BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 6

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fabrazyme, 35 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke flacon Fabrazyme bevat nominaal 35 mg agalsidase bèta. Na reconstitutie met 7,2 ml water voor injecties bevat elke flacon Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidase bèta. De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund (zie sectie 6.6). Agalsidase bèta is een recombinante vorm van α-galactosidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie in Chinese Hamster Ovarium cellen. Zowel de aminozuurvolgorde van de recombinante vorm als de nucleotide volgorde die daarvoor codeert, zijn identiek aan de natuurlijke vorm van α-galactosidase. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Fabrazyme is geïndiceerd voor langdurige enzym-substitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α-galactosidase A). 7

3 4.2 Dosering en wijze van toediening Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren stofwisselingsziekten. De aanbevolen dosis Fabrazyme is 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 2 weken toegediend als intraveneuze infusie. Voor verdere aanwijzingen, zie sectie 6.6. Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur). Nadat de tolerantie bij de patiënt duidelijk is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd. De totale infusietijd mag echter niet korter dan 2 uur zijn om de kans op het optreden van overgevoeligheidsreacties zo klein mogelijk te maken. Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met patiënten met leverinsufficiëntie. De veiligheid en werkzaamheid van Fabrazyme bij kinderen jonger dan 16 jaar en patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor dergelijke patiënten kan momenteel geen dosering worden aanbevolen. 4.3 Contra-indicaties Levensbedreigende overgevoeligheid (anafylactische reactie) tegen de werkzame stof of een van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik In het fase 3-onderzoek werden bij 83% van de patiënten IgG-antistoffen tegen agalsidase bèta gevormd. Daarom wordt verwacht dat bij de meeste patiënten tijdens de behandeling seroconversie zal optreden. Bij patiënten met antistoffen tegen agalsidase bèta bestaat er een grotere kans op overgevoeligheidsreacties (zie sectie 4.8). Patiënten bij wie antistoffen zijn ontstaan of symptomen van overgevoeligheid voor agalsidase bèta zijn opgetreden, moeten bij hernieuwde toediening van agalsidase bèta voorzichtig worden behandeld. Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen overgevoeligheidsreacties optreden. Patiënten, die bij behandeling met agalsidase bèta tijdens klinische trials overgevoeligheidsreacties ondervonden, hebben de behandeling voortgezet na verlaging van de infusiesnelheid en na voorbehandeling met antihistamines, paracetamol, ibuprofen en/of corticosteroïden. 8

4 Ongeveer de helft van de patiënten ondervond op de dag van infusie met het middel samenhangende bijwerkingen. De volgende tabel bevat richtlijnen voor hoe de behandeling moet worden uitgevoerd bij patiënten die overgevoeligheidsreacties ondervinden. ernst en frequentie van gebeurtenissen Een enkele gebeurtenis van lichte tot gematigde aard of een recidiverende gebeurtenis van lichte tot gematigde aard Een enkele ernstige gebeurtenis of een recidiverende gematigde tot ernstige gebeurtenis schema van voorbehandeling Ca.1 uur vóór infusie: - antihistamines - paracetamol/ibuprofen Ca.12 uur, 6 uur en 1 uur vóór infusie: -corticosteroïden* Ca.1 uur vóór infusie: -antihistamines - paracetamol/ibuprofen infusiesnelheid ~0,15 mg/min (10 mg/uur)* ~0,15 mg/min (10 mg/uur)* *Als de infusie zonder incidenten verloopt, kan worden overwogen de infusiesnelheid stapsgewijs te verhogen en de premedicatie te verminderen. Als ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet onmiddellijke stopzetting van de toediening van Fabrazyme worden overwogen en moet met een gepaste behandeling worden begonnen. De huidige medische standaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen. 9

5 Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de potentiële effecten van Fabrazyme op verminderde vruchtbaarheid te beoordelen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen in-vitro-metabolisme studies uitgevoerd. Gezien de wijze waarop agalsidase bèta wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door cytochroom P450 gemedieerde geneesmiddeleninteracties zullen plaatsvinden. Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquin of gentamicine vanwege een theoretische kans op een inhibitie van intracellulaire activiteit van α-galactosidase. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van agalsidase beta bij zwangere vrouwen. Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling en de postnatale ontwikkeling (zie sectie 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Fabrazyme dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Agalsidase bèta kan worden uitgescheiden in melk. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over effecten in pasgeborenen die via moedermelk aan agalsidase bèta zijn blootgesteld, wordt aanbevolen tijdens gebruik van Fabrazyme geen borstvoeding te geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen die in verband met Fabrazyme zijn gemeld bij in totaal 58 patiënten die maximaal 12 maanden zijn behandeld, staan beschreven in de onderstaande tabel per orgaancategorie en frequentie (zeer vaak voorkomend: > 10%, vaak voorkomend: 5-10%). De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard. 10

6 Lichaam als geheel algemene aandoeningen Ademhalingsaandoeningen zeer vaak voorkomend: vaak voorkomend: zeer vaak voorkomend vaak voorkomend rillingen, gewaarwording van veranderde temperatuur, koorts, pijn in de extremiteiten pijn op de borst, vermoeidheid, rugpijn, bleekheid, pijn rhinitis, dyspnoea bronchospasmen, beklemd gevoel op de keel Maag-darmaandoeningen zeer vaak voorkomend: vaak voorkomend: misselijkheid, braken Buikpijn Centraal en perifeer zenuwstelsel zeer vaak voorkomend: vaak voorkomend: hoofdpijn, tremor Paresthesie Hart- en vaatziekten, algemeen zeer vaak voorkomend: oedeem van de extremiteiten, hypertensie Aandoeningen van gewrichten en spieren zeer vaak voorkomend: Myalgie Hartfrequentie- en hartritmestoornissen vaak voorkomend: Tachycardie Psychiatrische aandoeningen vaak voorkomend: Slaperigheid Aandoeningen van erytrocyten vaak voorkomend: Anemie 11

7 Aandoeningen van huid en aanhangsels vaak voorkomend: Pruritus Aandoeningen van het urinewegstelsel vaak voorkomend: Albuminurie (Extracardiale) vaataandoeningen vaak voorkomend: roodheid in het gezicht Visusstoornissen vaak voorkomend: afwijkende visus Ongeveer de helft van de patiënten ondervond verwante bijwerkingen op de dag van infusie. Deze bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts/koude rillingen. Overige symptomen bestonden uit op overgevoeligheid wijzende reacties met daarbij lichte tot matige dyspnoea, een beklemmend gevoel op de keel, benauwdheid op de borst, roodheid van het gezicht, pruritus, urticaria, rhinitis, bronchoconstrictie, tachypnoea en/of piepende en hijgende ademhaling; cardiovasculaire symptomen, waaronder een matig hoge bloeddruk, tachycardie en hartkloppingen; maag- en darmstoornissen, waaronder buikpijn, misselijkheid en braken; met infusies samenhangende pijn, waaronder pijn aan de extremiteiten en myalgie; en hoofdpijn. De overgevoeligheidsreacties werden behandeld door verlaging van de infusiesnelheid gecombineerd met de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, antihistamines en/of corticosteroïden. De meeste van deze met de infusie samenhangende bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de vorming van IgG-antistoffen en/of complementactivering; er zijn geen IgE-antistoffen ontdekt. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. In klinische studies zijn doses van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht gebruikt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 12

8 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling - Enzymen, ATC-code: A16AB04 agalsidase bèta (aangevraagd). De ziekte van Fabry wordt gekenmerkt door deficiëntie van α-galactosidase, een lysosomale hydrolase die de hydrolyse van glycosphyngolipiden katalyseert, in het bijzonder die van globotriaosylceramide (GL-3) tot terminale galactose en ceramidedihexoside. Verminderde of afwezige activiteit van α-galactosidase leidt tot ophoping van GL-3 in veel celtypen waaronder endotheel- en parenchymcellen. De rationale voor enzym-substitutietherapie is het herstellen van de enzymactiviteit om het opgehoopte substraat te hydrolyseren. Na intraveneuze infusie wordt agalsidase bèta snel uit de circulatie verwijderd en door endotheel- en parenchymcellen van bloedvaten in lysosomen opgenomen, waarschijnlijk door middel van receptoren voor mannose-6-fosfaat, mannose en asialoglycoproteïne. In een placebo-gecontroleerde klinische studie was Fabrazyme effectief in de klaring van GL- 3 uit het vasculair endotheel van de nieren na 20 weken van behandeling, beoordeeld door middel van lichtmicroscopie. Deze klaring werd bereikt bij 69% (20/29) van de met Fabrazyme behandelde patiënten, maar bij geen van de placebopatiënten (p<0,001). Deze bevinding werd verder ondersteund door een significante afname van GL-3-deposities in de nieren, het hart en de huid als totaal en in de organen afzonderlijk bij patiënten die met agalsidase bèta waren behandeld vergeleken met placebopatiënten (p<0,001). Deze resultaten zijn bevestigd door een tussentijdse analyse van een niet-blind vervolgonderzoek volgend op het placebo-gecontroleerd onderzoek. Tijdens dit vervolgonderzoek kregen de patiënten van beide gerandomiseerde groepen gedurende een aanvullende periode van 18 maanden Fabrazyme toegediend. Bij placebopatiënten die na een behandeling van 6 maanden werden onderzocht, was klaring van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren opgetreden. Bij patiënten die Fabrazyme waren blijven gebruiken, was de klaring van GL-3 na een behandeling van 1 jaar gelijk gebleven of verder verbeterd. De resultaten van histologisch onderzoek dat in verschillende andere celtypen is uitgevoerd, bevestigen dat GL-3-klaring plaatsvindt, hoewel langere behandelingsperioden nodig kunnen zijn om in sommige celtypen volledige klaring te bereiken. Tot de klinische en laboratoriumonderzoeken naar werkzaamheid tijdens de placebogecontroleerde klinische trial en het daarbij behorende vervolgonderzoek behoorden 13

9 pijnbeoordeling (kort formulier van McGill), vragenlijst over de kwaliteit van leven (SF-36), nierfunctie en plasmaspiegels van GL-3. Gedurende de eerste zes maanden is enige verbetering in de pijnscore opgemerkt bij zowel de placebogroep als de met het werkzame bestanddeel behandelde groep. Bij de laatstgenoemde trad stabilisatie van de verbeterde pijnscore op gedurende de daaropvolgende 6 maanden van behandeling. Gedurende het eerste jaar van behandeling trad er een lichte verbetering op in de scores voor de kwaliteit van leven. De nierfunctie, die is gemeten aan de hand van de glomerulusfiltratiesnelheid, serumcreatinine en cystatine C, bleef bij stabiel bij behandeling tot één jaar. Bij behandeling werden de plasmaspiegels van GL-3 snel normaal. 5.2 Farmacokinetische gegevens Na intraveneuze toediening van agalsidase bèta met doses van 0,3 mg, 1 mg en 3 mg/kg lichaamsgewicht namen de AUC-waarden ten opzichte van de dosis meer dan evenredig toe als gevolg van een verminderde klaring, wat wijst op een verzadigde klaring. De eliminatiehalfwaardetijd was dosisafhankelijk en varieerde van 45 tot 100 minuten. Na intraveneuze toediening van agalsidase bèta met een infusietijd van ca. 300 minuten en met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke veertien dagen varieerden de gemiddelde maximale plasmaconcentraties (C max ) van 2000 tot 3500 ng/ml, terwijl de AUC inf varieerde van 370 tot 780 µg.min/ml. V ss varieerde van 0,12 tot 0,57 l/kg, de plasmaklaring varieerde van 1,7 tot 4,9 ml/min/kg en de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd varieerde van 80 tot 120 minuten. Agalsidase bèta is een eiwit en wordt naar verwachting metabolisch afgebroken door middel van hydrolyse van peptiden. Daarom wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie in een klinisch significante mate invloed zal hebben op de farmacokinetiek van agalsidase bèta. Eliminatie van agalsidase bèta via de nieren wordt gezien als een klaringsweg van ondergeschikt belang. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Uit preklinische gegevens blijkt geen bijzonder risico voor mensen op basis van onderzoeken naar de veiligheid van het geneesmiddel, de toxiciteit van enkelvoudige doses en de toxiciteit na herhaalde toediening. Kans op genotoxische en carcinogene effecten wordt niet verwacht. Er bestaan onvoldoende gegevens over de reproductietoxiciteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 14

10 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid mag dit geneesmiddel niet samen met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie worden gemengd. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij 2 C 8 C (in de koelkast). Gereconstitueerde en verdunde oplossingen De gereconstitueerde en verdunde oplossingen zijn chemisch en fysisch stabiel gedurende maximaal 24 uur, als ze worden bewaard bij 2 C 8 C (in de koelkast). Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens gebruik en condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en daarbij mag een periode van 24 uur bij 2 C 8 C niet worden overschreden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 15

11 Fabrazyme wordt geleverd in doorzichtige 20 ml-flacons van type I-glas. De sluiting bestaat uit een stop van gesiliconiseerd butylrubber en een aluminium afsluiter met een plastic flip-off kapje. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 flacons per doos. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en verwijdering Het poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet met water voor injecties worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie worden toegediend. Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen. Elke flacon Fabrazyme is slechts voor eenmalig gebruik. Pas een aseptische methode toe. Reconstitutie Reconstitueer elke flacon met 7,2 ml water voor injecties; voorkom dat water voor injecties met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom door voorzichtig mengen dat de oplossing gaat schuimen. Het gereconstitueerde volume is 7,4 ml, dat 5mg enzym/ml bevat, en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing. De ph van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0. Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring. Gebruik geen flacons die vaste deeltjes of verkleuring vertonen. Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Verdunning 16

12 De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase bèta per ml. Verwijder 7,0 ml (equivalent aan 35 mg) van de gereconstitueerde oplossing uit elke flacon en voeg de verwijderde volumes samen. Verdun vervolgens de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intravenueze infusie tot een aanbevolen eindvolume van 500 ml. Meng de infusievloeistof voorzichtig. Toediening Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur). Nadat de tolerantie in de patiënt duidelijk is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd. De totale infusietijd mag echter niet korter dan 2 uur zijn om de kans op het optreden van overgevoeligheidsreacties zo klein mogelijk te maken. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 17

13 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE EN FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 18

14 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE EN FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Genzyme Corp. 51 New York Avenue Framingham MA Verenigde Staten Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Genzyme Ltd. 37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Verenigd Koninkrijk Vergunning voor de vervaardiging verleend op 6 juli 1999 door het Medicines Control Agency, Verenigd Koninkrijk. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK 19

15 Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2). C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten- /risicoverhouding. Klinische aspecten: De voor Fabrazyme opgelegde bijzondere verplichtingen worden zo nodig geactualiseerd nadat bijstand is verleend voor opstelling van het protocol. Er dienen voortgangsverslagen over de bijzondere verplichtingen te worden ingediend als bepaald tijdens deze procedure. 1. Uiterlijk eind mei 2001 wordt het definitieve protocol voor verlenging van het reeds overgelegde fase III-vervolgonderzoek met ten minste vijf jaar ingediend. Het eerste voortgangsverslag wordt uiterlijk in augustus 2002 ingediend en daarna volgt ieder jaar een soortgelijk verslag. Het afsluitende onderzoeksverslag dient te worden ingediend als het onderzoek is voltooid. Ter vergelijking zullen er gegevens uit historisch patiëntencohortonderzoek worden verzameld. 2. Er is een begin gemaakt met een onderzoek om het effect van Fabrazyme te kunnen evalueren bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die lijden aan een uitgebreidere vorm van de ziekte van Fabry. Uiterlijk eind augustus 2001 wordt de eerste update van de stand van dit onderzoek ingediend. Na evaluatie van de ingediende gegevens wordt bijstand ingeroepen om het huidige protocol opnieuw te beoordelen en te bespreken of het onderzoek moet worden uitgebreid waarbij dan met name wordt gekeken naar de progressie en tevens de reversibiliteit van de orgaandysfunctie. Het afsluitende onderzoeksverslag dient te worden ingediend als het onderzoek is voltooid. 20

16 3. Er wordt met het oog op protocolbijstand uiterlijk eind augustus 2001 een protocol ingediend voor een onderzoek naar schema s voor onderhoudsdosering. Het afsluitende onderzoeksverslag dient te worden ingediend als het onderzoek is voltooid. De aanvrager zegt toe, zolang de verslagen over dit onderzoek nog niet zijn ingediend, in voorkomende gevallen uit te zoeken of er nog andere doseringsschema s zouden kunnen worden gehanteerd. 4. Uiterlijk in oktober 2002 wordt gestart met een klinische-uitkomstonderzoek bij kinderen. Uiterlijk eind augustus 2001 wordt een verzoek om protocolbijstand voor een dergelijke test met onder meer farmacokinetische metingen overgelegd. Het afsluitende onderzoeksverslag dient te worden ingediend als het onderzoek is voltooid. 21

17 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 22

18 A. ETIKETTERING 23

19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING, 1 FLACON: 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie agalsidase bèta 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Eén flacon met poeder bevat 35 mg agalsidase bèta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 1 flacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. 24

20 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Lees vóór het gebruik de bijsluiter. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij 2 C 8 C (in de koelkast). 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Voor eenmalig gebruik. Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Vergunninghouder: Genzyme B.V. Gooimeer 10 25

21 NL-1411 DD Naarden Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/ PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge{nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 26

22 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING, 5 FLACONS: 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie agalsidase bèta 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Eén flacon met poeder bevat 35 mg agalsidase bèta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 5 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. 27

23 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Lees vóór het gebruik de bijsluiter. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij 2 C 8 C (in de koelkast). 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Voor eenmalig gebruik. Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Vergunninghouder: Genzyme B.V. Gooimeer 10 28

24 NL-1411 DD Naarden Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/ PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge{nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 29

25 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: BUITENVERPAKKING, 10 FLACONS: 1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie agalsidase bèta 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Eén flacon met poeder bevat 35 mg agalsidase bèta. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Hulpstoffen: Mannitol Monobasisch natriumfosfaat, monohydraat Dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 10 flacons met poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. 30

26 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG Lees vóór het gebruik de bijsluiter. 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaren bij 2 C 8 C (in de koelkast). 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) Voor eenmalig gebruik. Eventueel resterende oplossing moet worden weggegooid. 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Vergunninghouder: Genzyme B.V. Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden 31

27 Nederland 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/ PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Charge{nummer} 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 32

28 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD FLACON 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN) Fabrazyme 35 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie agalsidase bèta 2. WIJZE VAN TOEDIENING Intraveneus gebruik. 3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP {maand/jaar} 4. PARTIJNUMMER Charge{nummer} 5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID Genzyme B.V., Nederland Bewaren bij 2 C 8 C (in de koelkast). 33

29 B. BIJSLUITER 34

30 BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. In deze bijsluiter: 1. Wat is Fabrazyme en waarvoor wordt het gebruikt? 2. Wat u moet weten voordat u Fabrazyme gebruikt 3. Hoe wordt Fabrazyme gebruikt? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Fabrazyme? 6. Aanvullende informatie Fabrazyme 35 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. agalsidase bèta - De werkzame stof is agalsidase bèta. Eén flacon bevat 35 mg. - Andere bestanddelen zijn - mannitol monobasisch natriumfosfaat, monohydraat dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland 35

31 Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Verenigd Koninkrijk. 1. WAT IS FABRAZYME EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT? Fabrazyme wordt geleverd als poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund. De werkzame stof is agalsidase bèta. Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 flacons per doos. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Agalsidase bèta is een vorm van het humane enzym α-galactosidase en wordt geproduceerd door middel van recombinant-dna-technologie. Agalsidase bèta wordt gebruikt als enzymvervangingstherapie bij de ziekte van Fabry, waarbij de enzymactiviteit van α- galactosidase ontbreekt of lager is dan normaal. Als u aan de ziekte van Fabry lijdt, wordt een vetachtige substantie, genaamd globotriaosylceramide (GL-3), niet uit de cellen van uw lichaam verwijderd en gaat dit zich ophopen in de wanden van de bloedvaten van uw organen. Fabrazyme is geïndiceerd voor gebruik als langdurige enzymvervangingstherapie bij patiënten bij wie is vastgesteld dat ze aan de ziekte van Fabry lijden. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U FABRAZYME GEBRUIKT Gebruik Fabrazyme niet: als u een allergische anafylactische reactie heeft gehad tegen agalsidase bèta of overgevoelig bent voor een van de andere bestanddelen van Fabrazyme. Pas goed op met Fabrazyme: Naar verwachting zullen bij de meeste patiënten na behandeling antistoffen ontstaan.als er bij u antistoffen tegen agalsidase bèta gevormd worden, bestaat er een grotere kans op allergische bijwerkingen (zie 4.0 Mogelijke bijwerkingen ). Als u na de toediening van Fabrazyme een allergische bijwerking ondervindt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts. Als 36

32 ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet onmiddellijke stopzetting van de toediening van Fabrazyme worden overwogen en moet uw arts met een gepaste behandeling beginnen. Uit de volgende tabel blijkt welke maatregelen de arts mogelijk neemt voordat Fabrazyme opnieuw wordt toegediend, indien u allergische bijwerkingen heeft ondervonden. ernst en frequentie van gebeurtenissen Een enkele gebeurtenis van lichte tot gematigde aard of een herhaaldelijk optredende gebeurtenis van lichte tot gematigde aard Een enkele ernstige gebeurtenis of een herhaaldelijk optredende gematigde tot ernstige gebeurtenis vóór de behandeling toegediende geneesmiddele n Ca.1 uur vóór infusie: - antihistamines - paracetamol/ibuprofen Ca.12 uur, 6 uur en 1 uur vóór infusie: -corticosteroïden* Ca.1 uur vóór infusie: -antihistamines - paracetamol/ibuprofen infusiesnelheid ~0,15 mg/min (10 mg/uur)* ~0,15 mg/min (10 mg/uur)* *Als de infusie zonder incidenten verloopt, kan worden overwogen de infusiesnelheid stapsgewijs te verhogen en de hoeveelheid vooraf gegeven geneesmiddelen te verminderen. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de potentiële effecten van Fabrazyme op verminderde vruchtbaarheid te beoordelen. Gebruik van Fabrazyme met voedsel en drank: 37

33 Interacties met voedsel en drank zijn onwaarschijnlijk. Zwangerschap Het gebruik van Fabrazyme tijdens zwangerschap wordt afgeraden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt. Borstvoeding Het gebruik van Fabrazyme tijdens borstvoeding wordt afgeraden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en bediening van machines: Er is geen onderzoek gedaan met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Gebruik van andere geneesmiddelen: Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend. Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoquine of gentamicine vanwege een theoretische kans op een afgenomen intracellulaire activiteit van α- galactosidase. Licht uw arts of apotheker in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is. 3. HOE WORDT FABRAZYME GEBRUIKT? Gebruiksaanwijzingen reconstitutie, verdunning en toediening De poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet worden gereconstitueerd en verdund vóór toediening door middel van intraveneuze infusie (zie Informatie voor gezondheidswerkers ). Dosering voor volwassenen en adolescenten ouder dan 16 jaar 38

34 De aanbevolen dosis Fabrazyme is 1 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal om de 2 weken toegediend als intraveneuze infusie. (Zie sectie 7 Informatie voor gezondheidswerkers voor verdere aanwijzingen over dosering en het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd.) Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry. Nier- en leverinsufficiëntie Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met patiënten met leverinsufficiëntie. Wat u moet doen als meer Fabrazyme is toegediend dan bedoeld: Er zijn geen gevallen van overdosering van Fabrazyme beschreven. Doses van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht zijn veilig gebleken. Wat u moet doen als een dosis Fabrazyme (gedeeltelijk) is overgeslagen: Als een dosis slechts gedeeltelijk of helemaal niet is toegediend, wordt de volgende dosis niet ter compensatie verdubbeld. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Fabrazyme bijwerkingen hebben. Bij in totaal 58 patiënten die maximaal 12 maanden zijn behandeld, zijn de volgende bijwerkingen in verband met Fabrazyme beschreven: Zeer vaak voorkomend ( 10%): rillingen, veranderde gewaarwording van temperatuur, koorts, hoofdpijn, bevingen, misselijkheid, neusslijmvliesontsteking, pijn in de ledematen, zwelling van de ledematen, braken, hoge bloeddruk, spierpijn, kortademigheid. Vaak voorkomend (5-10%): pijn op de borst, slaperigheid, anemie, rood gezicht, vermoeidheid, abnormaal gevoel bij aanraking (tintelingen), versnelde hartslag, moeizame ademhaling, buikpijn, pijn, bleekheid, rugpijn, beklemd gevoel op de keel, jeuk, eiwit in de urine, afwijkend gezichtsvermogen. De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard. 39

35 Ongeveer de helft van de patiënten ondervond op de dag van infusie met het geneesmiddel samenhangende bijwerkingen die op overgevoeligheidsreacties leken. Deze bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts / koude rillingen. Overige symptomen bestonden uit allergisch aandoende reacties met daarbij lichte tot matige kortademigheid, een beklemd gevoel op de keel, benauwdheid op de borst, roodheid van het gezicht, jeuk, netelroos, rhinitis (neusslijmvliesontsteking), moeizame ademhaling, snelle ademhaling en/of piepende en hijgende ademhaling; cardiovasculaire symptomen, waaronder een matig hoge bloeddruk, een verhoogde hartfrequentie en hartkloppingen; maag- en darmklachten, waaronder buikpijn, misselijkheid en braken; met infusies samenhangende pijn, waaronder pijn aan de ledematen en spierpijn; en hoofdpijn. Deze allergieachtige symptomen werden behandeld door verlaging van de infusiesnelheid gecombineerd met de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, antihistamines en/of corticosteroïden. Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts of apotheker in. 5. HOE BEWAART U FABRAZYME? Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. Ongeopende flacons Bewaren bij 2 C 8 C (in de koelkast) Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum vermeld op het etiket achter de letters EXP. Gereconstitueerde en verdunde oplossingen De gereconstitueerde en verdunde oplossingen zijn chemisch en fysisch stabiel gedurende maximaal 24 uur, als ze worden bewaard bij 2 C 8 C (in de koelkast). Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens gebruik en condities vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en daarbij mag een periode van 24 uur bij 2 C 8 C niet worden overschreden. 40

36 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: Gebruiksaanwijzing reconstitutie, verdunning en toediening Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze op kamertemperatuur te laten komen. Fabrazyme mag niet worden toegediend als mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie. Pas een aseptische methode toe Reconstitutie Reconstitueer elke flacon met 7,2 ml water voor injecties; voorkom dat water voor injecties met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom door voorzichtig mengen dat de oplossing gaat schuimen. Het gereconstitueerde volume is 7,4 ml, dat 5 mg enzym/ml bevat, en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing. De ph van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0. Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visueel op vaste deeltjes en verkleuring. Gebruik geen flacons die vaste deeltjes of verkleuring vertonen. Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te verdunnen. Fabrazyme bevat geen conserveringsmiddelen. 41

37 Ongebruikte hoeveelheden van het product en afval dienen te worden vernietigd conform lokale voorschriften. Verdunning De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase bèta per ml. Verwijder 7,0 ml (equivalent aan 35 mg) van de gereconstitueerde oplossing uit elke flacon en voeg de verwijderde volumes samen. Verdun vervolgens de samengevoegde volumes met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie tot een aanbevolen eindvolume van 500 ml. Meng de infusievloeistof voorzichtig. Toediening Omdat Fabrazyme geen conserveringsmiddelen bevat, verdient het aanbeveling binnen drie uur met de toediening van de verdunde oplossing te beginnen. De totale duur tussen reconstitutie en voltooiing van de infusie mag niet langer zijn dan 24 uur. Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur). Nadat de tolerantie van de patiënt duidelijk is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij latere infusies geleidelijk worden verhoogd. De totale infusietijd mag echter niet korter dan 2 uur zijn om de kans op allergische bijwerkingen zo klein mogelijk te maken. 42