THERADOL Druppels 1 Samenvatting van de productkenmerken SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 THERADOL Druppels 1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL THERADOL Druppels, druppels 100 mg/ml. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 2.1 Algemene beschrijving Heldere, kleurloze of zwak gele oplossing. 2.2 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Tramadolhydrochloride 100 mg/ml. Dit geneesmiddel bevat ook 200 mg/ml sucrose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Druppels voor oraal gebruik, oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Behandeling van acute en chronische pijn van matige tot ernstige aard, zoals veroorzaakt door operaties, trauma of maligniteit Dosering en wijze van toediening Dosering Zoals voor alle andere analgetica geldt, dient de dosering van THERADOL Druppels te worden aangepast aan de ernst van de pijn en de individuele gevoeligheid van de patiënt. In principe moet altijd de laagste analgetisch werkzame dosis worden gekozen. Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar: De gebruikelijke dosering bedraagt : 50 tot 100 mg (20 tot 40 druppels), drie tot vier maal per dag. Bij kinderen tussen 12 en 14 jaar wordt aanbevolen de laagste dosering toe te dienen. Voor acute pijn is in het algemeen een aanvangsdosering van 100 mg noodzakelijk. Indien THERADOL Druppels wordt toegepast tegen acute pijn, moet rekening worden gehouden met het feit, dat het effect iets later inzet dan dat van verschillende andere pijnstillers. Voor chronische pijn wordt een aanvangsdosering van 50 mg aanbevolen. Geadviseerd wordt, wanneer mogelijk in geval van chronische behandeling, de dosering van tramadol langzaam te verhogen tot de aanbevolen dosering (met verhoging van de dosering om de 2 tot 3 dagen), teneinde de incidentie van de

2 THERADOL Druppels 2 bijwerkingen te verminderen. Geriatrische patiënten: In de regel is een aanpassing van de dosering bij oudere patiënten (tot 75 jaar) zonder klinisch manifeste lever- of nierinsufficiëntie niet noodzakelijk. Bij oudere patiënten (ouder dan 75 jaar) kan de uitscheiding zijn verlengd. In dat geval dient het doseringsinterval aan de hand van de behoefte van de patiënt te worden verlengd. Nierinsufficiëntie/ dialyse en leverfunctiestoornis: De uitscheiding van Tramadol is vertraagd bij patiënten met nier en/of leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Tramadol is niet bestemd voor gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 10 ml/min.). Aangezien tramadol slechts zeer langzaam wordt verwijderd door hemodialyse of hemofiltratie, is een post-dialyse dosering meestal niet noodzakelijk om de analgesie te behouden. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt het gebruik van tramadol niet aanbevolen. Gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar: Tramadol wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Wijze van toediening De druppels worden oraal toegediend en vóór inname verdund met water. De druppels kunnen onafhankelijk van de maaltijden worden ingenomen. Een dagdosis van 400 mg (160 druppels) mag niet worden overschreden. Het dosisinterval moet minstens 4 uur bedragen. Men dient hiermee rekening te houden indien de inname afwijkt van het normale toedieningsschema, bijv. bij het vergeten of bij het te laat innemen van een dosis. De behandelingsperiodes moeten zo beperkt mogelijk zijn en met pauzes. Indien er plotseling wordt gestopt met tramadol is er een risico op ontwenningsverschijnselen Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen of voor andere opioïden. - Bij patiënten die MAO-remmers krijgen toegediend, of deze de afgelopen 14 dagen hebben gebruikt (zie 4.5.). - Acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, analgetica of andere medicatie die inwerkt op het centrale zenuwstelsel (CZS) (zie 4.5). - Bij patiënten met een ongecontroleerde epilepsie. - Voor de behandeling van ontwenningsverschijnselen bij drugsverslaafden Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Relatieve contra-indicaties In één studie veroorzaakte het gebruik van tramadol tijdens een algemene anesthesie met enfluraan en lachgas een verhoging van de intra-operatieve herinneringen. Totdat verdere informatie beschikbaar is, zal het gebruik

3 THERADOL Druppels 3 van THERADOL Druppels tijdens oppervlakkige fasen van algemene anesthesie moeten worden vermeden. Waarschuwingen Voorzichtigheid is geboden indien THERADOL Druppels wordt gebruikt bij patiënten met hoofdletsel of verhoogde intracraniële druk, overmatig bronchussecreet, een verhoogde kans op convulsies of shock. Risico door gelijktijdig gebruik van sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepines of gerelateerde geneesmiddelen : Het gelijktijdig gebruik van THERADOL Druppels en sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepines of gerelateerde geneesmiddelen kan leiden tot sedatie, respiratoire depressie, coma en dood. Omwille van deze risico s moet het gelijktijdig voorschrijven met deze sedatieve geneesmiddelen voorbehouden worden voor patiënten voor wie alternatieve behandelingen niet mogelijk zijn. Wanneer er beslist wordt om THERADOL 50 mg Druppels samen met sedatieve geneesmiddelen voor te schrijven, moet de laagste effectieve dosis gebruikt worden, en moet de behandeling zou kort mogelijk zijn. De patiënten moeten nauwkeurig opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van respiratoire depressie en sedatie. In verband hiermee wordt het sterk aangeraden om patiënten en hun verzorgers erop te wijzen om zich te vergewissen van deze symptomen (zie rubriek 4.5). De diagnostiek van b.v. acute buikletsels kan worden versluierd. Toevallen werden waargenomen bij patiënten met een verhoogd risico hierop of bij patiënten die middelen gebruiken die de toeval-drempel verlagen (antipsychotica, antidepressiva, centrale analgetica of lokale anaesthetica). Vandaar dat voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten. Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) of een matige leverfunctiestoornis, dient THERADOL Druppels met voorzichtigheid te worden gebruikt en het interval tussen 2 dosissen te worden verhoogd tot 12 uur (zie 4.2.). Gevallen van misbruik, verslaving en ontwenningsverschijnselen hebben zich voorgedaan, vooral na langdurig gebruik. Bij patiënten die neigen tot, of een voorgeschiedenis hebben van medicijnmisbruik of verslaving, wordt het gebruik van tramadol daarom niet aanbevolen.wanneer een patiënt niet meer met tramadol hoeft te worden behandeld, is het raadzaam de dosis geleidelijk af te bouwen om onthoudingsverschijnselen te voorkomen. CYP2D6-metabolisme Tramadol wordt gemetaboliseerd door het leverenzym CYP2D6. Als een patiënt een tekort aan dit enzym heeft of dit enzym helemaal niet heeft, wordt mogelijk geen toereikend analgetisch effect bereikt. Schattingen wijzen erop dat dit tekort mogelijk optreedt bij maximaal 7% van de Kaukasische populatie. Als de patiënt echter een ultrasnelle metaboliseerder is, bestaat er een risico op het ontstaan van opioïde toxiciteit, zelfs bij vaak voorgeschreven doses. Algemene symptomen van opioïde toxiciteit zijn onder andere verwardheid, slaperigheid, oppervlakkige ademhaling, vernauwde pupillen, misselijkheid, braken, obstipatie en gebrek aan eetlust. In ernstige gevallen kunnen symptomen optreden van circulatie- en ademhalingsdepressie, die levensbedreigend en zeer zelden fataal kunnen zijn. Schattingen van prevalentie van ultrasnelle metaboliseerders in verschillende populaties worden hieronder samengevat: Populatie Prevalentiepercentage Afrikaans/Ethiopisch 29% Afrikaans-Amerikaans 3.4% tot 6.5% Aziatisch 1.2% tot 2% Kaukasisch 3.6% tot 6.5% Grieks 6.0% Hongaars 1.9% Noord-Europees 1% tot 2% Op dezelfde manier zal de analgetische werking van THERADOL Druppels minder uitgesproken zijn bij patiënten behandeld met remmers van P450 2D6, zoals paroxetine, fluoxetine, kinidine, ritonavir en cimetidine (zie 4.5). Postoperatief gebruik bij kinderen (ouder dan 12 jaar)

4 THERADOL Druppels 4 Er wordt in de gepubliceerde literatuur gemeld dat tramadol, wanneer postoperatief toegediend bij kinderen na tonsillectomie en/of adenoïdectomie voor obstructieve slaapapneu, tot zeldzame maar levensbedreigende bijwerkingen leidde. Uiterste voorzichtigheid is geboden wanneer tramadol aan kinderen wordt toegediend voor postoperatieve pijnbestrijding en er dient nauwlettend te worden gecontroleerd op symptomen van opioïde toxiciteit waaronder ademhalingsdepressie. Kinderen met een verstoorde ademhalingsfunctie (ouder dan 12 jaar) Tramadol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen van wie de ademhalingsfunctie mogelijk verminderd is, waaronder kinderen met neuromusculaire aandoeningen, ernstige cardiale of respiratoire aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen of de longen, multipel trauma of uitgebreide chirurgische procedures. Deze factoren kunnen de symptomen van opioïde toxiciteit verergeren. Voorzorgen bij gebruik Geadviseerd wordt, wanneer mogelijk in geval van chronische behandeling, de dosering van tramadol langzaam te verhogen tot de aanbevolen dosering, teneinde de incidentie van de bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, duizeligheid en sedatie te verminderen (zie 4.8.). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van coumarine-derivaten (o.a. warfarine) aangezien zich tekens van anticoagulatie kunnen voordoen zoals verhoging van INR en ecchymose (zie 4.5.). THERADOL Druppels dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten behandeld met een ander serotoninerg middel, zoals clomipramine, fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone, paroxetine, sertraline en venlafaxine, wegens de kans op insulten en op een serotoninesyndroom (zie 4.5.). Voorzichtigheid is geboden bij toediening van THERADOL Druppels aan patiënten met acute porfyrie aangezien in vitro testen hebben aangetoond dat er een risico bestaat op hepatische porfyrine opstapeling, wat aanleiding kan geven tot een porfyrie crisis Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties die het gebruik van THERADOL Druppels beïnvloeden Gelijktijdig therapeutisch gebruik van tramadol en serotonerge middelen, zoals selectieve serotonineheropname remmers (SSRIs), serotonine-norepinefrine-heropname remmers (SNRIs), MAO-remmers (zie rubriek 4.3), tricyclische antidepressiva en mirtazapine kunnen serotonine toxiciteit veroorzaken. De volgende verschijnselen kunnen duiden op een serotonine syndroom: Spontane clonus Induceerbare of oculaire clonus met agitatie of diaforese Tremor en hyperreflexie Hypertonie en lichaamstemperatuur > 38 C en induceerbare of oculaire clonus. Het staken van de behandeling met serotonerge geneesmiddelen zorgt meestal voor een snelle verbetering. Behandeling hangt af van de aard en ernst van de symptomen. - Sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepines of gerelateerde geneesmiddelen: het gelijktijdig gebruik van opioïden en sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepines of gerelateerde geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, respiratoire depressie, coma en dood door de bijkomende remmende werking op het centraal zenuwstelsel. De dosis en de behandelingsduur van een gelijktijdige behandeling moeten beperkt worden (zie rubriek 4.4). Op dezelfde manier is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van alcohol. - THERADOL Druppels dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten behandeld met een ander serotoninerg middel, zoals clomipramine, fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone, paroxetine, sertraline en venlafaxine, wegens de kans op toevallen en op een serotoninesyndroom (zie 4.4.). - Tramadol wordt door cytochroom P450 2D6 gemetaboliseerd tot een actieve metaboliet. De

5 THERADOL Druppels 5 analgetische werking van tramadol is minder uitgesproken bij de zgn. langzame metaboliseerders (P450 2D6) en bij patiënten behandeld met remmers van P450 2D6, zoals paroxetine, fluoxetine, kinidine, ritonavir en cimetidine (zie 4.4.). - Gelijktijdige toediening van carbamazepine kan de plasmaspiegels van tramadol en zijn werkzame metaboliet zodanig verlagen dat de werking minder of korter van duur wordt. - Gelijktijdige toediening van opioïd agonisten en antagonisten (buprenorfine, nalbufine, pentazocine) kan een vermindering van het analgetisch effect veroorzaken door competitieve blokkering van de receptoren. - De resultaten van twee studies geven aan dat gelijktijdige toediening van ondansetron een vermindering van het analgetisch effect van tramadol kan veroorzaken. Interacties die het gebruik van andere geneesmiddelen beïnvloeden - Bij gelijktijdig gebruik van THERADOL Druppels met anaesthetica en andere centraal werkende stoffen, inclusief alcohol, kan de remmende werking op het centraal zenuwstelsel worden versterkt. - Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van coumarine-derivaten (o.a. warfarine), aangezien zich tekens van anticoagulatie kunnen voordoen zoals verhoging van INR en ecchymose (zie 4.4.). Het mechanisme van deze interactie is niet gekend. - Gelijktijdige toediening van digoxine heeft zelden aanleiding gegeven tot digoxine overdoseringssymptomen. - Tramadol kan convulsies induceren en kan de kans vergroten op het veroorzaken van convulsies door selectieve serotonine-heropname remmers (SSRIs), serotonine-norepinefrine-heropname remmers (SNRIs), tricyclische antidepressiva, anti-psychotica en andere middelen die de aanvalsdrempel voor convulsies verlagen (zoals bupropion, mirtazapine, tetrahydrocannabinol) Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Tijdens dierproeven werden geen embryotoxische effecten waargenomen, behalve bij dosissen toxisch voor de moeder. Over gebruik van tramadol tijdens de zwangerschap en de geboorte bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Derhalve dienen THERADOL Druppels tijdens de zwangerschap en de bevalling niet gebruikt te worden. Borst-voeding Ongeveer 0,1% van de maternale dosis tramadol wordt uitgescheiden in de moedermelk. In de onmiddellijke post-partumperiode komt de gemiddelde hoeveelheid tramadol die borstgevoede zuigelingen binnenkrijgen, bij een maternale orale dagelijks dosering tot 400 mg, overeen met 3% van de maternale dosis op basis van lichaamsgewicht. Om deze reden mag tramadol niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding of moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met tramadol. Stopzetting van de borstvoeding is meestal niet nodig na een enkelvoudige dosis tramadol Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Tramadol kan het reactievermogen verminderen. Dit effect kan versterkt worden door alcohol of andere centraal remmende stoffen. Hierdoor kan THERADOL Druppels de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken nadelig beïnvloeden. Patiënten dienen daarom geadviseerd te worden geen auto te rijden en machines te bedienen bij het gebruik van THERADOL Druppels Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en duizeligheid, beide bij meer dan 1/10 patiënten voorkomend.

6 THERADOL Druppels 6 De volgende bijwerkingen kunnen ook optreden. Zij zijn geordend volgens frequentie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot 1/100); zelden ( 1/10000 tot 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); niet bekend (frequentie kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens). Hartaandoeningen: Soms: gevolgen voor de bloedsomloop (palpitatie, tachycardie, orthostatische hypotensie of cardiovasculaire collaps). Deze bijwerkingen kunnen met name optreden bij intraveneus gebruik en bij patiënten die onder lichamelijke stress staan. Zelden: bradycardie, toename van de bloeddruk. Zeer zelden: blozen. Zenuwstelselaandoeningen: Zeer vaak: duizeligheid. Vaak: hoofdpijn, slaperigheid. Zelden: veranderingen van eetlust, paraesthesia, tremor, respiratoire depressie, convulsies van epileptische aard, onvrijwillige spiercontracties, abnormale coördinatie, syncope. Niet bekend: spraakstoornissen. Bij het aanmerkelijk overschrijden van de aanbevolen dosering en bij gelijktijdig gebruik van andere centraal remmende stoffen (zie 4.5.), kan respiratoire depressie optreden. Convulsies van epileptische aard traden voornamelijk op na toediening van een hoge dosis tramadol of het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de aanvalsdrempel voor toevallen verlagen of die zelf cerebrale convulsies induceren (zie 4.4. en 4.5.). Psychische stoornissen: Zelden: hallucinaties, verwardheid, angst, slaapstoornissen en nachtmerries. Psychische bijwerkingen kunnen wat betreft sterkte en soort van persoon tot persoon (al naar gelang persoonlijkheid en duur van de medicatie) variëren. Daaronder vallen stemmingsveranderingen (meestal vrolijke stemming, soms dysforie), veranderingen in de activiteit (meestal vermindering, soms stijging) en veranderingen van de cognitieve en sensorische capaciteit (bijv. vermogen om beslissingen te nemen, waarnemingsstoornissen). Afhankelijkheid kan voorkomen. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: allergische reacties (bijv. dyspnoe, bronchospasme, hijgen, angioneurotisch oedeem, en uitzonderlijk toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnson-symdroom), anafylaxie, kruisovergevoeligheid met nietsteroïdale anti-inflammatoire middelen. Oogaandoeningen: Zelden: wazig zien. Niet bekend: pupilverwijding. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zelden: dyspnoe. Verslechtering van astma is gemeld, al is geen causaal verband vastgesteld. Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer vaak: misselijkheid. Vaak: braken, obstipatie, droge mond. Soms: diarree, braakneiging, gastro-intestinale irritaties (bijv. druk op de maag, gevoel van volheid). Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: zweten. Soms: huidreacties (bijv. pruritus, huiduitslag, urticaria).

7 THERADOL Druppels 7 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zelden: motorische slapte. Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: in bepaalde geïsoleerde gevallen is een tijdelijk verband tussen het gebruik van tramadol en de toename van leverenzymwaarden gemeld. Nier- en urinewegaandoeningen: Zelden: mictiestoornissen (moeilijkheden met uitplassen van urine en urineretentie), pollakisurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: moeheid. Zelden: symptomen van ontwenningsreacties, zoals deze die optreden bij de ontwenning van opioïden, kunnen als volgt optreden: agitatie, angst, nervositeit, slapeloosheid, hyperkinesie, beven en maag- en darmsymptomen. Andere symptomen die zeer zelden werden opgemerkt met de stopzetting van tramadol zijn: paniekaanvallen, ernstige mate van angst, hallucinaties, paresthesie, tinnitus en ongebruikelijke CZS-symptomen (bijv. verwardheid, waanbeelden, personalisatie, derealisatie, paranoia). Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden: duizeligheid. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: hypoglycemie Overdosering Doorgaans zijn de symptomen van overdosering typisch voor opioïd analgetica en omvatten miosis, braken, cardiovasculaire collaps, sedatie en coma, convulsies en respiratoire depressie. Na overdosering is één geval van fulminante letale hepatitis beschreven. Massale overdosering kan levensbedreigend zijn. De kans op een fatale afloop neemt toe bij gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. Ondersteunende maatregelen ten aanzien van respiratoire en cardiale functies zijn aangewezen; naloxon kan worden gebruikt om de respiratoire depressie te verminderen; convulsies kunnen worden bestreden met diazepam. Behandeling met hemodialyse of hemofiltratie alleen is niet zinvol. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: opioïd analgeticum (ATC code: NO2A XO2). Tramadol is een centraal werkend analgeticum, dat effectief is tegen matige tot ernstige acute en chronische pijn. Tramadol bestaat uit twee enantiomeren. De (+)-isomeer is voornamelijk actief als opiaat met een relatief preferentiële affiniteit voor de μ-opiaatreceptor (20 x hogere affiniteit dan de (-)-isomeer). Ook de (+)- desmethylmetaboliet zal zeker bijdragen aan de werking als opiaat. De metaboliet heeft in vivo een 6 x sterkere affiniteit voor de μ-receptor dan tramadol. In vitro is deze affiniteit 170 x sterker. De (-)-isomeer is actief als remmer van de noradrenaline-heropname en potentieert de analgetische werking van de (+)-isomeer. De bijdrage van de stimulatie van de serotonine vrijzetting wordt gering geacht. Dit is evenwel belangrijk in geval van bepaalde interacties met remmers van cytochroom P450 2D6 (zie 4.5.). Tramadol heeft een analgetisch en antitussief effect. In tegenstelling tot morfine is onderdrukking van de

8 THERADOL Druppels 8 ademhaling een effect dat nauwelijks wordt waargenomen bij therapeutische doseringen. Ook de invloed op de gastro-intestinale motiliteit en op het cardiovasculaire systeem is gering bij deze doseringen Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Tramadol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt gemiddeld + 72 %. Maximale serumspiegels worden bereikt na ca. 1 uur. Distributie De stof heeft een grote weefselaffiniteit ; het verdelingsvolume is liter. De eiwitbinding bedraagt 20 %. Tramadol passeert de bloed-hersen-barrière en de placenta. De uitscheiding van tramadol of de metabolieten in de moedermelk is gering (+ 0.1 %). Biotransformatie Tramadol wordt met name gemetaboliseerd door N- en O-demethylering gevolgd door glucuronidering van de O-desmethyl-metaboliet. Alleen het O-desmethyl-tramadol is farmacologisch actief. O-demethylering wordt gekatalyseerd door cytochroom P450 2D6. Dit enzym is afwezig in 5-10 % van de Westerse bevolking, de zgn. langzame metaboliseerders. In deze patiënten is de plasmaconcentratie van tramadol verhoogd en die van O- desmethyltramadol sterk verlaagd. Eliminatie Tramadol en de metabolieten worden nagenoeg compleet via de nier uitgescheiden, waarvan ongeveer 10 % als onveranderd farmacon. De eliminatiehalfwaardetijd van zowel tramadol als de metabolieten bedraagt ongeveer 6 uur, zowel in jonge vrijwilligers als in oudere patiënten. Nier- en leverfunctiestoornissen Daar tramadol zowel metabool als renaal wordt geklaard, is verlenging van de halfwaardetijd te verwachten bij hepatische of renale insufficiëntie. In die gevallen is de halfwaardetijd verdubbeld. Bij gelijktijdige lever- en nierinsufficiëntie dient het gebruik van THERADOL Druppels te worden vermeden Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Op basis van resultaten van mutageniciteit en carcinogeniciteit studies wordt geen genotoxisch risico voor de mens verwacht. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Kaliumsorbaat Natriumsaccharine Polysorbaat 20 Pepermunt olie Anethol Sucrose Gezuiverd water Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.

9 THERADOL Druppels Houdbaarheid 4 jaar Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Container met druppelpipet goed gesloten bewaren Aard en inhoud van de verpakking Container met druppelpipet; bestaande uit een 10 ml bruine glazen fles met een druppelpipet ingebouwd in de nek van de fles en gesloten met een schroefdop Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN THERABEL PHARMA N.V. Paardeweide 3g NL 4824 EH BREDA 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van devergunning: 2 november1995 Datum van hernieuwing: 2 november DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken : 23 augustus 2018