RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen: is er een causaal verband?

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen: is er een causaal verband? Anke DELIE Promotor: Prof. Dr. F. De Baets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2 i

3 VOORWOORD Een thesis schrijven is een deel van je universitaire opleiding. In de laatste twee jaar was het dan ook voor mij zover. Na eindeloos (of zo leek het toch) opzoeken, schrijven, schrappen, verbeteren en nog meer schrijven is het dan eindelijk zover: mijn eigen thesis afgewerkt en afgedrukt. Gelukkig heb ik beroep kunnen doen op de steun en raad van mijn familie en vrienden. Ik zou dan ook graag mijn ouders bedanken. Mijn moeder voor alle steun als ik het weer eens moeilijk had en voor het nalezen van mijn thesis en mijn vader voor de raad over het schrijven van een thesis. Daarnaast zou ik ook mijn vrienden willen bedanken voor de raad, steun en uitleg die ik in de voorbije twee jaar, en vooral laatste weken, heb gekregen. In het bijzonder zou ik Elise willen bedanken, omdat ze altijd bereid was om naar mij te luisteren. Dank u iedereen! ii

4 INHOUDSTAFEL VOORWOORD... II INHOUDSTAFEL... III GEBRUIKTE AFKORTINGEN... V 1. ABSTRACT INLEIDING Respiratoir syncytiaal virus Het virus Klinische manifestaties Behandeling en preventie Epidemiologie Bronchiolitis Pathogenese Etiologie Definitie, klinische presentatie en diagnose Behandeling Epidemiologie Astma bij kinderen Diagnose Risicofactoren en beïnvloedende factoren Epidemiologie Piepende ademhaling bij kinderen MATERIALEN EN METHODEN RESULTATEN Bronchiolitis Prospectieve studies Retrospectieve studies Infecties van de lage luchtwegen en RSV-infecties Prospectieve studies Retrospectieve studies DISCUSSIE Diagnostiek van bronchiolitis Diagnostiek van astma Bronchiolitis en astma iii

5 5.4. Ernst van de bronchiolitisepisode Verloop met de leeftijd Vooraf bestaande respiratoire morbiditeit en astma Infecties van de lage luchtwegen, RSV-infecties en astma Causaliteit Conclusie REFERENTIES BIJLAGEN Bijlage Bijlage iv

6 GEBRUIKTE AFKORTINGEN BDP BHR BI BLWI CLD DZ FEF FEV 0.5 FEV 0.75 FEV 1 FVC GINA hmpv IgE LLWI MEF 50 MeSH MMEF MZ NS OR PEF PEFR RCT RR RSV RX SD SIGN sraw TCRS V maxfrc VC VK bronchopulmonaire dysplasie bronchiale hyperreactiviteit betrouwbaarheidsinterval bovenste luchtweginfectie chronisch longlijden dizygote geforceerd expiratoir debiet van 25% tot 75% van de geforceerde vitale capaciteit geforceerd expiratoir volume op 0,5 seconden geforceerd expiratoir volume op 0,75 seconden geforceerde één-seconde-waarde functionele vitale capaciteit Global Initiative for Asthma humaan metapneumovirus immunoglobuline-e lagere luchtweginfectie midexpiratoire flow medical subject heading maximum midexpiratoire flow monozygote niet significant odd s ratio piek expiratoire flow piek expiratoire flow rate gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studie relatief risico respiratoir syncytiaal virus röntgen foto standaard deviatie Scottish Intercollegiate Guideline s Network specifieke luchtwegen weerstand Tucson Children s Respiratory Study maximale expiratoire flow bij de functionele residuele capaciteit vitale capaciteit Verenigd Koninkrijk v

7 VS WGO Verenigde Staten Wereld Gezondheids Organisatie vi

8 1. ABSTRACT INLEIDING: RSV is de voornaamste respiratoire pathogeen bij zuigelingen en kinderen. Jaarlijks veroorzaakt het een epidemie tussen het einde van de herfst en de lente, met een piek in januari en februari. Tegen de leeftijd van 2 jaar heeft bijna 100% van de kinderen een RSV-infectie doorgemaakt. Bij volwassenen geeft een RSV-infectie meestal aanleiding tot een BLWI, maar hoe jonger de gastheer hoe ernstiger de gevolgen. Bij zuigelingen en jonge kinderen zijn bronchiolitis en pneumonie de voornaamste manifestaties van een RSV-infectie. Bronchiolitis kent eenzelfde seizoensgebonden patroon als RSV. RSV-bronchiolitis heeft een belangrijke impact op de bevolking en de gezondheidszorg. In de VS is RSV-bronchiolitis de voornaamste reden voor ziekenhuisopname bij zuigelingen. Tien komma vier tot 13,4% van alle zuigelingen maakt een bronchiolitisepisode door en 3,1 tot 5,5% van alle zuigelingen wordt gehospitaliseerd voor bronchiolitis. Astma is de meest frequente chronische ziekte bij kinderen en de prevalentie is beduidend hoger bij kinderen dan bij volwassenen. De prevalentie van astma loopt wereldwijd uiteen van 1 tot 18% met een gemiddelde prevalentie van 5,9% in West-Europa. Het diagnosticeren van astma bij jonge kinderen is niet evident. De diagnose wordt gebaseerd op het herkennen van symptomen en symptoompatronen. Vaak is het stellen van de diagnose enkel mogelijk na langdurige opvolging. MATERIALEN EN METHODEN: Deze scriptie werd gebaseerd op de resultaten van een systematisch literatuuronderzoek. De onderzoeksvraag waarop het literatuuronderzoek werd gebaseerd luidde: Veroorzaakt RSV-bronchiolitis astma bij kinderen?. Om deze vraag te beantwoorden werd een uitgebreid literatuuronderzoek in PubMed uitgevoerd. RESULTATEN: Sinds eind jaren 50 van de vorige eeuw wordt er onderzoek gedaan naar het verband tussen bronchiolitis en latere respiratoire aandoeningen. In meeste, sinds die tijd uitgevoerde studies wordt een associatie gevonden tussen RSV-bronchiolitis en astma bij kinderen. Slechts 2 studies vonden geen significante toename van de prevalentie van astma na bronchiolitis (RSV-bronchiolits en bronchiolitis zonder specifiek genoemd etiologisch agens). Na bronchiolitis is er ook een significante toename van piepende ademhaling en bronchiale hyperreactiviteit. Longfunctieparameters zijn na het doormaken van bronchiolitis vaker afwijkend ten opzichte van een controlepopulatie. Ook na een RSV-infectie of een LLWI komen astma, piepende ademhaling, bronchiale hyperreactiviteit en afwijkende longfunctieparameters frequenter voor. DISCUSSIE: De diagnose van bronchiolitis wordt slechts in een minderheid van de studies adequaat gesteld. Ofwel wordt er teveel nadruk gelegd op piepende ademhaling bij de diagnose ofwel valt er niet te achterhalen hoe de diagnose werd gesteld. Door bij de diagnose van bronchiolitis de nadruk te leggen op piepende ademhaling is er een reële kans dat vroege astmatische symptomen verkeerdelijk 1

9 als bronchiolitis gediagnosticeerd worden. Ook heeft elke studie zijn eigen definitie van astma. Hierdoor zijn de resultaten van verschillende studies zeer moeilijk met elkaar te vergelijken. De associatie tussen RSV-bronchiolitis en astma lijkt leeftijdsafhankelijk. Naarmate kinderen ouder worden en er meer tijd verstrijkt sinds de bronchiolitisepisode, neemt de frequentie van astma en respiratoire morbiditeit af. Sommige studies vinden na verloop van tijd zelfs geen associatie meer tussen RSV-bronchiolitis en astma. Ook de ernst van de bronchiolitisepisode heeft een invloed op de associatie. Kinderen die gehospitaliseerd worden voor bronchiolitis lijken meer kans te hebben op respiratoire morbiditeit dan kinderen die ambulant gevolgd worden. Er bestaat geen duidelijkheid over de temporele relatie tussen bronchiolitis en astma. Er zijn aanwijzingen dat kinderen die een ernstige bronchiolitsepisode doormaken voordien al meer respiratoire morbiditeit vertonen dan controlekinderen. Ook zijn er aanwijzingen dat kinderen die bronchiolitis doormaken vooraf al verminderde longfunctiewaarden vertonen Verschillende hypothesen kunnen gevormd worden over de aard van het verband tussen RSVbronchiolitis en astma. 1) Er is een causaal verband. 2) Kinderen die op jonge leeftijd bronchiolitis doormaken hebben een predispositie voor respiratoire morbiditeit. 3) Deze kinderen worden blootgesteld aan een factor in hun leefmilieu die aanleiding geeft tot bronchiolitis en tot piepende ademhaling of astma. Het is onmogelijk om aan de hand van observationeel onderzoek een concrete uitspraak te doen over causaliteit. CONCLUSIE: De onduidelijkheid over de diagnose van bronchiolitis in vele studies en de onmogelijkheid om zeker te zijn over de volgorde waarin de respiratoire problemen zich precies voordoen, maakt het moeilijk om een duidelijke uitspraak over de causaliteit van het verband te doen. Het lijkt zeer waarschijnlijk dat er bij ernstige bronchiolitis reeds een onderliggend probleem bestaat dat aanleiding geeft tot de bronchiolitisepisode en latere respiratoire morbiditeit. 2

10 2. INLEIDING 2.1. RESPIRATOIR SYNCYTIAAL VIRUS HET VIRUS Het respiratoir syncytiaal virus (RSV) wordt door veel auteurs beschouwd als de voornaamste respiratoire pathogeen bij zuigelingen 1 en jonge kinderen. Jaarlijks veroorzaakt het in de wintermaanden een wereldwijde epidemie van respiratoire infecties. (Hall, 2001; Simoes, 1999) RSV behoort tot de familie van de Paramyxoviridae, de familie waartoe onder andere het mazelenvirus en het bofvirus behoren. Verder wordt RSV ingedeeld bij de Pneumovirinae, samen met het humaan metapneumovirus (hmpv). De Paramyxoviridae zijn enkelstrengige RNA-virussen, ze bevatten één enkele streng niet gesegmenteerd, negatief georiënteerd RNA. Het viruspartikel bestaat uit een helicaal nucleocapside geïncorporeerd in een enveloppe gevormd uit het plasmamembraan van de cel waaruit het virus is vrijgekomen. (Long et al., 2008; Mims C, 2004; Simoes, 1999) Infectie komt tot stand door fusie van de virale enveloppe met het plasmamembraan van een gastheercel. Hierna volgt een cyclus van replicatie, assemblage en vrijstelling van nieuwe viruspartikels. (Long et al., 2008; Mims C, 2004) Als een monolayer celcultuur in het labo met RSV wordt besmet, zal bij microscopisch onderzoek een zeer typisch beeld van syncytia ontstaan. Door dit cytopatisch effect kan in het labo een RSV-infectie geïdentificeerd worden. Dit is echter slechts zelden te zien op longweefsel van patiënten. (Long et al., 2008) De overdracht van RSV gebeurt via een druppelinfectie. Buiten het lichaam kunnen viruspartikel tot 24 uur overleven in respiratoire secreties. Wanneer viruspartikels in contact komen met de nasofarynx of de conjunctivae kunnen ze binnen dringen bij de gastheer. Na de inoculatie via de bovenste respiratoire tractus zal er, na een incubatieperiode van circa 2-8 dagen, virusreplicatie plaatsvinden. Via de lokale secreties van de luchtwegen kan het virus zich vervolgens verspreiden vanuit de nasofarynx naar dieper gelegen delen van de respiratoire tractus. Uiteindelijk zal ook het bronchiaal epitheel geïnfecteerd worden. Er bestaan twee antigenisch verschillende stammen van het virus, A en B genoemd. Deze stammen kunnen tegelijk in de populatie circuleren. Genetische studies hebben binnen beide groepen verschillende geslachten aangetoond. Groep A wordt onderverdeeld in de genotypen GA1-GA7 en SAA1. Groep B wordt verder onderverdeeld in genotypen GB1-G4 en SAB1-SAB5. De verschillen tussen deze virale stammen zijn bepalend voor het immuunantwoord van de gastheer. (Gilca et al., 2006; Hall, 2001; Long et al., 2008) 1 Kinderen jonger dan 1 jaar. 3

11 KLINISCHE MANIFESTATIES In de algemene bevolking geeft een RSV-infectie voornamelijk aanleiding tot een bovenste luchtweginfectie. Deze infectie geeft dezelfde klachten als een gewone verkoudheid, namelijk rhinorree en een verstopte neus, en kan eventueel gepaard gaan met koorts. Bij kinderen komt ook otitis media komt frequent voor. Indien er enkel sprake is van een bovenste luchtweginfectie is het moeilijk om een onderscheid te maken tussen een RSV-infectie en infecties met andere respiratoire virussen. (Hall, 2001; Simoes, 1999) De klinische manifestatie van een RSV-infectie is echter zeer sterk afhankelijk van de leeftijd. Hoe jonger de gastheer hoe ernstiger de gevolgen meestal zijn. Bij zuigelingen en jonge kinderen zijn bronchiolitis en pneumonie de voornaamste manifestaties van een RSV-infectie. Meestal wordt een dergelijke lage luchtweginfectie (LLWI) enkele dagen voorafgegaan door symptomen van een bovenste luchtweginfectie. (Hall, 2001; Simoes, 1999) Hall (2001) onderzocht het voorkomen van de verschillende klinische manifestaties van een RSVinfectie naargelang de leeftijd. In de leeftijdscategorie tot 1 jaar waren bronchiolitis en pneumonie duidelijk de meest voorkomende manifestatie. Echter hoe ouder de kinderen werden hoe lager de incidentie van bronchiolitis en pneumonie werd. In de leeftijdscategorie van 1 tot 6 jaar was de incidentie meer dan gehalveerd en in de categorie van 6 tot 19 jaar kwam bronchiolitis of pneumonie bijna niet meer voor. In deze laatste categorie vertoonde bijna 3/4 e van de patiënten met een RSVinfectie enkel een bovenste luchtweginfectie. Ook Glezen et al. (1986) toonden aan dat de ernst van de infectie afneemt met de leeftijd. In de Houston Family Study maakte 68,8% van de kinderen jonger dan 1 jaar een RSV-infectie door. Van deze kinderen kreeg 21,6% een LLWI. Bij primaire infectie in het tweede levensjaar kreeg slechts 5,9% van de kinderen een LLWI. Naast bronchiolitis en pneumonie kunnen zuigelingen ook nog kroep of apneu vertonen. Bij oudere kinderen en volwassenen komen bronchitis en astma-exacerbaties ook voor bij infectie. (Long et al., 2008) De reden voor het afnemen van de ernst van het klinisch beeld met de leeftijd ligt waarschijnlijk aan het verwerven van partiële immuniteit tegen RSV en de toenemende maturiteit van de longen. De immuniteit zorgt voor een eliminatie van het virus (cellulaire immuniteit) en bescherming tegen een volgende infectie (humorale immuniteit). Antilichamen verworven door een voorafgaande infectie zullen een bepaalde bescherming bieden tegen herinfectie. Er treedt echter geen absolute bescherming op. Kinderen (en ook volwassenen) kunnen elk jaar opnieuw een RSV-infectie doormaken. Wel zal een volgende infectie een minder ernstig klinisch beeld vertonen. Bij pasgeborenen zullen transplacentair verworven antilichamen bescherming bieden tegen infectie. Zodra deze antilichamen echter beginnen te verdwijnen zal er een groter risico bestaan op een ernstige RSV-infectie. (Glezen et al., 1986; Hall, 2001) 4

12 BEHANDELING EN PREVENTIE Een RSV-infectie is hoofdzakelijk zelflimiterend en moet dus in se niet behandeld worden. Bij ernstige infecties kan symptomatische en ondersteunende behandeling aangewezen zijn. Dit kan gaan van het toedienen van extra zuurstof tot mechanische ventilatie. (Simoes, 1999) Er bestaat een specifieke therapie voor RSV: Ribavirine. Dit kan in aerosol vorm worden toegediend bij respiratoire infecties. Het is een guanosine analoog dat de RNA-synthese, en dus de replicatie, van het virus stil legt. De resultaten van verschillende studies met Ribavirine zijn echter niet eenduidig en het gebruik van Ribavirine wordt meestal beperkt tot immuungecompromiteerde patiënten en zeer ernstig zieke patiënten. (Hall, 2001; Simoes, 1999) Er bestaat nog geen vaccin tegen RSV-infectie. Er bestaat echter wel een monoklonaal antilichaam tegen RSV (Palivizumab) dat gebruikt kan worden als preventie voor ernstige RSV-infecties bij kinderen met een ernstige comorbiditeit. Het gebruik van Palivizumab wordt beperkt tot hoog risico kinderen, dit zijn: prematuur geborenen, kinderen met chronisch longlijden met zuurstofnood en kinderen met hartlijden. Bij deze kinderen kan het aantal hospitalisaties voor RSV-infectie teruggedrongen worden. Er is echter geen bewijs dat het absolute aantal RSV-infecties daalt bij gebruik van Palivizumab. (Hall, 2001; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) EPIDEMIOLOGIE JAARLIJKSE EPIDEMIE Elk jaar vindt er een RSV-epidemie plaats met een specifiek patroon. In de gebieden waar er een gematigd klimaat heerst 2, zoals in België, vindt deze epidemie plaats tussen het einde van de herfst en de lente, met een piek in voornamelijk januari en februari. Tijdens de rest van het jaar zijn RSVinfecties zeldzaam. (Hall, 2001; Stensballe et al., 2003) Wanneer de RSV-epidemie begint, is er een opvallende stijging in de hospitalisaties voor bronchiolitis en andere ziektebeelden veroorzaakt door RSV. Aan de hand van de National Hospital Discharge Survey kunnen hospitalisaties voor RSV in de Verenigde Staten (VS) geëvalueerd worden. In het jaar 2000 waren er in mei tot en met oktober praktisch geen hospitalisaties voor RSV bij zuigelingen. Vanaf november 2000 begon het aantal hospitalisaties echter op te lopen naar een piek in januari en februari Na deze piek daalde het aantal hospitalisaties weer gestaag zodat tegen mei 2001 er weer praktisch geen hospitalisaties voor RSV meer plaatsvonden. (Holman et al., 2004) Dit is een typisch patroon dat zich elk jaar opnieuw herhaalt. In Californië (VS) steeg tussen 1998 en 2003 het 2 Het gematigd klimaat is een klimaat dat duidelijk ingedeeld kan worden in de vier seizoenen: lente, zomer, herfst en winter. De temperatuurverschillen tussen het warmste en het koudste seizoen zijn echter gematigd en niet extreem. Dit klimaat komt onder meer voor in West- en Centraal-Europa, het oosten en zuidoosten van de Verenigde Staten, Nieuw-Zeeland en de oostkust van Australië. 5

13 aantal hospitalisaties voor RSV vanaf november naar een piek in februari en in mei was het aantal hospitalisaties weer tot een minimum gedaald. (Sangare et al., 2006) In Shropshire (VK) vond tussen 1996 en 1998, 98,9% van de hospitalisaties voor RSV plaats tussen november en maart. (Deshpande and Northern, 2003) Dit patroon kon ook aangetoond worden voor bezoeken aan een spoedafdeling voor RSV-infectie. (Leader and Kohlhase, 2003) RSV-STAMMEN De twee RSV-stammen, RSV-A en RSV-B, kunnen tegelijk voorkomen tijdens een epidemie, met elk jaar een verschillend dominant virus. In Canada werd de aanwezigheid van de verschillende RSVgenotypen in de populatie bestudeerd tijdens twee RSV-seizoenen door Gilca et al. (2006). Wanneer de RSV-infecties van beide seizoenen samen werden bekeken kwamen virussen uit groep A en groep B ongeveer evenveel voor (respectievelijk 53% en 47%). Wanneer de twee seizoenen apart werden bekeken was er echter een groot verschil te zien in het voorkomen van de twee stammen. In het eerste jaar van de studie werd 80% van de RSV-infecties veroorzaakt door een virus uit groep B, terwijl in het tweede jaar 80% van de RSV-infecties veroorzaakt werd door een virus uit groep A. Hoewel in beide jaren virussen uit beide stammen voorkwamen was één van beide stammen telkens dominant aanwezig met ook een dominant genotype. Het bestaan van deze twee stammen en de verschillende genotypen zou een verklaring kunnen zijn voor het verschil in ernst, dat wordt waargenomen tussen verschillende RSV-infecties. Patiënten geïnfecteerd met een virus uit groep A vertoonden in het onderzoek over het algemeen meer koorts, meer gevallen van bronchiolitis, meer nood aan extra zuurstof en een snellere hartfrequentie. Dit zou kunnen betekenen dat virussen uit groep A aanleiding geven tot een ernstiger ziektebeeld vergeleken met virussen uit groep B. Ook waren de patiënten met een RSV-A-infectie ouder. (Gilca et al., 2006) Het is duidelijk dat het dominante RSV-type tijdens verschillende RSV-seizoenen kan verschillen. Er zijn studies waarin elk jaar een ander dominant RSV-subtype of genotype wordt gevonden, (Peret et al., 1998) maar aan de andere kant zijn er ook studies waarin hetzelfde genotype in verschillende opeenvolgende jaren dominant aanwezig blijft. (Reiche and Schweiger, 2009; Zlateva et al., 2007) In België werd de prevalentie van RSV-A, RSV-B en de verschillende genotypes onderzocht gedurende 10 opeenvolgende RSV-seizoenen. Er werd een 3-jaarlijks cyclisch patroon vastgesteld waarbij twee jaren waarin RSV-A dominant was steeds werden gevolgd door 1 jaar waarin RSV-B dominant was. Elk jaar circuleerden virussen van beide subgroepen in de populatie met één dominante groep. (Zlateva et al., 2007) INCIDENTIE Tegen hun tweede levensjaar zullen bijna alle kinderen een RSV-infectie hebben doorgemaakt. Glezen et al. (1986) toonden dit aan, aan de hand van de gegevens van de Houston Family Study. Dit was een longitudinaal onderzoek waarbij kinderen tot 5 jaar na hun geboorte werden opgevolgd in functie van het voorkomen van RSV-infecties. In het eerste levensjaar liep 68.8% van de kinderen een RSV- 6

14 infectie op, in het tweede, derde, vierde en vijfde levensjaar was dit respectievelijk 82,6%, 46,2%, 33,3% en 50%. Na 24 maanden had 98,9% van de kinderen (91/92) een RSV-infectie doorgemaakt en had 48,9% van de kinderen (45/92) twee RSV-infecties doorgemaakt. (Glezen et al., 1986) Herinfecties tijdens de rest van het leven komen frequent voor. In de Houston Family Study werd gevonden dat in het tweede levensjaar 75,9% van de kinderen die in hun eerste levensjaar reeds een RSV-infectie hadden doorgemaakt opnieuw besmet werden met RSV. In het derde en vierde levensjaar nam het risico op herinfectie af (tot respectievelijk 45,3% en 33,3%) maar, in het vijfde levensjaar liep dit echter weer op tot 50%. De bescherming door voorafgaande infectie is dus noch volledig, noch blijvend. Het risico op herinfectie was gecorreleerd aan de antilichaamtiter na de vorige infectie en met het aantal voorafgaande infecties. (Glezen et al., 1986) Het optreden van herinfecties zou het gevolg kunnen zijn van infectie met een ander RSV-subtype of genotype dan bij de vorige infectie. Hierdoor zou de immuniteit die naar aanleiding van de voorafgaande infectie werd opgebouwd omzeild kunnen worden. Herinfectie kan echter ook optreden met dezelfde RSV-stam of hetzelfde genotype als de vorige infectie. Zlateva et al. (2007) zagen in hun studiepopulatie voornamelijk (75%) heterologe herinfecties (waarbij de herinfectie veroorzaakt werd door de andere RSV-stam: A-B of B-A) maar ook homologe herinfecties kwamen voor (waarbij de tweede infectie door dezelfde RSV-stam werd veroorzaakt A-A of B-B). In Kenia werd in een kleine studiegroep aangetoond dat herinfectie kan optreden met hetzelfde RSV-genotype na 7 tot 9 maanden en dat reeds na 2 tot 4 maanden herinfectie met een RSV virus van dezelfde stam maar met een verschillend genotype kan optreden. (Scott et al., 2006) Hoe RSV erin slaagt om het immuunantwoord van de gastheer te omzeilen blijft onduidelijk. Doordat de immuniteit door een voorafgaande infectie niet volledig is, is een groot deel van de populatie vatbaar voor het virus tijdens de jaarlijkse epidemie. Herinfecties beperken zich meestal tot de bovenste luchtwegen en worden vaak niet herkend als zijnde een RSV-infectie. Maar deze milde infecties in een groot deel van de populatie zorgen wel voor een snelle en eenvoudige verspreiding van het virus. Zuigelingen en jonge kinderen die nog geen infectie hebben doorgemaakt zullen zo in contact komen met het virus en een primaire, vaak ernstige, infectie doormaken. (Hall, 2001; Kliegman and Nelson, 2007) RSV-bronchiolitis is de meest frequente reden voor hospitalisatie bij zuigelingen in de VS. (Holman et al., 2004; Leader and Kohlhase, 2003; Sangare et al., 2006) Meer dan 10% van de hospitalisaties bij zuigelingen is te wijten aan RSV (10,2% - 12,8% in Californië tussen 1998 en 2003 (Sangare et al., 2006) en 13,6% in de VS in (Holman et al., 2004)). Ongeveer 2% van alle zuigelingen zal gehospitaliseerd worden voor een RSV-gerelateerde ziekte (2,4% in Shropshire tussen 1996 en 1998 (Deshpande and Northern, 2003), 2,27% in de VS tussen 1997 en 1999 (Leader and Kohlhase, 2003)). Het grootste deel van deze hospitalisaties voor RSV vindt plaats bij kinderen jonger dan 6 maanden. In een studie in Shropshire (VK) was 62% van de kinderen gehospitaliseerd voor bronchiolitis jonger dan 6 maanden. In de VS zijn cijfers tussen 64% en 83% gevonden. In Californië werd zelfs vastgesteld 7

15 dat het grootste deel van de gehospitaliseerde kinderen 3 maand of jonger was. (Boyce et al., 2000; Deshpande and Northern, 2003; Leader and Kohlhase, 2003; Sangare et al., 2006) Als kinderen gehospitaliseerd moeten worden naar aanleiding van een RSV-infectie, is dit voornamelijk bij het doormaken van bronchiolitis. In Shorpshire (VK) werd vastgesteld dat 77.6% van de RSV-gerelateerde hospitalisaties naar aanleiding van RSV-bronchiolitis waren. (Deshpande and Northern, 2003). In de VS liep dit percentage zelfs op tot 88.3% van de RSV-gerelateerde hospitalisaties. (Holman et al., 2004) RISICOFACTOREN Bepaalde groepen in de populatie hebben een hoger risico op een RSV-infectie. De risicofactoren voor het ontwikkelen van een ernstige RSV-infectie kunnen onderverdeeld worden in twee groepen: factoren die van het kind zelf uitgaan en omgevingsfactoren. Prematuriteit, bronchopulmonaire dysplasie (BPD), congenitale hartaandoeningen, immuundeficiëntie, mannelijk geslacht, leeftijd, ras of etniciteit en astmatische of atopische dispositie zijn risicofactoren die van het kind zelf uitgaan. Geboortedatum in of kort voor het RSV-seizoen, overbevolking, aanwezigheid van broers of zussen en kinderopvang zijn risicofactoren die uitgaan van de omgeving. Er moet echter wel gezegd worden dat het grootste deel van de hospitalisaties voor RSV plaatsvindt bij kinderen met een laag risico. Dit omdat het totaal aantal kinderen met een laag risico veel groter is. Hoewel de kans op RSV-infectie en hospitalisatie groter is bij hoog risico kinderen weegt dit niet op tegen het effect van het veel grotere aantal kinderen in de laag risico groep. (Boyce et al., 2000; Deshpande and Northern, 2003; Grimwood et al., 2008; Sangare et al., 2006; Simoes, 2003; Stensballe et al., 2006; Welliver, 2003) 2.2. BRONCHIOLITIS 3 Bronchiolitis is een veel voorkomende, ernstige respiratoire ziekte met een acute inflammatie van de respiratoire tractus. Door inflammatie van de bronchiolen ontstaat er een obstructieve respiratoire aandoening. Deze obstructie zorgt voor een steeds moeilijker wordende ademhaling PATHOGENESE Bronchiolitis gaat gepaard met inflammatie van de mucosa van de kleine luchtwegen. Deze inflammatie veroorzaakt peribronchiaal oedeem en hypersecretie van mucus. Er treedt necrose van het epitheel op en dit necrotisch weefsel schilfert af in het lumen van de kleine luchtwegen. Bij het jonge kind is het lumen van de bronchiolen van nature reeds klein, door het oedeem en de opstapeling van afgeschilferde cellen en mucus zullen de bronchiolen zeer snel vernauwen en/of verstoppen. Dit resulteert in de belemmering van de luchtstroom bij het ademen. Deze obstructie is het meest 3 In deze verhandeling zal de definitie van bronchiolitis gebaseerd worden op de Engelse criteria voor de diagnose van bronchiolitis en niet op de Amerikaanse criteria voor diagnose. 8

16 uitgesproken bij de expiratie, wanneer de drukken in het respiratoir systeem het hoogste zijn 4. Door deze bemoeilijkte expiratie kan er hyperinflatie en air-trapping plaatsvinden en is er een aanleiding voor het ontstaan van piepende ademhaling 5. Door de destructie van het cilliair epitheel wordt één van de primaire verdedigingsfuncties van het respiratoir systeem aangetast, namelijk de mogelijkheid om het geproduceerde slijm en cellulair debris naar de farynx te brengen. (Hall, 2001; Kliegman and Nelson, 2007; Mims C, 2004; Simoes, 1999) ETIOLOGIE Bronchiolitis is hoofdzakelijk het gevolg van een virale infectie. RSV staat in voor de overgrote meerderheid van de gevallen van bronchiolitis (naargelang de bron wordt gesproken van meer dan 50% tot 80%). Andere virussen die vernoemd worden als etiologisch agens zijn: hmpv, rhinovirus, adenovirus, infeunza, parainfluenza en enterovirussen. (Bush and Thomson, 2007; Kliegman and Nelson, 2007; Smyth and Openshaw, 2006; Tsolia et al., 2003) De behandeling van bronchiolitis is niet afhankelijk van het oorzakelijke virus. Wel kan het bepalen van het etiologisch agens een leiddraad zijn om kinderen met een RSV-infectie af te zonderen of te cohorteren na opname zodat er geen gevaar is voor nosocomiale infectie van andere patiëntjes. (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006; Smyth and Openshaw, 2006) DEFINITIE, KLINISCHE PRESENTATIE EN DIAGNOSE Bronchiolitis is een klinische diagnose. In het Verenigd Koninkrijk (VK) werd door middel van een Delphi analyse de volgende klinische definitie voor bronchiolitis opgesteld: bronchiolitis is een seizoensgebonden virale infectie gekarakteriseerd door koorts, neusloop en een droge piepende hoest. Bij auscultatie vindt men fijne inspiratoire crepitaties en/of een hoogfrequente piepende expiratie. (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) Een kind met bronchiolitis is meestal jonger dan 2 jaar (meeste ernstige gevallen komen voor bij zuigelingen 6 ), het eet slecht en geeft een geïriteerde indruk. Symptomen van een LLWI worden meestal voorafgegaan door symptomen van een bovenste luchtweginfectie, zoals coryza en hoesten. 4 De bronchiolen bevatten geen kraakbeen, zonder deze verstevigende structuur zijn zij onderhevig aan de druk in de pleuraholte. Bij de inademing neemt de negatieve druk in de pleuraholte toe door de adembeweging, hierdoor worden de bronchiolen opengetrokken. Bij de uitademing ontstaat er een positieve druk in de pleuraholte. Er ontstaat een drukverval van de alveolen naar de mond door de richting van de luchtstroom naar buiten. Op een gegeven moment zal de druk in de pleuraholte groter worden dan de druk in het lumen van de luchtwegen. Door dit drukverschil worden de luchtwegen samengedrukt en hun lumen vernauwd. (Naar Prof. J. Van de Voorde, Cursus Fysiologie van de ademhaling, 2 e Bachelor Geneeskunde , Universiteit Gent.) 5 Piepende ademhaling is een pathologisch bijgeruis bij de ademhaling. Dit is een continu bijgeruis met een hoge frequentie dat voorkomt bij de expiratie. Het wijst op een luchtwegvernauwing. Wanneer de piepende ademhaling voorkomt over grote delen van de long spreken we van diffuse piepende ademhaling, zoals bij astma. Gelokaliseerde piepende ademhaling komt voor bij een plaatselijke vernauwing van de luchtwegen, zoals bij een tumor. (Naar Prof. G. Joos, Cursus Pneumologie, 1 e Master Geneeskunde , Universiteit Gent) 6 In een studie bij zuigelingen in Canada werd het hoogste aantal bronchiolitisgevallen vastgesteld in de eerste 2 levensmaanden. Een tweede piek kwam voor tussen de leeftijd van 6 en 7 maanden waarna het aantal gevallen daalde. (Koehoorn et al., 2008) Volgens de National Hospital Discharge Survey in de VS, kwam 81% van de hospitalisaties voor bronchiolitis voor in kinderen < 1 jaar en 57% in kinderen < 6 maanden. (Shay et al., 9

17 Door uitbreiding van de infectie naar de lage luchtwegen zal de ademhaling van het kind steeds moeilijker verlopen. Tachypneu, cyanose en zelf apneu kunnen optreden. Koorts is geen absolute vereiste maar kan aanwezig zijn. Koorts van 40 C of hoger is echter zeldzaam. Bij de longauscultatie worden vaak diffuse inspiratoire crepitaties gevonden, hiernaast kan ook piepende ademhaling aanwezig zijn. (De aanwezigheid van crepitaties is belangrijker dan de aanwezigheid van piepende ademhaling bij het stellen van de diagnose. Patiënten die enkel piepende ademhaling vertonen zullen minder snel een diagnose van bronchiolitis krijgen. In de VS echter, wordt veel meer belang gehecht aan piepende ademhaling bij de diagnose.) (Bush and Thomson, 2007; Ryu et al., 2003; Scottish Bronhiolitis: Kliniek Leeftijd < 2 jaar Koorts Rhinorhee Hoesten Tachypneu Slecht eten Moeilijke ademhaling Crepitaties Piepende ademhaling Apneu Tabel 1 Intercollegiate Guidelines Network, 2006) Bronchiolitis is een klinische diagnose en er zijn geen technische onderzoeken nodig om ze te stellen. Het bepalen van de O 2 -saturatie kan echter wel belangrijk zijn, voornamelijk voor het bepalen van de ernst van de aantasting, bij een saturatie van 92% is ziekenhuis opname aan te bevelen. In de VS wordt er vaak gebruik gemaakt van een RX-thorax bij het stellen van de diagnose. De SIGNrichtlijnen 7 stellen echter dat een RX enkel nodig kan zijn bij twijfel over de diagnose of bij een atypisch ziekteverloop. Het maken van een RX zou bovendien aanleiding geven tot een verhoogd, en onnodig, gebruik van antibiotica. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006; Smyth and Openshaw, 2006) Ernstige bronchioltis (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) De meeste kinderen en zuigelingen met bronchiolitis vertonen slechts een mild Slecht eten (minder dan 50% van de normale vocht inname) ziektebeeld. Ziekenhuisopname is Lethargie Apneu echter nodig wanneer een kind slecht eet, bij het vertonen van overmatige Ademhaling > 70/min slaperigheid, bij tekenen van Opensperren van neusgaten en/of gebrom Ernstige retractie van thoraxwand Cyanose Tabel 2 respiratoire nood of cyanose en bij apneu. Dit wijst op de aanwezigheid van ernstige bronchiolitis. (Zie tabel 2) Kinderen met significante comorbiditeit (o.a. congenitale hartafwijkingen, immuundeficiëntie, pneumologische aandoeningen, trisomie 21), 1999). In Noorwegen was 45% van de kinderen opgenomen voor RSV-bronchiolitis jonger dan 6 maand. (Fjaerli et al., 2004) 7 De SIGN richtlijnen werden opgesteld door het Scottish Intercollegiate Guidelines Network voor gebruik binnen de National Health Servive in Schotland. Deze richtlijnen trachten evidence based aanbevelingen te doen over preventie, diagnose en behandeling van bronchiolitis bij kinderen < 12 maanden. Dit na een systematisch overzicht van de literatuur en verwerking in multidisciplinaire werkgroepen. 10

18 kinderen jonger dan 3 maanden en prematuur geboren kinderen moeten sneller opgenomen worden. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) Bronchiolitis kan erg lang aanslepen. Ongeveer de helft van de kinderen zal na twee weken symptoomvrij zijn maar, zelfs na vier weken kan een klein deel nog altijd symptomen vertonen. Na genezing kan er nog lange tijd sprake zijn van hoest, vooral bij gehospitaliseerde kinderen. Dit noemt men het postbronchiolitis syndroom. Meestal herstelt de patiënt hier echter volledig van. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) BEHANDELING De behandeling van bronchiolitis is uitsluitend ondersteunend. Bij een saturatie van 92% is de toediening van zuurstof nodig. Kinderen die niet in staat zijn voldoende voeding en vocht in te nemen kunnen in aanmerking komen voor voeding via een nasogastrische sonde.er is geen bewijs dat een specifieke behandeling voor bronchiolitis enig effect heeft. Het gebruik van β 2 -brochodilatoren heeft geen effect op het aantal hospitalisaties of de duur van de hospitalisaties. Daarnaast wordt de nood aan endothracheale ventilatie ook niet beïnvloed. Hun gebruik is dan ook niet aan te raden. Ook het gebruik van Ribavirine is niet aan te raden aangezien er geen duidelijk effect op de mortaliteit is aangetoond in de uitgevoerde studies bij bronchiolitis. (Bush and Thomson, 2007; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006) EPIDEMIOLOGIE JAARLIJKSE EPIDEMIE Bronchiolitis kent voornamelijk een seizoensgebonden patroon. Het voorkomen van bronchiolitis loopt grotendeels samen met de RSV-epidemie, maar ook buiten het RSV-seizoen kan bronchiolitis voorkomen. In de VS is aangetoond dat 81% van de hospitalisaties voor bronchiolitis en 80% van alle bronchiolitis gerelateerde contacten voorkomen tussen november en april. Met een piek van hospitalisaties in januari en februari en een piek van bronchiolitis gerelateerde contacten met de gezondheidszorg tussen december en februari. (Carroll et al., 2008; Shay et al., 1999) In Canada werd aangetoond dat bronchiolitis voornamelijk tussen december en maart voorkomt. In augustus werd het laagste aantal gevallen van bronchiolitis vastgesteld, hoewel het aantal patiënten nooit nul werd. (Koehoorn et al., 2008) Een onderzoek in Shropshire (VK) toonde aan dat 93.8% van de hospitalisaties voor bronchiolitis zich voordeden tussen november en maart. (Deshpande and Northern, 2003) In Griekenland kwamen de meeste hospitalisaties voor bronchiolitis voor tussen januari en maart (Tsolia et al., 2003) en in Noorwegen werden de meeste gevallen van bronchiolitis tussen december en april vastgesteld. (Fjaerli et al., 2004) Ook RSV-negatieve bronchiolitis vertoont eenzelfde seizoensgebonden patroon. (Tsolia et al., 2003) Dit kan betekenen dat een groot deel van de RSV-negatieve gevallen van bronchiolitis toch veroorzaakt worden door RSV. hmpv vertoont echter 11

19 ook een seizoensgebonden patroon dat bijna gelijk loopt met RSV en kan dus verantwoordelijk zijn voor een deel van de RSV-negatieve bronchiolitisgevallen. (Smyth and Openshaw, 2006) INCIDENTIE Bronchiolitis heeft een belangrijke impact op de bevolking en op de gezondheidszorg. Een groot aantal kinderen en zuigelingen zullen bronchiolitis krijgen en in de VS is RSV-bronchiolitis de meest frequente reden voor hospitalisatie bij zuigelingen. (Holman et al., 2004) Er moet echter opgemerkt worden dat aangezien de term bronchiolitis in de VS een iets andere lading dekt dan diegene welke in deze verhandeling naar voor wordt gebracht, cijfers uit de VS mogelijks overschat zijn. In een cohort van kinderen in Shropshire (VK) werd 3,1% van de zuigelingen gehospitaliseerd naar aanleiding van bronchiolitis. Van alle hospitalisaties bij kinderen onder 2 jaar was 7,7% gerelateerd aan bronchiolitis. (Deshpande and Northern, 2003) In Noorwegen lag het aantal hospitalisaties tussen 1993 en 2000 bij zuigelingen lager. Twee komma één procent van alle zuigelingen, 0,7% van alle kinderen tussen 1 en 2 jaar en 1,4% van alle kinderen <2 jaar werden gehospitaliseerd voor bronchiolitis. (Fjaerli et al., 2004) Een studie in Tennessee (VS) vond dat 5,5% van alle zuigelingen werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis tussen 1995 en (Carroll et al., 2008) Aan de hand van gegevens uit de National Hospital Discharge Survey werd in de VS aangetoond dat tussen 1980 en 1996 gemiddeld 10% van alle hospitalisaties bij zuigelingen bronchiolitis gerelateerd waren. In 1996 was 16,4% van alle hospitalisaties bij zuigelingen naar aanleiding van bronchiolitis. Van de totale zuigelingenpopulatie werd 3,1% gehospitaliseerd voor bronchiolitis, net zoals in Shropshire. (Shay et al., 1999) Cijfers uit Canada zijn minder hoog, maar toch nog substantieel. Koehoorn et al.(2008) vonden dat 1,7% van alle zuigelingen werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis en Langley et al. (2003) vonden dat tussen 1980 en ,5% tot 3,9% van de kinderen 4 jaar werd gehospitaliseerd voor bronchiolitis. Meeste gevallen van bronchiolitis zijn echter niet ernstig genoeg om een hospitalisatie te rechtvaardigen. Door enkel naar het aantal hospitalisaties te kijken zal er geen volledig beeld verkregen worden van de werkelijke impact van bronchiolitis op de populatie. In de Tucson Children s Respiratory Study werd RSV-bronchiolitis in 10,4% van de zuigelingen vastgesteld door een pediater. (Holberg et al., 1991) In Canada werd aan de hand van hospitalisaties en consultaties vastgesteld dat 13,4% van de zuigelingen uit de studiepopulatie een diagnose van bronchiolitis hadden gekregen. (Koehoorn et al., 2008) Bij zuigelingen in de Tennessee Medicaid Program werd in 20% bronchiolitis vastgesteld. (Carroll et al., 2008) In vergelijking met de resultaten uit Tucson en Canada lijkt de 20% gevonden in Tennessee een overschatting. Bronchiolitis bij een zuigeling werd in deze studie gedefinieerd aan de hand van ICD-9- codes. De gebruikte codes waren die van bronchiolitis en die van RSV-pneumonie. Een overschatting van het aantal bronchiolitis patiënten zou het gevolg kunnen zijn van de bredere diagnostische criteria 12

20 in de VS (nadruk op piepende ademhaling) en door het meenemen van de diagnose RSV-pneumonie. Ook de 5,5% hospitalisaties bij zuigelingen zou dan een overschatting zijn. (Carroll et al., 2008) In 2007 werden in België kinderen geboren, waarvan in Vlaanderen 8. Door de bovengenoemde incidentiecijfers toe te passen kan geconcludeerd worden dat in België 3740 tot 6636 (3,1-5,5%), van de in 2007 geboren kinderen, in de loop van hun eerste levensjaar gehospitaliseerd werden voor bronchiolitis. Maar zoals gezegd is dit slecht het topje van de ijsberg. De diagnose bronchiolitis zou dan in tot (10,4-13,4%) zuigelingen zijn gesteld. In de voorbije jaren is er een stijging vastgesteld van het aantal bronchiolitisgevallen. In Nederland is tussen 1991 en 1999 het aantal hospitalisaties voor bronchiolitis in kinderen tot en met 4 jaar toegenomen met 185%. (van Woensel et al., 2002) Volgens de National Hospital Discharge Survey is het aantal hospitalisaties voor bronchiolitis bij zuigelingen in de VS tussen 1980 en 1996 met 152% toegenomen. De grootste toename vond plaats bij kinderen tot 6 maanden (+ 239%). (Shay et al., 1999) In Canada nam het aantal hospitalisaties bij kinderen 4jaar tussen 1980 en 2000 toe van 1,5% tot 3,9%. De grootste toename werd ook hier vastgesteld bij kinderen tot 6 maanden oud. (Langley et al., 2003) In Tennesse (VS) werd niet enkel een stijging van het aantal hospitalisaties vastgesteld maar ook het aantal consultaties voor bronchiolitis nam toe. (Carroll et al., 2008) Een toename van het aantal hospitalisaties wil niet direct zeggen dat het totale aantal gevallen van bronchiolitis is toegenomen. Dit kan ook te wijten zijn aan veranderende criteria voor ziekenhuisopname. Maar Shay et al. (1999) zagen geen toename van het aantal hospitalisaties voor andere LLWIs. Als de criteria voor hospitalisatie bij bronchiolitis zouden zijn versoepeld in de loop der jaren, zou eenzelfde trend bij andere LLWIs verwacht kunnen worden. Van Woensel et al. (2002) keken naar het absolute aantal hospitalisaties. In dat geval zou een stijging te wijten kunnen zijn aan een algemene toename van de bevolking. Dit bleek echter niet het geval, het aantal geboortes in Nederland nam tussen 1991 en 1999 niet significant toe. Is de toename dan te wijten aan veranderde diagnostische criteria waardoor kinderen sneller gediagnosticeerd worden met bronchiolitis? Dit lijkt minder aannemelijk aangezien in Canada geen daling werd gezien van de hospitalisaties voor andere aandoeningen van de lagere luchtwegen. (Langley et al., 2003) Hierbij komt dan het feit dat in Tennessee (VS) niet alleen het aantal hospitalisaties is toegenomen, maar dat ook het aantal contacten op de polikliniek is toegenomen. (Carroll et al., 2008) Het lijkt er dus op dat er in de loop der jaren een toename is geweest van het aantal bronchiolitisgevallen. Waarom deze toename plaatsvindt, is echter niet zo makkelijk te beantwoorden. Het zou kunnen dat een omgevingsfactor, zoals naar de kribbe gaan, een invloed heeft op het voorkomen van RSV-infecties. Een toenemend aantal kinderen in kribbes zou dan verantwoordelijk kunnen zijn voor de toename in het aantal bronchiolitisgevallen. 8 Cijfers afkomstig van FOD Economie Algemene Directie Statistiek en Economische Informatie. 13

21 RISICOFACTOREN De risicofactoren voor het ontwikkelen van bronchiolitis zijn grotendeels hetzelfde als de risicofactoren voor RSV-infectie. (Zie ) Mannelijk geslacht, aanwezigheid van broers of zussen, een jonge moeder, laag geboortegewicht, roken bij de moeder en astma bij de moeder worden in meerdere studies aangeduid als risicofactoren voor bronchiolitis. Daarnaast worden ook lage socioeconomische status, afwezigheid van borstvoeding, congenitale afwijkingen, prematuriteit en geboorte aan het begin van het RSV-seizoen vermeld als risicofactoren. In verschillende studies wordt ook een verschil in het voorkomen van bronchiolitis gezien bij kinderen van verschillende etnische achtergronden. (Carroll et al., 2007; Carroll et al., 2008; Grimwood et al., 2008; Koehoorn et al., 2008) In een studie omtrent risicofactoren voor ernstige ziekte kwamen roken bij de moeder en jonge leeftijd naar voor als significante risicofactoren. (Bradley et al., 2005) 2.3. ASTMA BIJ KINDEREN Astma is de meest frequente chronische ziekte bij kinderen. De prevalentie is beduidend hoger bij kinderen dan bij volwassenen. Het is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen, geassocieerd met een overgevoeligheid van de luchtwegen voor bepaalde prikkels (zoals allergenen, inspanning, koude lucht, tabaksrook en luchtvervuiling). Astma is een obstructieve longziekte, er treedt een algemene, maar reversibele obstructie van de ademhaling op. Deze obstructie kan spontaan of door middel van medicatie opgeheven worden. Samen leidt dit alles tot de hoofdsymptomen van astma: piepende ademhaling, dyspneu, hoesten en benauwdheid, die vaak voorkomen na blootstelling aan een uitlokkende prikkel. (Bacharier et al., 2008; GINA, 2008) DIAGNOSE In volwassenen is de diagnose van astma gebaseerd op de kliniek en longfunctieonderzoek. Door middel van spirometrie kan een obstructief longfunctiepatroon vastgesteld worden en kan de reversibiliteit van deze obstructie aangetoond worden. Aan de hand van de Piek Expiratoire Flow 9 (PEF) kan de variabiliteit van de doorgangkelijkheid van de luchtwegen bepaald worden en de aanwezigheid van bronchiale hyperreactiviteit kan getest worden met histamine of metacholine provocatietesten. Deze onderzoeken bevestigen de klinische diagnose. Bij jonge kinderen is longfunctieonderzoek echter bijna onmogelijk aangezien dit teveel coöperatie van de patiënt vereist. Bij kinderen 5 jaar is de diagnose gebaseerd op het herkennen van symptomen en symptoompatronen. Vaak is het stellen van de diagnose enkel mogelijk na langdurige opvolging. 9 De PEF is het maximale debiet bij geforceerde expiratie na maximale inspiratie. Deze waarde wordt gebruikt voor het opsporen en volgen van variabele obstructie van de luchtwegen. Een verminderde PEF wijst op obstructieve pathologie en voornamelijk op vernauwing van de grotere luchtwegen. 14

22 (Bacharier et al., 2008; Bindels et al., 2008; GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Symptomen: De diagnose van astma berust op de aanwezigheid van herhaaldelijke en frequente episodes van piepende ademhaling, hoesten, dyspneu, en benauwdheid. Wanneer deze symptomen s nachts en s ochtends vroeg verergeren is dit een duidelijk klinisch teken van astma. Het optreden van symptomen bij inspanning, blootstelling aan koude of vochtige lucht, lachen en/of hoesten of bij contact met huisdieren wijst in de richting van astma. Virale infecties en verkoudheden kunnen een opstoot van symptomen veroorzaken, maar wanneer symptomen ook buiten de context van virale luchtweginfecties voorkomen moet zeker aan astma gedacht worden. Een deel van de kinderen die piepen bij een virale infectie zullen na verloop van tijd ook piepen als reactie op Differentiaaldiagnose van astma (GINA, 2008) Infecties Terugkerende luchtweginfecties Chronische rhinosinusitis Tuberculose Congenitaal Tracheomalacie Mucoviscidose Bronchopulmonaire dysplasie Vernauwende malformaties Primaire ciliaire dyskinesie Immuundeficiëntie Congenitale hartafwijkingen Mechanisch Aspiratie Vreemd voorwerp aspiratie Gastro-oesofagale reflux Dysfagie Andere Hyperventilaie Afwijkingen van de stembanden Andere obstructieve longziekten Interstitiële longziekten Tabel 3 andere prikkels. Wanneer kinderen enkel symptomatisch zijn bij een verkoudheid, enkel hoest vertonen zonder piepende ademhaling of dyspneu of een vochtige hoest hebben is de diagnose astma minder waarschijnlijk. (GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Geschiedenis: Als aan de hand van de symptomen een diagnose van astma waarschijnlijk lijkt, zijn er een aantal kenmerken uit de geschiedenis van de patiënt die deze conclusie kunnen bekrachtigen. Atopie verhoogt de waarschijnlijkheid van de diagnose. Het nagaan van de aanwezigheid van atopische dermatitis, allergische rhinitis en/of voedselallergie kan helpen bij het stellen van een diagnose. Dit is ook het geval voor een familiale anamnese van atopie. Astma of atopie bij de moeder is een zeer belangrijke risicofactor voor astma bij kinderen. Onderzoeken: Er is geen enkel onderzoek dat astma met zekerheid kan diagnosticeren bij kinderen 5 jaar. Het vaststellen van piepende ademhaling bij auscultatie is kenmerkend voor astma maar sluit bij afwezigheid de diagnose niet uit. Een proefbehandeling met kortwerkende bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden kan helpen bij het stellen van de diagnose en is in deze leeftijdsgroep het voornaamste onderzoek dat uitgevoerd kan worden. Indien de symptomen tijdens de behandeling afnemen en na stopzetten van de behandeling weer toenemen, wijst dit in de richting van astma. Ook kunnen huidtesten uitgevoerd worden of kan het IgE-gehalte bepaald worden om atopie op te sporen. 15

23 Positieve huidtesten verhogen de waarschijnlijkheid van de diagnose. Bij jonge kinderen met milde, intermittente symptomen is expectatio armata vaak de beste optie. (GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) Vanaf de leeftijd van 6 jaar kunnen longfunctieonderzoeken uitgevoerd worden. Obstructie, reversibiliteit en hyperreactiviteit kunnen dan nagegaan worden. Een variabele en reversiebele luchtwegobstructie zal in de meeste gevallen de diagnose kunnen bevestigen. Het belangrijkste onderzoek is de spirometrie met het bepalen van de geforceerde één-seconde-waarde 10 (FEV 1 ) en de geforceerde vitale capaciteit 11 (FVC). Een verschil in de FEV 1 na bronchodilatatie van 12% of 200 ml wijst op een reversibele luchtwegobstructie strokend met astma. Normale resultaten bij longfunctieonderzoek sluiten astma echter niet uit. Bijkomend kan ook de reactiviteit van de luchtwegen nagegaan worden door middel van inhalatie van histamine of metacholine. Deze testen hebben een hoge negatieve predictieve waarde (86-100%) en kunnen helpen bij het uitsluiten van astma. Een positief resultaat kan echter ook bekomen worden zonder astma (positieve predictieve waarde: 55%). (GINA, 2008; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008; Townshend et al., 2007) Differentiaaldiagnose: Een definitieve diagnose van astma stellen is dus niet zo simpel. Andere oorzaken van piepen, hoest en dyspneu moeten uitgesloten worden (zie tabel 3). Als de symptomen enkel aanwezig zijn tijdens een verkoudheid, zonder symptomen tussendoor, is een alternatieve diagnose misschien aangewezen. Ook wanneer er enkel sprake is van hoesten, of wanneer er sprake is van een eerder vochtige hoest is astma minder aannemelijk. Begin van symptomen kort na de geboorte, groeiachterstand, stridor, abnormaal stemgeluid, braken, dysfagie duizeligheid en tintelingen horen niet bij astma en moeten doen denken aan een alternatieve diagnose. (GINA, 2009; Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008) RISICOFACTOREN EN BEÏNVLOEDENDE FACTOREN Er zijn verschillende factoren bekend die verband houden met het ontwikkelen van astma of het uitlokken van astmatische symptomen. (Zie tabel 4.) Er is echter geen bewijs dat het vermijden van bepaalde factoren het ontstaan van astma kan tegen gaan. (GINA, 2008; GINA, 2009) Patiënt gerelateerde factoren: Omdat astma meer voorkomt in bepaalde families wordt ervan uitgegaan dat er een belangrijke genetische component mee speelt in het ontstaan van de aandoening. Dit wordt bevestigd door tweelingenonderzoek. Er is echter een grote verscheidenheid aan genen die in aanmerking komen. Genen die de gastheer predisponeren voor atopie, genen die de reactiviteit van 10 De FEV 1 is het maximale volume lucht dat verplaatst wordt tijdens de eerste seconde van een geforceerde expiratie vanuit maximale inspiratie. Een afname van de FEV1 wijst op een obstructieve pathologie en reflecteert de vernauwing van grote en kleine luchtwegen, met bemoeilijking van de expiratie. Obstructieve pathologie gaat samen met een verminderde diameter van de luchtwegen waardoor het debiet bij expiratie verminderd en luchtwegen vroegtijdig dichtklappen tijdens de expiratie. Ook andere tijdsintervallen kunnen gebruikt worden, onder andere de FEV 0.5 en FEV De FVC is het volume lucht dat verplaatst wordt bij een geforceerde maximale expiratie na maximale inspiratie. 16