd gebruikt als adjuvante behandeling bij radicale mastectomie bij primaire borstkanker met positieve axillaire lymfeknopen. De dosering methotrexaat is 40 mg/m 2 intraveneus op de eerste en de achtste dag van de cyclus. Methotrexaat, in intraveneuze doseringen van mg/m 2, maakt vaak ook deel uit van cyclische combinatieschema's met andere cytotoxica bij de behandeling van vergevorderde borstkanker. Osteosarcoom Een effectieve gecombineerde chemotherapie vereist de toediening van diverse cytotoxische chemotherapeutica. Naast methotrexaat in hoge doseringen met calciumfolinaat-redding kan doxorubicine, cisplatine en een combinatie van bleomycine, cyclofosfamide en dactinomycine (BCD) worden gegeven. De aanvangsdosis voor behandeling met hoge doseringen methotrexaat is 12 g/m 2. Als deze dosering onvoldoende is om piekserumconcentraties van 10-3M te bereiken aan het eind van de infusie, kan de dosis worden verhoogd tot 15 g/m 2 voor de vervolgbehandelingen. Als de patiënt moet braken of geen orale behandeling verdraagt, wordt calciumfolinaat intraveneus of intramusculair toegediend. Bijzondere patiëntenpopulaties Verminderde nierfunctie Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De dosering dient als volgt te worden aangepast: Creatinineklaring (ml/min) % van de dosis die toegediend moet worden >50 100% van de dosis % van de dosis <20 methotrexaat mag niet worden gebruikt Verminderde leverfunctie Methotrexaat dient met grote voorzichtigheid te worden gebruikt, of helemaal niet, bij patiënten met een significante huidige of eerdere leveraandoening, vooral als deze is veroorzaakt door alcohol. 4

5 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 5 van 149 Methotrexaat is gecontra-indiceerd als de bilirubinewaarden >5 mg/dl zijn (85,5 µmol/l) (zie rubriek 4.3). Patiënten met pathologische vochtophoping De eliminatie van methotrexaat is verminderd bij patiënten met een pathologische vochtophoping (derde-ruimtevloeistoffen) zoals ascites of pleurale effusies, die kunnen leiden tot een verlengde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van methotrexaat, en onverwachte toxiciteit. Voorafgaand aan de behandeling met methotrexaat dient drainage van pleurale effusies en ascites plaats te vinden. De doseringen van methotrexaat dienen verlaagd te worden overeenkomstig de methotrexaatconcentraties in het serum. Ouderen Dosisverlaging dient overwogen te worden bij oudere patiënten vanwege enerzijds een verminderde lever- en nierfunctie en anderzijds lagere folaatreserves, zoals die op hogere leeftijd voorkomen. Wijze van toediening Methotrexaat kan intramusculair, intraveneus, intra-arterieel en intrathecaal worden toegediend. Voor voorzorgen die genomen moeten worden voordat het geneesmiddel wordt verwerkt of toegediend, zie rubriek Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). - Alcoholmisbruik. - Nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 20 ml/min, zie rubriek 4.2). - Reeds bestaande bloeddyscrasie, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie. - Ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en HIV. - Ulcera in de mond en bekende actieve gastro-intestinale ulcera. - Zwangerschap, borstvoeding (zie rubriek 4.6). - Gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Patiënten die een behandeling ondergaan moeten onder goede supervisie staan, zodat tekenen van mogelijke toxische effecten of bijwerkingen snel ontdekt en beoordeeld kunnen worden. Daarom mag methotrexaat alleen worden toegediend door, of onder supervisie van, artsen die ervaren zijn met de behandeling met antimetabolieten. Vanwege de kans op ernstige of zelfs fatale toxische reacties dient de patiënt volledig op de hoogte te worden gesteld van de risico's en de aanbevolen veiligheidsmaatregelen. Doseringen hoger dan 20 mg/week kunnen echter gepaard gaan met een aanzienlijke toename van de toxiciteit, vooral beenmergsuppressie. Er is gemeld dat methotrexaat de vruchtbaarheid kan verminderen, oligospermie, menstruatiestoornissen en amenorroe bij de mens kan veroorzaken, tijdens en een korte periode na het staken van de behandeling. Bovendien veroorzaakt methotrexaat embryotoxiciteit, abortus en foetale afwijkingen bij de mens. Daarom dienen de mogelijke risico's van effecten op de reproductie besproken te worden met vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.6). 5

6 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 6 van 149 Aanbevolen onderzoeken en veiligheidsmaatregelen: Voordat met de behandeling wordt begonnen en bij hervatting van de behandeling na een rustperiode: Volledig bloedbeeld met differentiële bloedtelling, inclusief de bloedplaatjes, bepaling van de leverenzymen, bilirubine, serumalbumine, röntgenfoto's van de thorax en nierfunctietesten. Bij klinische indicatie dienen tuberculose en hepatitis uitgesloten te worden. Tijdens de behandeling (ten minste eenmaal per maand gedurende de eerste zes maanden, en ten minste elke drie maanden daarna): Ook als de dosering wordt verhoogd dient een hogere controlefrequentie overwogen te worden. - Onderzoek van de mond- en keelholte naar mucosale veranderingen. - Volledig bloedbeeld met differentiële bloedtelling, inclusief de bloedplaatjes. Als gevolg van de toediening van methotrexaat kan plotseling en bij een schijnbaar veilige dosering hematopoëtische suppressie optreden. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of bloedplaatjes dient de behandeling onmiddellijk gestaakt te worden en moet een geschikte ondersteunende behandeling worden ingesteld. De patiënten moeten geïnstrueerd worden om alle tekenen en symptomen die duiden op een infectie meteen te melden. Bij patiënten die tegelijk hematotoxische middelen gebruiken (bv. leflunomide), dienen de bloedbeeld en de bloedplaatjes zorgvuldig gecontroleerd te worden. - Leverfunctietesten: Speciale aandacht moet worden gericht op opkomende levertoxiciteit. Er mag niet met de behandeling worden begonnen, of de behandeling moet worden gestaakt als er afwijkingen zijn in de leverfunctietesten of leverbiopsies, of als deze tijdens de behandeling ontstaan. Dergelijke afwijkingen zouden binnen twee weken weer genormaliseerd moeten zijn, waarna de behandeling, naar goeddunken van de arts, kan worden hervat. Er is nader onderzoek nodig om vast te kunnen stellen of opeenvolgende chemische levertesten of propeptide van type III collageen de hepatotoxiciteit voldoende kunnen opsporen. Bij deze bepaling dient onderscheid gemaakt te worden tussen patiënten zonder risicofactoren en patiënten met risicofactoren, bv. overmatig eerder alcoholgebruik, blijvende verhoging van leverenzymen, voorgeschiedenis van leveraandoeningen, familiegeschiedenis van erfelijke leveraandoeningen, diabetes mellitus, obesitas en eerder contact met hepatotoxische middelen of chemische middelen, en langdurige behandeling met methotrexaat of bij cumulatieve doseringen van 1,5 g of hoger. Controle van levergerelateerde enzymen in het serum: Er is een kortstondige stijging van de transaminase-niveaus tot twee- of driemaal de bovengrens van normaal gemeld, met een frequentie van 13-20%. Bij een constante toename van levergerelateerde enzymen dient overwogen te worden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Vanwege het mogelijk toxische effect op de lever mag tijdens de behandeling met methotrexaat geen andere hepatotoxische medicatie worden toegediend tenzij dit strikt noodzakelijk is, en het gebruik van alcohol dient vermeden of sterk verminderd te worden (zie rubriek 4.5). Bij patiënten die tegelijk andere hepatotoxische middelen gebruiken (bv. leflunomide), moeten de leverenzymen nog zorgvuldiger worden gecontroleerd. Dit moet ook overwogen worden bij tegelijktijdige toediening van hematotoxische middelen. 6

7 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 7 van De nierfunctie dient te worden gecontroleerd via nierfunctietesten en urineanalyse (zie ook rubriek 4.2 en 4.3). Aangezien methotrexaat voornamelijk via de nieren wordt geëlimineerd, valt te verwachten dat de serumconcentraties verhoogd zijn bij nierinsufficiëntie, die kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen. Bij een mogelijke verminderde nierfunctie (bv. bij oudere patiënten) wordt een nauwkeuriger controle vereist. Dit geldt vooral voor de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de methotrexaatexcretie beïnvloeden, nierschade veroorzaken (bv. niet-steroïde anti-inflammatoire middelen) of die kunnen leiden tot hematopoëtische stoornissen. Ook dehydratatie kan de toxiciteit van methotrexaat versterken. Aanbevolen wordt de urine te alkaliseren en een hoge diurese te intensiveren, vooral bij behandeling met hoge doseringen. - Ademhalingsstelsel: Er kan acute of chronische interstitiële pneumonitis optreden, vaak in verband met bloed-eosinofilie, en er zijn gevallen van overlijden gemeld. De kenmerkende symptomen zijn onder meer dyspneu, hoest (vooral een droge, niet-productieve hoest) en koorts, waarop patiënten bij elke volgende visite dienen te worden gecontroleerd. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de kans op pneumonitis en te worden aangeraden meteen contact met hun arts op te nemen als ze een aanhoudende hoest of dyspneu ontwikkelen. De behandeling met methotrexaat dient te worden gestaakt bij patiënten met pulmonale symptomen en er dient een grondig onderzoek (inclusief röntgenfoto s van de thorax) te worden gedaan om een infectie uit te sluiten. Als een door methotrexaat geïnduceerde longaandoening wordt vermoed, dient een behandeling met corticosteroïden te worden ingesteld en mag niet opnieuw met methotrexaat worden begonnen. Pulmonale symptomen moeten snel worden vastgesteld en de behandeling met methotrexaat dient te worden gestaakt. Pneumonitis kan bij alle doseringen voorkomen. - Methotrexaat kan, vanwege het effect op het immuunsysteem, de respons op vaccinaties verminderen en de resultaten van immunologietesten beïnvloeden. Er is ook extra voorzichtigheid geboden bij aanwezigheid van inactieve, chronische infecties (bv. herpes zoster, tuberculose, hepatitis-b of -C) vanwege mogelijke activatie. Vaccinatie met levende vaccins mag niet gelijktijdig plaatsvinden. - Bij patiënten die lage doseringen methotrexaat krijgen toegediend, kunnen maligne lymfomen optreden, en in dat geval dient de behandeling te worden gestaakt. Als de lymfomen geen tekenen van een spontane regressie laten zien is instellen van een cytotoxische behandeling vereist. - Voorafgaande aan de behandeling met methotrexaat dient drainage van pleurale effusies en ascites plaats te vinden (zie rubriek 4.2). - Diarree en ulceratieve stomatitis kunnen toxische effecten zijn en vereisen een onderbreking van de behandeling, omdat anders hemorragische enteritis en overlijden als gevolg van darmperforatie kunnen optreden. - Vitaminepreparaten of andere producten die foliumzuur, folinezuur of derivaten daarvan bevatten, kunnen de werkzaamheid van methotrexaat verminderen.- - Huidtoxiciteit: Vanwege het risico op fototoxiciteit moeten patiënten zonlicht en zonnebank vermijden. 7

8 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 8 van Behandeling met hoge doseringen Tijdens behandeling met hoge doseringen dient tegelijk folinezuur te worden gegeven. De serumconcentratie van methotrexaat is een waardevolle indicator voor hoe lang de behandeling met folinezuur moet worden voortgezet. Achtenveertig uur na het starten van de methotrexaatinfusie dient de residu methotrexaatconcentratie bepaald te worden. Als de residu methotrexaatconcentratie <0,5 µmol/l is, is geen extra behandeling met folinezuur noodzakelijk. Pediatrische patiënten Gebruik bij kinderen < 3 jaar wordt niet aanbevolen aangezien er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de werkzaamheid en veiligheid bij deze populatie (zie rubriek 4.2). Dit geneesmiddel bevat 0,192 mmol natrium per ml oplossing (4,425 mg/ml). Doseringen lager dan 5 ml bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, en zijn dus in feite 'natriumvrij'. Hiermee moet echter wel rekening worden gehouden bij patiënten met een natriumarm dieet als de dosering hoger is dan 5 ml. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Methotrexaat wordt doorgaans gebruikt in combinatie met andere cytostatica. Er kan additieve toxiciteit worden verwacht bij combinatiechemotherapie met geneesmiddelen met hetzelfde farmacologische effect, vooral wat betreft beenmerginhibitie en renale, gastro-intestinale en pulmonale toxiciteit (zie rubriek 4.4). Bij dierproeven veroorzaakten niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), inclusief salicylzuur, een verminderde tubulaire methotrexaatsecretie, waardoor het toxische effect toenam. In klinisch onderzoek, waarin NSAID's en salicylzuur werden toegediend als comedicatie bij patiënten met reumatoïde artritis werd echter geen toename van de bijwerkingen waargenomen. De behandeling van reumatoïde artritis met dergelijke middelen kan gecontinueerd worden tijdens de behandeling met methotrexaat, maar alleen onder zorgvuldige medische supervisie. Regelmatig alcoholgebruik en toediening van aanvullende hepatotoxische middelen vergroten de kans op hepatotoxische effecten van methotrexaat. Patiënten die potentieel hepatotoxische middelen gebruiken tijdens de behandeling met methotrexaat (bv. leflunomide, azathioprine, sulfasalazine en retinoïden) dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op een mogelijk toegenomen hepatotoxiciteit. Tijdens de behandeling met methotrexaat dient alcoholgebruik vermeden te worden. Er dient aandacht te worden besteed aan farmacokinetische interacties tussen methotrexaat, anticonvulsiva (verlaagde methotrexaatspiegels in het bloed), en 5-fluorouracil (verlengde t½ van 5- fluorouracil). Salicylaten, fenylbutazon, fenytoïne, barbituraten, kalmerende middelen, orale anticonceptiva, tetracyclinen, amidopyrine-derivaten, sulfonamiden en p-aminobenzoëzuur verdrijven methotrexaat uit de binding met serumalbumine en verhogen daardoor de biologische beschikbaarheid (indirecte dosisverhoging). Probenecide en milde organische zuren kunnen eveneens de tubulaire secretie van methotrexaat verminderen, en daardoor ook indirecte dosisverhogingen veroorzaken. 8

9 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 9 van 149 Antibiotica zoals penicillinen, glycopeptiden, sulfonamiden, ciprofloxacine en cefalotine kunnen in individuele gevallen de renale klaring van methotrexaat verminderen, zodat simultaan met verhoogde serumconcentraties van methotrexaat, hematologische en gastro-intestinale toxiciteit kunnen optreden. Orale antibiotica zoals tetracyclines, chlooramfenicol en niet-absorbeerbare breedspectrumantibiotica kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat verminderen of de enterohepatische circulatie beïnvloeden door remming van de darmflora of suppressie van het bacteriële metabolisme. Bij (voor)behandeling met stoffen die bijwerkingen kunnen hebben op het beenmerg (bv. sulfonamiden, trimethoprim/sulfamethoxazol, chlooramfenicol, pyrimethamine) moet het risico op op eerder genoemde hematopoëtische stoornissen tijdens de behandeling met methotrexaat in overweging worden genomen. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die een folaattekort veroorzaken (bv. sulfonamiden, trimethoprim/sulfamethoxazol) kan leiden tot een verhoogde methotrexaattoxiciteit. Daarom moet men bij patiënten met een bestaand foliumzuurtekort extra voorzichtig zijn. Anderzijds kan gelijktijdige toediening van folinezuurhoudende middelen of vitaminepreparaten die foliumzuur of derivaten daarvan bevatten, de werkzaamheid van methotrexaat verminderen. Bij gelijktijdige toediening van methotrexaat en basisbehandelingen (bv. goudverbindingen, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine) worden in het algemeen geen verhoogde toxische effecten van methotrexaat verwacht. Gelijktijdige toediening van protonpompremmers zoals omeprazol of pantoprazol kan leiden tot interacties. Gelijktijdige toediening van methotrexaat en omeprazol heeft geleid tot een vertraagde renale eliminatie van methotrexaat. In combinatie met pantoprazol werd in één geval de renale eliminatie van de metaboliet 7-hydroxymethotrexaat onderdrukt en myalgie en rillingen gemeld. Hoewel de combinatie van methotrexaat en sulfasalazine de werkzaamheid van methotrexaat kan versterken doordat sulfasalazine de foliumzuursynthese remt, en zo kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen, werd dit alleen waargenomen bij enkele patiënten binnen diverse onderzoeken. Methotrexaat kan de klaring van theofylline verminderen. Daarom dienen de theofyllineconcentraties in het bloed te worden gecontroleerd bij gelijktijdige toediening van methotrexaat. Overmatig gebruik van cafeïne- of theofyllinehoudende dranken (koffie, cafeïnehoudende frisdranken, zwarte thee) dient tijdens behandeling met methotrexaat te worden vermeden, aangezien de werkzaamheid van methotrexaat kan verminderen vanwege een mogelijke interactie tussen methotrexaat en methylxanthines bij adenosinereceptoren. Het gelijktijdige gebruik van methotrexaat en leflunomide kan het risico op pancytopenie verhogen. Methotrexaat veroorzaakt verhoogde plasmaspiegels van mercaptopurines. Daarom kan de combinatie van deze middelen een dosisaanpassing vereisen. Vooral bij orthopedische chirurgie, waar de gevoeligheid voor infecties groot is, dient een combinatie van methotrexaat met middelen die het immuunsysteem beïnvloeden met voorzichtigheid te worden gebruikt. In combinatie met andere cytostatica dient rekening gehouden te worden met een vertraagde klaring van methotrexaat. 9

10 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 10 van 149 Vanwege het mogelijke effect op het immuunsysteem kan methotrexaat valse vaccinale en testresultaten veroorzaken (immunologische procedures om de immuunreactie vast te leggen). Tijdens de behandeling met methotrexaat mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins worden uitgevoerd (zie rubriek 4.3). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). In dierproeven bleek methotrexaat reproductietoxiciteit te veroorzaken (zie rubriek 5.3). Methotrexaat blijkt teratogeen bij de mens; het heeft foetaal overlijden en/of congenitale afwijkingen veroorzaakt. Blootstelling van een beperkt aantal zwangere vrouwen (42) leidde tot een verhoogde incidentie (1:14) van misvormingen (craniaal, cardiovasculair en aan de extremiteiten). Als de behandeling met methotrexaat voorafgaand aan conceptie werd gestaakt, werden normale zwangerschappen gemeld. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet zwangerschap met zekerheid worden uitgesloten door het nemen van de passende maatregelen, bv. een zwangerschapstest voorafgaand aan het begin van de behandeling. Vrouwen mogen niet zwanger worden tijdens de behandeling met methotrexaat, en seksueel volwassen patiënten (vrouwen en mannen) dienen effectieve anticonceptie toe te passen tijdens de behandeling met methotrexaat en nog minimaal 6 maanden daarna (zie rubriek 4.4). Als vrouwen in deze periode toch zwanger raken, dient medisch advies te worden gegeven omtrent het risico van schadelijke effecten op het kind in verband met de behandeling. Aangezien methotrexaat genotoxisch kan zijn, wordt vrouwen die zwanger willen worden aangeraden bij een genetisch consultatiecentrum informatie in te winnen, zo mogelijk voorafgaand aan de behandeling. Mannen dienen advies in te winnen over de mogelijkheid tot spermaconservering voordat met de behandeling wordt begonnen. Borstvoeding Aangezien methotrexaat in de moedermelk overgaat en toxiciteit kan veroorzaken bij zuigelingen, is de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de borstvoedingsperiode (zie rubriek 4.3). Als gebruik van methotrexaat tijdens de borstvoedingsperiode noodzakelijk wordt, moet het geven van borstvoeding worden gestopt voordat met de behandeling wordt begonnen. Vruchtbaarheid Dieronderzoek heeft aangetoond dat methotrexaat de vruchtbaarheid nadelig beïnvloedt. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Tijdens de behandeling kunnen symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals vermoeidheid en slaperigheid, ontstaan. Methotrexaat heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De incidentie en ernst van de bijwerkingen hangen af van de dosering en frequentie van de toediening van methotrexaat. Aangezien ernstige bijwerkingen echter ook bij lagere doseringen kunnen optreden, is het absoluut noodzakelijk dat de arts de patiënt regelmatig, met korte tussenpozen, controleert. De meeste bijwerkingen zijn reversibel als ze bijtijds worden herkend. Als deze bijwerkingen optreden, dient de dosering te worden verlaagd of moet de behandeling onderbroken worden en dienen geschikte tegenmaatregelen genomen te worden (zie rubriek 4.9). De behandeling met methotrexaat mag alleen met voorzichtigheid worden hervat na een zorgvuldige beoordeling van de 10

11 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 11 van 149 noodzaak tot behandelen, en met een grotere waakzaamheid met betrekking tot een mogelijk terugkerende toxiciteit. De frequenties in deze tabel zijn ingedeeld op basis van de onderstaande conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 <1/10), soms ( 1/1.000 <1/100), zelden ( 1/ <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Verdere bijzonderheden zijn onder de tabel vermeld. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende bijwerkingen kunnen optreden: Na intramusculaire toediening van methotrexaat kunnen soms lokale bijwerkingen (een brandend gevoel) of beschadiging (vorming van steriele abcessen, vernietiging van vetweefsel) optreden op de injectieplaats. Infecties en parasitaire aandoeningen * Neoplasmata, benigne, maligne en nietgespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Leukocytopenie, trombocytopenie, anemie Individuele gevallen van lymfoom, die in een aantal gevallen afnam zodra de behandeling met methotrexaat was gestaakt. In een recent onderzoek was het niet mogelijk om vast te stellen dat behandeling met methotrexaat de incidentie van lymfomen verhoogde. Pancytopenie, agranulocytose, hematopoëtische stoornissen. Megaloblastair e anemie Sepsis, opportunistische infecties (in sommige gevallen mogelijk fataal), infecties door het cytomegalievirus Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie. Lymfadenopathie, lymfoproliferatiev e stoornissen (deels reversibel), eosinofilie en neutropenie 11

12 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 12 van 149 Immuunsysteemaandoeningen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Ernstig verminderd gezichtsvermo gen, stemmingsveranderingen Oogaandoeningen Hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid Vertigo, verwardheid, depressie, toevallen, leukoencefalopathie/e ncefalopathie Visuele stoornissen Immuunsuppressie, hypogammaglobuli nemie Slapeloosheid Pijn, spierasthenie of paresthesie van de ledematen, veranderingen in smaak (metaalachtige smaak), meningisme (paralyse, braken), acute aseptische meningitis Conjunctivitis, retinopathie Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingss telsel-, borstkas- en mediastinale aandoeningen Pulmonale complicaties als gevolg van interstitiële alveolitis/- pneumonitis en daarmee gepaard gaand overlijden (onafhankelijk van dosering en duur van de Longfibrose Pericarditis, pericardiale effusie, pericardiale tamponade Hypotensie, tromboembolische events (inclusief arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepe veneuze trombose, retinale veneuze trombose, longembolie) Faryngitis, apneu, astmatische bronchitis Pneumocystis carinii pneumonie, kortademigheid, chronische obstructieve longziekte. Er zijn ook infecties waargenomen, inclusief pneumonie Pleurale effusie 12

13 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 13 van 149 Maagdarmstel selaandoening en Lever- en galaandoening en Verlies van eetlust, misselijkheid, braken, buikpijn, inflammatie en ulceratie van de slijmvliezen van mond en keel (vooral tijdens de eerste uur na toediening van methotrexaat) Stomatitis, dyspepsie Verhoogde lever gerelateerde enzymen (ALAT, ASAT, behandeling met methotrexaat) Kenmerkende symptomen kunnen zijn: algehele malaise; droge, irriterende hoest; kortademigheid die leidt tot dyspneu in rust, pijn op de borst, koorts. Als dergelijke complicaties worden vermoed, dient de behandeling met methotrexaat onmiddellijk te worden gestaakt en moeten infecties (inclusief pneumonie) worden uitgesloten. Diarree (vooral tijdens de eerste uur na toediening van methotrexaat) Gastrointestinale ulcera en bloedingen. Ontwikkelen van leververvetting, fibrose en cirrose (vaak, ondanks regelmatige Enteritis, melaena Gingivitis, slechte absorptie Acute hepatitis en hepatotoxicitei t Hematemese, toxisch megacolon Reactivatie van chronische hepatitis, acute leverdegeneratie. Bovendien zijn herpes simplex en 13

14 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 14 van 149 alkalisch fosfatase en bilirubine) controle, normale waarden van de leverenzymen); diabetisch metabolisme; verlaagd serumalbumine leverinsufficiëntie waargenomen (zie ook de opmerkingen omtrent leverbiopsie in rubriek 4.4). Huid- en onderhuidaan doeningen Spierstelselen bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Exantheem, erytheem, jeuk. Urticaria, fotosensibiliteit, toegenomen pigmentatie van de huid, haaruitval, toegenomen aantal reumatische knobbeltjes, herpes zoster, pijnlijke laesies van psoriatische plaques; ernstige toxische reacties: vasculitis, herpetiforme eruptie van de huid, Stevens- Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell). Artralgie, myalgie, osteoporose Inflammatie en ulceratie van de urineblaas (mogelijk met hematurie), dysurie. Inflammatie en ulceratie van de vagina. Toegenomen pigmentveranderingen van de nagels, acne, petechiën, ecchymosen, erythema multiforme, cutane erythemateuze erupties. Stressfractuur. Nierfalen, oligurie, anurie, azotemie. Acute paronychie, furunculose, telangiëctasie Bovendien zijn nocardiose, histoplasma en cryptococcus mycosis en gedissemineerde herpes simplex gemeld. Allergische vasculitis, hidradenitis. Proteïnurie. Verlies van libido, impotentie, oligospermie, menstruatiestoornis, vaginale 14

15 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 15 van 149 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornis sen Ernstige allergische reacties die uitmonden in anafylactische shock; afscheiding, infertiliteit. Koorts, verminderde wondheling. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, (website: Overdosering Symptomen van overdosering De toxiciteit van methotrexaat heeft voornamelijk invloed op de hematopoëtische en gastro-intestinale systemen. De symptomen zijn onder meer leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie, beenmergdepressie, mucositis, stomatitis, orale ulceratie, misselijkheid, braken, gastrointestinale ulceratie en gastro-intestinale bloeding. Sommige patiënten vertoonden geen tekenen van overdosering. Er zijn gevallen van overlijden gemeld als gevolg van sepsis, septische shock, nierfalen en aplastische anemie. Therapeutische maatregelen bij overdosering Calciumfolinaat is het specifieke antidotum voor het neutraliseren van de toxische bijwerkingen van methotrexaat. Bij onbedoelde overdosering dient binnen één uur intraveneus of intramusculair een dosis calciumfolinaat gelijk aan of hoger dan de schadelijke dosis methotrexaat te worden toegediend en deze dosering moet worden voortgezet totdat de serumspiegels van methotrexaat lager zijn dan 10-7 mol/l. Bij een zware overdosering kunnen hydratatie en urine-alkalisatie nodig zijn om precipitatie van methotrexaat en/of zijn metabolieten in de renale tubuli te voorkomen. Hemodialyse noch peritoneaaldialyse bleken de eliminatie van methotrexaat te verbeteren. Er is een effectieve klaring van methotrexaat gemeld met acute, intermitterende hemodialyse met behulp van een high-fluxdialysator. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antimetabolieten, foliumzuuranalogen, ATC-code: L01BA01 Werkingsmechanisme 15

16 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 16 van 149 Methotrexaat is een foliumzuurantagonist die behoort tot de klasse van cytotoxica die antimetabolieten worden genoemd. De werking berust op de competitieve remming van het enzym dihydrofolaatreductase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Distributie Bij subcutane, intraveneuze en intramusculaire toediening was de biologische beschikbaarheid gelijk. Ongeveer 50% van methotrexaat wordt gebonden aan serumproteïnen. Na distributie in de weefsels kunnen hoge concentraties in de vorm van polyglutamaten worden aangetroffen, vooral in de lever, nieren en milt, dezekunnen gedurende weken of maanden worden vastgehouden. Bij toediening in kleine doses gaat methotrexaat in zeer kleine hoeveelheden over in de liquor; bij hoge doses (300 mg/kg lichaamsgewicht) zijn in de liquor concentraties gemeten van 4 tot 7 µg/ml. Biotransformatie De gemiddelde terminale halfwaardetijd is 6-7 uur en vertoont een aanzienlijke variatie (3-17 uur). De halfwaardetijd kan tot vier maal de normale duur verlengd zijn bij patiënten met een derde ruimte (pleurale effusie, ascites). Ongeveer 10% van het toegediende methotrexaat wordt intrahepatisch gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet is 7-hydroxymethotrexaat. Methotrexaat gaat bij ratten en apen over in de placenta. Eliminatie De excretie vindt, voornamelijk in onveranderde vorm, primair renaal plaats via glomerulaire filtratie en actieve secretie in de proximale tubulus. Ongeveer 5-20% van methotrexaat en 1-5% van 7- hydroxymethotrexaat worden via de gal geëlimineerd. Geprononceerde enterohepatische circulatie komt voor. Bij nierinsufficiëntie is de eliminatie significant vertraagd. Het is niet bekend of bij leverinsufficiëntie de eliminatie ook verstoord is. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Chronische toxiciteit Onderzoek naar chronische toxiciteit bij muizen, ratten en honden toonde toxische effecten aan in de vorm van gastro-intestinale laesies, myelosuppressie en hepatotoxiciteit. Mutageen en carcinogeen potentieel Langetermijnstudies bij ratten, muizen en hamsters hebben geen aanwijzingen geleverd voor tumor veroorzakend potentieel van methotrexaat. Zowel in vitro als in vivo veroorzaakt methotrexaat genetische en chromosomale mutaties. Er wordt een mutageen effect vermoed bij de mens. Reproductietoxiciteit Er zijn teratogene effecten geïdentificeerd bij vier soorten (ratten, muizen, konijnen, katten). Bij resusapen traden geen misvormingen op die vergelijkbaar waren met die bij de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride Natriumhydroxide (voor aanpassing van de ph) 16

17 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 17 van 149 Hydrochloorzuur (voor aanpassing van de ph) Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Sterke oxidanten en zuren. Er is precipitatie of vorming van een troebele oplossing waargenomen bij combinaties met chloorpromazinehydrochloride, droperidol, idarubicine, metoclopramidehydrochloride, heparine-oplossing, prednisolonnatriumfosfaat en promethazinehydrochloride. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek Houdbaarheid Ongeopende flacons: 2 jaar. Nadat de flacon voor het eerst geopend is: Na openen onmiddellijk gebruiken. Oplossing na verdunning: De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor oplossingen die 4,0 of 8,0 mg/ml methotrexaat bevatten in 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride en in 50 mg/ml (5%) glucose gedurende 30 dagen bij 2-8 C, beschermd tegen licht en bij 25 C onder normale lichtomstandigheden. De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond voor oplossingen die 0,1 mg/ml methotrexaat bevatten in 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride en in 50 mg/ml (5%) glucose gedurende 30 dagen bij 2-8 C, beschermd tegen licht en gedurende 5 dagen bij 25 C onder normale lichtomstandigheden. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product na opening direct te worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartermijnen en bewaarcondities voorafgaand aan de toediening de verantwoordelijkheid van de gebruiker/bereider, en dienen in het algemeen niet langer te zijn dan 24 uur bij 2 tot 8 C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities na eerste opening van de flacon en van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking Steriele type I kleurloze glazen flacons, afgesloten met type I bromobutylrubberen stop en verzegeld met aluminium verzegeling met afsluitdop van polypropyleen. Er mogen geen beschermhoesjes om de flacons zitten. Verpakkingsgrootten: 1 x 2 ml flacon 1 x 10 ml flacon 1 x 20 ml flacon 17

18 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 18 van x 40 ml flacon Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Parenterale methotrexaatpreparaten bevatten geen antimicrobiële conserveringsmiddelen. Ongebruikte oplossingen moeten daarom weggegooid worden. Parenterale methotrexaatpreparaten kunnen met de volgende intraveneuze oplossingen voor infusie worden bereid: 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride, 50 mg/ml (5%) glucose. Andere geneesmiddelen mogen niet gemengd worden met methotrexaat in dezelfde flacon. Verwerking en verwijdering van cytostatica: - De verwerking moet plaatsvinden overeenkomstig de lokale voorschriften. De verwerking van cytostatica mag alleen worden uitgevoerd door speciaal opgeleid personeel, en mag alleen plaatsvinden op voor dit doel uitgeruste locaties. Het werkoppervlak dient bedekt te zijn met geplastificeerd absorberend papier, dat weggegooid kan worden na gebruik. - Er dienen beschermende handschoenen en een veiligheidsbril gedragen te worden om mogelijk contact met de ogen, huid of slijmvliezen te voorkomen. Mocht de oplossing in contact komen met de ogen, was deze dan grondig met een ruime hoeveelheid water of een 0,9% natriumchlorideoplossing. Roep de hulp in van een arts. Methotrexaat veroorzaakt geen blaren en zou dan ook geen schade aan de huid moeten veroorzaken. Als de stof echter toch met de huid of slijmvliezen in contact komt, moet het aangedane gebied desondanks meteen gereinigd worden met veel water. Een voorbijgaand stekend gevoel kan met een milde crème worden behandeld. Als het gevaar bestaat dat grotere hoeveelheden methotrexaat geabsorbeerd zijn (ongeacht de absorptiemethode), dient behandeling met leukovorine plaats te vinden. - Er dienen adequate procedures te zijn voor ongewilde verontreiniging als gevolg van morsen; de blootstelling van personeel aan antineoplastische middelen dient genoteerd en gecontroleerd te worden. - Zwangere medewerksters mogen niet met cytostatica in contact komen. - Alle verontreinigde afvalstoffen (inclusief naalden, verpakkingen, absorberende materialen, ongebruikte oplossing) moeten in een speciale verzegelde en gelabelde ondoordringbare afvalzak of afvalcontainer worden geplaatst, en verbrand worden overeenkomstige lokale procedures voor de vernietiging van gevaarlijke afvalstoffen. De oplossing dient voorafgaande aan het gebruik visueel gecontroleerd te worden. Er mogen alleen heldere oplossingen zonder vrije deeltjes worden gebruikt. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Aurobindo Pharma B.V. Baarnsche dijk LN Baarn 18

19 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 19 van NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 september DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 4.2, 4.4, 4.8: 31 augustus