CHAPTER 7. Summary in Dutch Nederlandse samenvatting

Transcriptie

1

2 CHAPTER 7 Summary in Dutch Nederlandse samenvatting

3 Chapter Retinoblastoom (kanker van het netvlies) is de meest voorkomende tumor van het oog bij kinderen. Het komt bij 1 op levendgeboren kinderen per jaar voor. Dat betekent in Nederland nieuwe patiënten per jaar. Retinoblastoom komt meestal voor bij jonge kinderen, vanaf de geboorte tot de leeftijd van ongeveer 5 jaar. Er zijn twee vormen van retinoblastoom: een erfelijke en een niet-erfelijke (sporadische) vorm. Zestig procent van de patiënten heeft een niet-erfelijke vorm van retinoblastoom. Er is dan altijd slechts één oog aangedaan (unilateraal retinoblastoom). De overige 40% van de patiënten hebben de erfelijke vorm, die veroorzaakt wordt door een fout (mutatie) in het DNA, waardoor zij de ziekte door kunnen geven aan hun kinderen. Bij kinderen met erfelijk retinoblastoom kunnen beide ogen aangedaan zijn (bilateraal retinoblastoom), wat een ernstige bedreiging vormt voor het behoud van het gezichtsvermogen. Daarnaast hebben deze kinderen een verhoogde kans op het ontwikkelen van een geassocieerde tumor in de hersenen (trilateraal retinoblastoom) en hebben zij gedurende hun verdere leven een verhoogde kans op het krijgen van een nieuwe vorm van kanker (tweede primaire tumor). Tweede primaire tumoren spelen een zeer belangrijke rol in de langetermijnprognose. Op dit moment overlijden meer retinoblastoompatiënten aan de gevolgen van de tweede primaire tumor dan aan het retinoblastoom. Tegenwoordig worden de tumoren in het netvlies meestal in een vroeg stadium ontdekt, waardoor de 5-jaars overleving van retinoblastoom in ontwikkelde landen zeer hoog is (95-99%). De uitbreiding van de tumor is dan beperkt tot het netvlies, zonder aanwezigheid van risicofactoren die de kans op het ontwikkelen van een lokaal tumor recidief (terugkeren van de tumor) of uitzaaiingen op afstand (metastasen) verhogen. De bekende risicofactoren zijn doorgroei binnen het oog (betrokkenheid van de voorste oogkamer of doorgroei in de wandlagen van de oogbol) of doorgroei buiten de anatomische grenzen van het oog (doorgroei tot in de oogzenuw of betrokkenheid van de oogkas). De diagnose retinoblastoom wordt gesteld door de oogarts d.m.v. oogonderzoek (funduscopie) en echografie. Deze onderzoeken worden uitgevoerd onder algehele narcose. Daarnaast is de MRI is van belang om uitbreiding buiten het oog en geassocieerde hersenafwijkingen uit te sluiten. De behandeling hangt af van de grootte van de tumor, het aantal tumoren, de locatie in het oog, of er één of twee ogen zijn aangedaan en de leeftijd van patiënt. Het primaire doel is langdurige overleving, daarbij zoveel mogelijk rekening houdend met behoud van visus en het oog. De behandeling van een vergevorderd intraoculair retinoblastoom is enucleatie (het oog verwijderen). Daarnaast bestaan er verschillende oogsparende behandelmogelijkheden: zoals (combinaties van) chemotherapie, bestraling, cryotherapie (bevriezen) en lasertherapie. Tegenwoordig wordt geprobeerd om bestraling te voorkomen, omdat dit een verhoogde kans geeft op het ontstaan van tweede primaire tumoren later in het leven. Nieuwe behandelingsmogelijkheden zijn

4 vooral gericht op de lokale toediening van chemotherapie, zoals subconjunctivaal, d.w.z. onder het oppervlakkig bindvlies van het oog. De meest recente ontwikkeling is het selectief toedienen van chemotherapie in de slagader die naar het oog gaat. Al deze oogsparende behandelingsmogelijkheden hebben een belangrijk nadeel: er komt geen weefsel beschikbaar voor de patholoog om te onderzoeken op de aan- of afwezigheid van risicofactoren voor het optreden van een lokaal recidief of uitzaaiingen. Daarom is het van cruciaal belang dat het beeldvormend onderzoek voorafgaand aan de behandeling betrouwbaar is voor de bepaling van het stadium van de ziekte. Dit proefschrift beschrijft onderzoek naar beeldvorming bij retinoblastomen. De drie specifieke doelstellingen waren: (I) het opstellen van richtlijnen voor beeldvormend onderzoek bij retinoblastoom, (II) het onderzoeken van de waarde van MRI voor de diagnose en het bepalen van het stadium van de ziekte en (III), het evalueren van nieuwe MRI technieken in het detecteren van vaatnieuwvorming bij retinoblastoom en tumor vitaliteit. BEELDVORMEND ONDERZOEK BIJ RETINOBLASTOOM Om verschillende redenen heeft MRI onderzoek de voorkeur boven een CT scan voor de beeldvorming van oogtumoren. De voordelen van MRI zijn de afwezigheid van ioniserende straling, een hogere spatiële resolutie, en een hoger weke-delen contrast. Desondanks hangt de diagnostische waarde van MRI sterk af van het protocol dat gebruikt wordt. Aangezien kleine anatomische details geëvalueerd moeten worden om de lokale uitbreiding van de ziekte (oogzenuw, wandlagen van de oogbol en voorste oogsegment) te kunnen bepalen, dient MRI met hoge spatiële resolutie verricht te worden bij verdenking van retinoblastoom. Wereldwijd worden verschillende MRI technieken gebruikt voor de diagnostiek van retinoblastomen, daarom is er behoefte aan een richtlijn waarin een gestandaardiseerd protocol met hoge-resolutie MRI is opgenomen. Hoofdstuk 2.1 geeft een overzicht van de huidige toepassingen en beperkingen van beeldvormingstechnieken voor retinoblastoom en bevat een MRI protocol voor een hoogwaardige diagnostische evaluatie van retinoblastoom patiënten. Deze studie werd uitgevoerd door de European Retinoblastoma Imaging Collaboration (ERIC), een samenwerkingsverband tussen radiologen uit Europese retinoblastoom. Summary in Dutch - Nederlandse samenvatting 233

5 WAARDE VOOR DIFFERENTIAAL DIAGNOSE Chapter De diagnose retinoblastoom kan vrijwel altijd gesteld worden op basis van oogheelkundig onderzoek (fundoscopie) gecombineerd met echografie. Als de diagnose echter onzeker blijft, zoals bij beperkingen in de beoordeling van het netvlies door troebel oogvocht, levert MRI een belangrijke bijdrage aan het differentiëren tussen afwijkingen in het oog. De twee meest voorkomende afwijkingen in het oog die lijken op een retinoblastoom zijn Persistent Hyperplastic Primary Vitreous (PHPV) en de ziekte van Coats. MRI kan (soms subtiele) additionele informatie leveren. Een kleine afmeting van het aangedane oog bij PHPV of de ziekte van Coats werd gezien als een belangrijk verschil met retinoblastoom, waarbij een normale oogbol grootte verondersteld werd. In hoofdstuk 3.1, hebben we een retrospectieve analyse verricht van MRI scans van 100 retinoblastoom patiënten (waarvan 61 eenzijdig/unilateraal en 39 dubbelzijdig/bilateraal retinoblastoom) om biometrische data van de ogen te verkrijgen. Oogaslengte, equator diameter, oogvolume en tumor volume zijn gemeten. Bij patiënten met een unilateraal retinoblastoom werd het contralaterale gezonde oog (ook gedurende langdurige follow-up) gebruikt als gezonde controle. In onze studie toonden retinoblastoom ogen een significant kortere oogaslengte, oogdiameter en een kleiner oogvolume in vergelijking met normale ogen en daarbij werd er een negatieve relatie aangetoond tussen tumor volume en oogvolume in retinoblastoom patiënten. Deze resultaten laten zien dat het gebruik van oogbol grootte als diagnostische parameter om te differentiëren tussen retinoblastoom en andere pathologie in de oogbol niet wenselijk is. Een kleinere oogbol grootte kan niet gebruikt worden om de diagnose retinoblastoom uit te sluiten, noch om een alternatieve diagnose waarschijnlijker te achten. Dysplatisch netvlies weefsel, een zeldzame aangeboren afwijking van het netvlies, kan ook een klinisch en radiologisch beeld geven dat sterk lijkt op tumor weefsel. De MRI bevindingen van een zeldzame casus van een eenzijdige netvlies dysplasie gecombineerd met een afwezige oogzenuw worden beschreven in hoofdstuk 3.2. DETECTIE VAN TUMOR UITBREIDING De belangrijkste rol van MRI beeldvorming voor aanvang van therapie voor retinoblastoom is het evalueren van het uitbreidingsstadium van de ziekte. Een accurate evaluatie van tumoruitbreiding wordt steeds belangrijker, gezien de toenemende mogelijkheden van oogsparende therapieën. Bij het MRI onderzoek worden zowel de betrokkenheid van structuren in het oog (voorsegment, choroidea, sclera en het deel van de oogzenuw dat zich in de oogbol bevindt), doorgroei buiten het oog (oogkas en deel van de oogzenuw achter de oogbol), als afwijkingen in

6 de hersenen (uitzaaiingen, trilateraal retinoblastoom) geëvalueerd. Detectie van doorgroei buiten het oog is van groot belang als oogsparende therapie overwogen wordt. Daarnaast moet diepe doorgroei in de oogzenuw uitgesloten worden omdat dit een indicatie is voor preoperatieve neo-adjuvante chemotherapie, zo mogelijk gevolgd door enucleatie. Hoofdstuk 4.1 bestaat uit een studie waarin we de diagnostische waarde van preoperatieve MRI onderzoeken voor detectie van het tumor uitbreidingstadium. Retrospectief werden de MRI beelden (afkomstig van 1- en 1.5T MRI scanners in combinatie met standaard hoofdspoel) van 56 retinoblastoom patiënten (58 ogen) geanalyseerd en vergeleken met de bevindingen bij pathologie. De aanwezigheid van een heterogene contrast aankleuring en lokale verdikking van de choroidea aangrenzend aan de tumor op postcontrast T1-gewogen beelden toonden een sensitiviteit van 73%, specificiteit van 72% en een nauwkeurigheid van 72% als kenmerk voor tumor ingroei. Deze parameter op de beeldvorming werd gekarakteriseerd door een groot aantal foutpositieve bevindingen. Bij deze patiënten was geen onderscheid mogelijk tussen de aankleurende choroidea en het tumor weefsel, waarschijnlijk door partial-volume effect en een te lage spatiële resolutie van de beelden. Daarnaast werd de papil van de nervus opticus (het prelaminaire deel van de oogzenuw) beoordeeld. Contrast aankleuring in de tumor doorlopend in de (lokaal verdikte) papil van de nervus opticus met onderbreking van het lineaire aankleuringspatroon van het choroidoretinale complex is een specifiek teken voor tumor ingroei in de papil. Prelaminaire ingroei in de nervus opticus werd gedetecteerd met een sensitiviteit van 66%, een specificiteit van 96% en een nauwkeurigheid van 79%. Deze parameter op de beeldvorming werd gekarakteriseerd door een groot aantal foutnegatieve bevindingen, voornamelijk veroorzaakt door zeer oppervlakkige (microscopische) infiltratie in de papil. De aanwezigheid van postlaminaire ingroei in de oogzenuw is een risicofactor voor het optreden van uitzaaiingen. Deze postlaminaire ingroei werd correct voorspeld in 2 van de 4 ogen. Foutpositieve bevindingen voor betrokkenheid van de oogzenuw kunnen met MRI voorkomen. Onder andere doordat een ontstekingsreactie in de oogzenuw of de omliggende structuren kan optreden secundair aan de aanwezigheid van tumor in het oog. Ontsteking van de choroidea met een granuloomvorming in de oogzenuw kan leiden tot een verkeerde diagnose (foutpositief), omdat het contrast aankleuringspatroom lijkt op dat van tumor ingroei. In hoofdstuk 4.2 beschrijven we een casus van unilateraal retinoblastoom en een foutpositieve MRI bevinding. Hierbij was er een zeer uitgebreide zwelling en contrast aankleuring van de oogzenuw aanwezig op de MRI, die histopathologisch gebaseerd bleek te zijn op een combinatie van ontsteking in de oogzenuw en endotheelproliferatie. Summary in Dutch - Nederlandse samenvatting 235

7 In de literatuur was tumor diameter en dikte (prominentie) voorspellend voor het optreden van tumor ingroei in de oogzenuw, echter niet voorspellend voor ingroei in de choroidea. In onze studie (hoofdstuk 4.1) vonden we ook een sterke associatie tussen tumor volume en de aanwezigheid van prelaminaire oogzenuw ingroei. Er was geen associatie tussen tumor vulume en postlaminaire ingroei, waarschijnlijk door de lage incidentie hiervan in onze studie groep. Daarnaast was tumor volume ook een indirect radiologisch teken voor ingroei in de choroidea. Een geassocieerde hersentumor (trilateraal retinoblastoom) is aanwezig in ongeveer 5-15% van de patiënten met erfelijk retinoblastoom. Naast hersentumoren zijn ook goedaardige hersenafwijkingen gerapporteerd in kinderen met retinoblastoom, zoals cysten in de pijnappelklier (pinealiscysten). Aangeboren hersenafwijkingen en ontwikkelingsachterstand zijn ook beschreven in patiënten met retinoblastoom, echter voornamelijk in combinatie met het 13q deletie syndroom. In hoofdstuk 4.3 hebben we retrospectief de aanwezigheid van hersenafwijkingen op MRI onderzocht in een groep van 168 retinoblastoom patiënten, waarvan 90 (54%) de erfelijke vorm hadden (7 patiënten in deze groep hadden een 13q deletie syndroom). Vijf hersentumoren (pineoblastomen) werden gevonden in de groep erfelijke retinoblastoom patiënten (5.5%). Pinealiscysten kwamen bij 9.0% in de niet-erfelijke groep voor (7 patiënten) en bij 2.2% in de erfelijke groep (2 patiënten). Structurele breinafwijkingen waren uitsluitend aanwezig in de subgroep patiënten met een 13q deletie syndroom. Uit deze studie concluderen wij dat pineoblastomen geassocieerd zijn met erfelijk retinoblastoom en structurele breinafwijkingen uitsluitend geassocieerd zijn met de patiënten met een 13q deletie syndroom. Daarnaast is de incidentie van pinealiscysten in retinoblastoom patiënten gelijk aan die in gezonde kinderen en is er geen associatie aangetoond met erfelijk retinoblastoom. Echter, een klein pineoblastoom kan een cysteus aspect hebben en daarom moeten radiologen toch speciaal letten op pinealiscysten bij (erfelijke) retinoblastoom patiënten Chapter 7 236

8 RETINOBLASTOOM GERELATEERDE ANGIOGENESE EN TUMOR VITALITEIT Angiogenese is de vorming van nieuwe bloedvaten vanuit bestaande bloedvaten. Angiogenese speelt een belangrijke rol in de groei van tumoren en het ontstaan van uitzaaiingen. Zonder het proces van angiogenese zouden solide tumoren niet groter kunnen groeien dan 2 mm in diameter door gebrek aan zuurstof. Exponentiële groei van tumoren kan optreden door angiogenese. Retinoblastomen met verhoogde angiogenese hebben een grotere kans op tumor progressie, ingroei in omliggende weefsels en het ontwikkelen van uitzaaiingen. De mate van angiogenese kan bepaald worden door het evalueren van histopathologische markers, zoals microvasculaire dichtheid of de expressie van groeifactoren, zoals vascular endothelial growth factor (VEGF) en de groeifactor receptoren. Een hoge tumor microvasculaire dichtheid in retinoblastoom is gecorreleerd aan invasieve groei en uitzaaiingen en daarom geassocieerd met een slechte prognose. VEGF-expressie is hoog in retinoblastomen. VEGF bevordert de angiogenese en verhoogt de vaat permeabiliteit met een verstoorde bloed-oog barrière tot gevolg. Daarnaast kan VEGF diffunderen naar het kamerwater van de voorste oogkamer en vervolgens angiogenese in de iris induceren (klinisch bekend als rubeosis iridis ). Angiogenese in de iris kan secundair leiden tot een gesloten kamerhoek glaucoom doordat het membraan van nieuw gevormde vaten op het oppervlak van de iris zich uitbreid over de kamerhoek. Retinoblastoom met geassocieerde iris angiogenese is een slechte prognostische factor voor het sparen van het oog en de visus omdat vrijwel altijd een enucleatie geïndiceerd is. De studie beschreven in hoofdstuk 4.1 toonde een verhoogde contrast aankleuring op de MRI van het voorsegment van het retinoblastoom oog in 35% (20/57 ogen). Klinisch kon dit in de meerderheid van deze patiënten verklaard kon worden door de aanwezigheid van hyperemie (6 ogen), uveitis (1 oog) en iris angiogenese (8 ogen). Bij het histopathologisch onderzoek van sommige van deze ogen werd een verhoogd aantal vaten in de iris gevonden, als aanwijzing voor iris angiogenese. In een voorafgaande studie van Galluzzi et al. werd een significante correlatie gevonden tussen de histopathologische aanwezigheid van tumor invasie in de oogzenuw en/of de choroidea en verhoogde contrast aankleuring van het voorsegment van het oog op MRI. Deze MRI parameter lijkt een indicator te zijn voor een meer agressieve groei van het retinoblastoom. Echter, in die studie werd geen histopathologisch substraat voor deze MRI parameter gevonden. Daarom hebben we in hoofdstuk 5.1 onderzocht wat het onderliggend histopathologisch substraat is voor deze verhoogde contrast aankleuring in het voorsegment van het oog. In 42 patiënten met retinoblastoom werd de aankleuring van het voorsegment ingedeeld in drie categorieën. De aankleuring was matig verhoogd in 15 ogen (36%) en sterk verhoogd in 14 ogen (33%). Slechts 13 van Summary in Dutch - Nederlandse samenvatting 237

9 de ogen (31%) toonde een normale contrast aankleuring. In een multivariate analyse toonde de graad van voorsegment aankleuring een statistisch significante correlatie met het aantal oppervlakkig gelegen vaten in de iris (P=.05), histopathologische tumor invasie in de oogzenuw (P=.04) en met tumor volume op de MRI (P=.02). Geen statistisch significante associatie was aanwezig tussen voorsegment aankleuring en VEGF expressie in de iris. Echter, de aanwezigheid van Flt-1 (VEGF-receptor-1) (P=.04) in iris stroma en iris angiogenese (gedetecteerd op CD31-kleuringen) (P=.009), toonden beide een significante positieve correlatie met verhoogde contrast aankleuring in het voorsegment. Wij concludeerden, dat verhoogde contrast aankleuring in het voorsegment een teken is van een vergevorderd stadium van retinoblastoom, aangezien deze parameter correleert met tumor volume en tumor invasie in de oogzenuw. De mate van verhoogde contrast aankleuring in het voorsegment op MRI bij retinoblastoom weerspiegelt angiogenese in de iris. Chapter 7 Dynamische MRI ( dynamic contrast-enhanced MRI; DCE-MRI) met intraveneus contrastmiddel is een techniek waarbij seriële MRI beelden vóór, tijdens en na toediening van contrastmiddel worden vervaardigd. Deze techniek biedt de mogelijkheid voor kwantitatieve evaluatie van de fysiologische eigenschappen van tumorweefsel. In hoofdstuk 5.2, worden de mogelijkheden van dynamische MRI geëvalueerd voor de beoordeling van tumor angiogenese en vitaliteit in een groep van 15 retinoblastoom patiënten. Analyse van contrast aankleuring van de tumor wordt gedaan met behulp van de curve pattern analysis (CPA) methode. Wij vonden een positieve correlatie tussen de vroege fase van de DCE-MRI tijdscurve (κ5min) en de microvasculaire dichtheid van de tumor (P =.008). De analyse van het volledige tijdsinterval van de DCE-MRI (17 min) toont een significante negatieve correlatie tussen κ-waarde en de mate van tumor necrose (P =.002). Er bleek geen significante relatie te bestaan tussen DCE-MRI kinetische gegevens en de aanwezigheid van risicofactoren voor het optreden van uitzaaiingen (oogzenuw en choroidea invasie) of VEGF in de tumor. Deze resultaten suggereren dat het mogelijk is om met DCE-MRI in combinatie met CPA methode niet-invasief de tumor angiogenese activiteit en de mate van tumor necrose te beoordelen. 238 DW-MRI (diffusion-weighted MRI) is een techniek die aanvankelijk gebruikt werd voor detectie van cerebrale ischemie en infarct in de hersenen. Steeds vaker wordt die techniek elders in het lichaam ook gebruikt voor het karakteriseren van wekedelen massa s. DW-MRI geeft het diffusie gedrag van watermoleculen in weefsels weer en wordt gekenmerkt door de schijnbare apparent diffusion coefficient (ADC-waarde). Verschillende studies en case series hebben DW-MRI gebruikt voor het karakteriseren van hoofd-hals en oogkas tumoren en om de reactie op therapie

10 te controleren door seriële ADC metingen. Retinoblastoom zou afhankelijk van hun histopathologische opbouw en celdichtheid variabele hyperintensiteiten kunnen tonen op DW-MRI, resulterend in verschillende ADC-waarden. De meest gebruikte techniek voor DW-MRI is gebaseerd op echo-planar imaging (EPI). Deze is echter erg gevoelig voor artefacten en beeldvervorming, waardoor DW-MRI van de oogkas een uitdagende techniek is. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 5.3 was om de mogelijkheden van DW-MRI met een single-shot turbo spin-echo (HASTE) techniek bij retinoblastoom te evalueren en te beoordelen of met behulp van de ADC-waarden gedifferentieerd kan worden tussen vitaal en necrotisch tumor weefsel. Bij 17 patiënten met retinoblastoom werd een DW-MRI uitgevoerd met behulp van HASTE techniek met b-waarden van 0 en 1000 s/mm 2. ADC-waarden werden gemeten in zowel aankleurend als niet-aankleurend tumor weefsel en vervolgens vergeleken met histopathologische bevindingen. Vitaal tumor weefsel toonde een hyperintense signaalintensiteit op DW- MRI (b = 1000 s/mm 2 ) ten opzichte van een lage signaalintensiteit van het omliggend glasvocht. Wij vonden een statistisch significant verschil (P <.0005) in gemiddelde ADC-waarden tussen aankleurende en niet-aankleurende delen van retinoblastoom. Lage ADC-waarden (aankleurende tumor delen) correleerden histopathologisch met vitaal tumor weefsel. Intermediaire ADC-waarden (niet-aankleurende tumor delen) correleerden met necrotisch tumor weefsel. Concluderend is nadere karakterisering van tumor weefsel mogelijk met diffusie MRI met gebruik van de HASTE techniek. De ADC-waarde is een nuttig hulpmiddel om te differentiëren tussen vitaal en necrotisch tumorweefsel. Dit heeft in de toekomst mogelijk een aanvullende waarde bij het monitoren van reactie op oogsparende therapieën. KLINISCHE TOEPASSINGEN Een tumor massa in het oog bij een kind kan gebaseerd zijn op een spectrum van goedaardige en kwaadaardige aandoeningen, die klinische uitdagingen kunnen geven ten aanzien van diagnose en behandeling. Hoewel de meeste retinoblastoom patiënten al gediagnosticeerd zijn door fundoscopie en echografie, moet MRI onderzoek in alle patiënten gedaan worden om de diagnose te bevestigen en om het uitbreidingsstadium van de ziekte te bepalen. Meer specifiek, detecteren van uitbreiding buiten het oog en betrokkenheid van de hersenen. Summary in Dutch - Nederlandse samenvatting 239 Het gebruik van de oogbol grootte als een additionele parameter om te differentiëren tussen retinoblastoom en andere goedaardige (simulerende) aandoeningen is in de praktijk niet wenselijk. Zoals we in hoofdstuk 3.1 beschrijven kan een kleinere oogbol grootte niet gebruikt worden als ondersteunend argument om de diagnose retinoblastoom uit te sluiten, noch om een alternatieve diagnose waarschijnlijker te

11 achten, aangezien door retinoblastoom aangedane ogen kleiner zijn dan normale ogen. MRI is een van de belangrijkste modaliteiten voor beeldvorming van het oog, vooral door de excellente weefselcontrasten.momenteel bestaat beeldvorming van oogtumoren voornamelijk uit een baseline MRI. Er geen additionele rol meer is voor CT bij retinoblastoom. De resultaten beschreven in dit proefschrift, die reeds door andere studies bevestigd zijn, zijn een duidelijk bewijs dat MRI het meest accurate diagnosticum is voor het bepalen van het uitbreidingsstadium van retinoblastoom. Desondanks moeten radiologen die betrokken zijn bij (kinder)oog MRI onderzoeken zich realiseren, dat de diagnostische waarde van deze techniek sterk afhankelijk is van een optimalisatie van het scanprotocol (hardware en software), leidend tot een geschikte spatiële resolutie. Vanuit een basaal technisch oogpunt, is het niet mogelijk om details kleiner dan 1 mm te evalueren met routine MRI protocollen. In hoofdstuk 2.1 worden aanbevelingen gedaan voor de beeldvorming van retinoblastoom op basis van bewijs in de literatuur en expert consensus. Om een geschikte beeldvormingresolutie ( 0.5 x 0.5 mm in-plane pixel grootte) te verkrijgen op 1.5-Tesla MRI systemen is het gebruik van oppervlakte spoelen noodzakelijk. Met de huidige 3-Tesla MRI apparatuur is de beeldvorming met gebruik van alleen de hoofdspoel sterk verbeterd. Door de beschikbaarheid van multi-channel array hoofdspoelen (o.a. 32-kanaalsspoel) is hoge kwaliteit diagnostische beeldvorming mogelijk, met de benodigde spatiële resolutie. In hoofdstuk 2,4 en 5 van dit proefschrift worden criteria beschreven om de uitbreiding van de tumor in het oog te beoordelen alsmede de aanwezigheid van ingroei in de oogzenuw en doorgroei buiten het oog op T1-gewogen MRI beelden na toediening van intraveneus contrastmiddel: Chapter Choroidea ingroei: lokale verdikking en heterogene contrastaankleuring nabij de tumor (onderbreking van de normale lineaire choroidale aankleuring). Sclera ingroei: onderbreking van de dunne hypo-intense laag rond de aankleurende choroidea. Oogzenuw ingroei: verdikking van de papil of een onderbreking van het lineaire aankleuringspatroon van het choroidoretinale complex (prelaminair); aankleuring van het distale deel van de zenuw, achter een virtuele lijn door de sclerale begrenzingen van de lamina cribrose (postlaminaire ingroei).

12 Ondanks een overall goede prestatie van MRI voor het detecteren van tumor uitbreiding, concluderen wij wel dat er nog ruimte is voor verbetering. De diagnostische accuratesse voor het detecteren van risicofactoren voor het optreden van uitzaaiingen (postlaminaire doorgroei in oogzenuw, massale choroidea en sclera ingroei) lijkt hoog, maar de data kunnen onnauwkeurig zijn door de relatief lage prevalentie. Dit wordt bevestigd door andere gepubliceerde series in de literatuur waarbij de berekende 95% betrouwbaarheidsintervallen nog steeds heel breed zijn. Naast het detecteren van bekende risicofactoren voor uitzaaiingen op MRI, hebben wij getracht indirecte tekenen voor een gevorderd stadium van de ziekte te identificeren. Wij vonden een sterke associatie tussen tumor volume en de aanwezigheid van choroidea en prelaminaire oogzenuw ingroei. De afwezigheid van een associatie met postlaminaire oogzenuw ingroei komt zeer waarschijnlijk door de lage prevalentie hiervan in onze studie. Brisse en collegae hebben in een recente studie in een grotere groep patiënten wel een significante associatie gevonden tussen tumorgrootte en postlaminaire oogzenuw ingroei. In dit proefschrift werd ook de relatie onderzocht tussen een verhoogde aankleuring in het voorsegment van het oog en de aanwezigheid van risicofactoren voor het optreden van uitzaaiingen. Onze studie resultaten geven aan dat een verhoogde contrastaankleuring in het voorsegment een teken is van een lokaal meer gevorderd stadium van retinoblastoom. De mate van aankleuring correleert namelijk met de grootte van de tumor (tumor volume) en de aanwezigheid van ingroei in de oogzenuw. Radiologen zouden zich bewust moeten zijn van deze prognostische parameter. Routine oogheelkundig onderzoek heeft een lage sensitiviteit voor het detecteren van een vroeg stadium van iris angiogenese, wat ook het geval was in onze studiegroep (2 ogen toonden klinisch iris angiogenese en dit was bij histopathologisch onderzoek in 14 ogen aanwezig). De verhoogde voorsegment aankleuring op MRI is meer sensitief in het bepalen van mate van iris angiogenese. De mate van verhoogde voorsegment aankleuring kan een waardevolle diagnostische parameter zijn in de keuze tussen enucleatie en conservatieve therapie. Bij een normale voorsegment aankleuring zou oogsparende therapie overwogen kunnen worden in plaats van enucleatie. Verhoogde voorsegment aankleuring, in het bijzonder in die ogen met een sterke aankleuring, hebben zeer waarschijnlijk vaatnieuwvormingen in de iris en dit kan als een additioneel argument gebruikt worden voor het verwijderen van het oog. Summary in Dutch - Nederlandse samenvatting 241 MRI van de hersenen moet systematisch uitgevoerd worden bij elke nieuwe retinoblastoom patiënt voor het aantonen dan wel uitsluiten van een geassocieerde hersentumor of aangeboren afwijkingen in het centraal zenuwstelsel. Hoewel een

13 cyste in de pijnappelklier een zeldzame bevinding is in de jonge patiënten populatie, kunnen deze cysten wel in retinoblastoom patiënten voorkomen. Radiologen moeten zich hiervan bewust zijn, vooral omdat kleine pineoblastomen zich kunnen presenteren met centrale necrose. Voorts kunnen pinealiscysten atypische kenmerken op MRI tonen, zoals een grote afmeting en een irregulaire nodulaire aankleuring in de wand, waarmee deze kenmerken overlappen met het aspect van een (klein) pineoblastoom. Dit kan leiden tot een incorrecte diagnose. Daarom beveelt de European Retinoblastoma Imaging Collaboration een MRI van het brein aan in alle nieuwe retinoblastoom patiënten, met daarbij een advies voor follow-up MRI van pinealis cysten: Normale pinealis bij het eerste onderzoek: geen verdere controle Simpele pinealiscyste: eenmalige controle MRI binnen 1 jaar (6 tot 12 maanden). Cyste stabiel in grootte en aspect, geen verdere controle Gecompliceerde pinealiscyste: controle MRI binnen 3 maanden. Cyste stabiel in grootte en aspect, geen verdere controle. Als er twijfel blijft bestaan over goedaardigheid dan controle onderzoek herhalen na 3 maanden. Een multicentrisch prospectief onderzoek zal uitgevoerd moeten worden om deze aanbevelingen te valideren, die zouden kunnen leiden tot een vroege detectie van pineoblastoom en mogelijk een verbetering van de overleving. DE TOEKOMST VAN BEELDVORMING VAN RETINOBLASTOOM Chapter Door continue technische vernieuwingen staat de radiologie nooit stil. De manier waarop verschillende ziektebeelden worden onderzocht evolueert en verbetert voortdurend. Met de implementatie van hoge veldsterkte MRI apparatuur en nieuwe (oppervlakte)spoelen kan een belangrijke toename in beeldkwaliteit (resolutie) bereikt worden. Geavanceerde MRI sequenties, zoals DW-MRI en DCE-MRI bieden de mogelijkheid om non-invasief weefsels te karakteriseren en structurele veranderingen op cellulair niveau te detecteren. Belangrijke doelen in de nabije toekomst zijn het verbeteren van de mogelijkheden van MRI als problem-solving techniek bij kinderen met een tumormassa in het oog, het verbeteren van de diagnostische waarde voor lokaal en regionale ziekte-uitbreiding, en om de reactie van de tumor op oogsparende behandeling te monitoren.

14 Diagnose Detectie van calcificaties is essentieel voor het stellen van de diagnose retinoblastoom. Galluzzi et al, toonden reeds aan dat gradiënt-echo T2*-gewogen MRI beelden een bruikbare techniek kan zijn calcificaties in retinoblastoom aan te tonen. De diagnostische waarde van deze techniek zal nog wel in een toekomstige studie bepaald moeten worden, waarin in-vivo verkregen T2*-gewogen MRI beelden vergeleken worden met ex-vivo CT-beelden van het verwijderde oog en histopathologie. DW-MRI zou behulpzaam kunnen zijn in het differentiëren tussen kwaadaardige en goedaardige afwijkingen in het oog. Kwantitatieve metingen van de ADC kunnen een indicator zijn voor de kwaadaardigheid, met lagere ADC-waarden bij kwaadaardige afwijkingen vergeleken met goedaardige afwijkingen. Theoretisch zou dit kunnen helpen in het differentiëren tussen retinoblastoom en de ziekte van Coats, waarbij we een veel hogere ADC-waarde verwachten in de celarme, exsudatieve retinopathie van de ziekte van Coats. Een toekomstige multicentrische ERIC studie zou hier een antwoord op kunnen geven, aangezien beide ziekten zeldzaam zijn. Stadiëring Met de introductie van een gestandaardiseerd protocol voor hoge-resolutie MRI beeldvorming van retinoblastoom is te verwachten dat de nauwkeurigheid van MRI in het detecteren van risicofactoren voor het optreden van uitzaaiingen verder zal toenemen. Recent is een multicentrische prospectieve studie opgezet in verschillende centra die participeren in ERIC om hoge resolutie MRI beelden en histopathologische resultaten te vergelijken, met als doel de diagnostische waarde van dit hoge-resolutie protocol te bepalen. Daarnaast zullen optimale MRI criteria voor detectie van risicofactoren gedefinieerd moeten worden (bijvoorbeeld meting van de uitgebreidheid van contrastaankleuring in het uiteinde van de oogzenuw op MRI en de correlatie met de diepte van tumor invasie). Tevens zou het interessant zijn om te onderzoeken of baseline brein screening met additionele controle s van zowel simpele als gecompliceerde pinealiscysten een effectieve strategie is voor vroege diagnostiek van pineoblastoom met als mogelijk gevolg een reductie in mortaliteit. Conservatieve therapie en respons evaluatie Intraveneuze chemotherapie gecombineerd met lokale laser consolidatie heeft de behandeling van retinoblastoom veranderd met focus op oogsparende behandeling, aangezien succesvol tumor controle bereikt kan worden in kleine tumoren en soms zelfs van tumoren in een gevorderd (intraoculair) stadium. Systemische chemotherapie gaat echter ook frequent gepaard met ernstige bijwerkingen. Als gevolg hiervan worden nieuwe behandelingsmogelijkheden ontwikkeld, die zich richten op lokale toediening van chemotherapie, om systemische bijwerkingen te Summary in Dutch - Nederlandse samenvatting 243

15 voorkomen. De meest recente ontwikkeling is een selectieve toediening van het chemotherapeuticum Melphalan in de slagader die het oog van bloed voorziet. Deze toediening vindt plaats door middel van een neurointerventionele procedure en toont veelbelovende resultaten ten aanzien van lokale tumor controle. Desondanks zijn er kinderen die uiteindelijk toch een enucleatie van het oog moeten ondergaan in verband met progressie van de tumor, ondanks systemische chemotherapie of selectieve intra-arteriële chemotherapie. De grootste uitdaging in de beeldvorming van retinoblastoom zal zijn het nietinvasief karakteriseren van de intraoculaire tumor door middel van geavanceerde MRI technieken (DW-MRI en DCE-MRI), en daarbij de mogelijkheid te bieden om patiënten te herkennen die geschikt zijn voor conservatieve therapie en om biomarkers te ontwikkelen die een vroege detectie van therapie respons mogelijk maken. De eerste resultaten van DW-MRI en DCE-MRI bij retinoblastoom patiënten laten zien dat parameters zoals tumor vitaliteit, necrose en mate van angiogenese activiteit gedetecteerd kunnen worden. Voordat deze technieken in prospectieve studies naar respons evaluatie gebruikt kunnen gaan worden, zullen de beeldvorming en beeld analyse protocollen voor DW-MRI en DCE-MRI gestandaardiseerd moeten worden tussen retinoblastoom centra. Chapter Nieuwe ontwikkelingen in Retinoblastoom beeldvorming Optische coherentie tomografie (OCT) is een niet-invasieve optische techniek analoog aan de echografie die hoge resolutie doorsnedebeelden van het netvlies kan genereren. Door deze zeer hoge spatiële resolutie kunnen kleine tumoren eerder ontdekt worden, mogelijk zelfs in een intra-retinaal (nog binnen het netvlies gelegen) stadium. Kinderen met een positieve familie geschiedenis voor retinoblastoom worden vanaf de geboorte periodiek gescreend op de vorming van tumoren tijdens oog onderzoeken onder algehele narcose. Met de ontwikkeling van een OCT systeem dat gebruikt kan worden tijdens het onderzoek onder narcose, wordt het mogelijk om tumoren in een heel vroeg stadium te ontdekken. Intra-operatieve OCT beeldvorming is een veelbelovende nieuwe techniek die de diagnose en behandeling van retinoblastoom kan verbeteren. Belangrijke voordelen in het onderzoeken van vroege stadia van de ziekte, het detecteren van vitaal tumor weefsel en het voorspellen van respons op oogsparende therapie zijn te verwachten als OCT gecombineerd wordt met andere beeldvormingstechnieken (echografie, MRI en autofluorescentie beeldvorming).

16 Summary in Dutch - Nederlandse samenvatting 245