University of Groningen. Resolutions with families of resolving agents Nieuwenhuijzen, Josina Wilhelmina

Transcriptie

1 University of Groningen Resolutions with families of resolving agents Nieuwenhuijzen, Josina Wilhelmina IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2002 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Nieuwenhuijzen, J. W. (2002). Resolutions with families of resolving agents: principles and practice [Groningen]: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Nederlandse Samenvatting Splitsingen met Families van Splitsingsmiddelen: Principes en Praktijk De Nederlandse samenvatting is bedoeld voor de leek en is geschreven in begrijpelijk Nederlands. De samenvatting begint met een inleiding in het begrip chiraliteit, gevolgd door een uitleg over het onderzoek beschreven in dit proefschrift.

3 Nederlandse samenvatting Inleiding Om de inhoud van dit proefschrift en de relevantie ervan te kunnen begrijpen, is het nodig eerst iets uit te leggen over de ruimtelijke structuur van moleculen. Veel moleculen kunnen voorkomen in zogenaamde spiegelbeeldvormen. Dit komt doordat deze moleculen een koolstofatoom (C-atoom) hebben waaraan vier verschillende groepen gebonden zijn. De spiegelbeeldvormen zijn gelijk in eigenschappen, afgezien van het feit dat ze elkaars spiegelbeeld zijn. Je zou dit kunnen vergelijken met onze handen. Leg ze maar eens naast elkaar; ze zijn hetzelfde, maar elkaars spiegelbeeld. Dit fenomeen noemen we chiraliteit, naar het Griekse woord voor hand (χειρ). In het Engels heet chiraliteit ook wel handedness (Figuur 1). Figuur 1 Chiraliteit Waarom is dit nu zo belangrijk? In het menselijk lichaam komen veel verschillende moleculen voor, die ook zo n speciaal koolstofatoom met vier verschillende groepen hebben en dus in spiegelbeeldvormen kunnen voorkomen. Het opvallende is nu dat van alle aminozuren, koolhydraten en dergelijke moleculen in het lichaam slechts één spiegelbeeldvorm aanwezig is. Je kunt je voorstellen dat je lichaam dus ook onderscheid maakt tussen de verschillende spiegelbeeldvormen van bijvoorbeeld medicijnen, net zoals een rechterhandschoen beter past aan je rechterhand dan aan je linker. Een dramatisch voorbeeld van de verschillende werking van beide spiegelbeeldvormen in het lichaam is het medicijn Softenon dat in de jaren 60 aan zwangere vrouwen werd voorgeschreven, als mengsel van twee spiegelbeeldvormen. Het bleek later dat één van beide vormen het gewenste therapeutische effect had, terwijl de andere vorm zorgde voor misvormingen van de ongeboren baby s. Een andere voorbeeld van de verschillende werking van de spiegelbeeldvormen in het menselijk lichaam is de verbinding limoneen: de ene vorm (de zogenaamde (R)-vorm) ruikt naar sinaasappels en de andere ( de (S)-vorm) naar citroenen (Figuur 2). 170

4 Splitsingen met families van splitsingsmiddelen: principes en praktijk (R)-limoneen (sinaasappels) (S)-limoneen (citroenen) Figuur 2 Verschillende geur van de spiegelbeeldvormen van limoneen Omdat sinds de gebeurtenissen rond Softenon de meeste medicijnen als één spiegelbeeldvorm verkocht worden, is het begrijpelijk dat het erg belangrijk is een methode te hebben die deze vormen kan scheiden (splitsen). Splitsingen Zoals gezegd hebben de spiegelbeeldvormen (enantiomeren) dezelfde eigenschappen, dus dat betekent dat ze bijvoorbeeld hetzelfde kookpunt en smeltpunt hebben. Alleen in de aanwezigheid van andere moleculen die ook in spiegelbeeldvormen kunnen voorkomen (zoals in het menselijk lichaam) is er onderscheid te maken tussen enantiomeren. De methode die in dit proefschrift gebruikt wordt, maakt gebruik van de omzetting van enantiomeren in zogenaamde diastereomeren. Dit proces is als volgt uit te leggen. Stel je hebt een mengsel van enantiomeren (je beide handen) en je doet daar een andere verbinding bij die daar goed op past, maar daarvan gebruik je maar één spiegelbeeldvorm (enantiomeer zuiver), alsof je maar één handschoen hebt voor je beide handen. Je kunt je voorstellen dat een rechterhandschoen beter past aan je rechterhand dan aan je linker. Door middel van de handschoen kun je onderscheid maken tussen je handen, omdat de ene handschoen wel aan je ene hand past en niet aan je andere, zoals ook in Figuur 3 te zien is. Figuur 3 Enantiomeren versus diastereomeren Zo is het ook met moleculen. Door toevoeging van een enantiomeer zuivere verbinding (het splitsingsmiddel, de handschoen) kun je onderscheid maken tussen de enantiomeren (de 171

5 Nederlandse samenvatting handen). Als het splitsingsmiddel gereageerd heeft, spreken we nu van diastereomeren (in Figuur 3 rechts van de pijl) en deze zijn niet langer elkaars spiegelbeeld. Het interessante van diastereomeren is nu dat die wél verschillen in eigenschappen en daar kunnen we handig gebruik van maken. De belangrijke eigenschap die we bij splitsingen gebruiken is het verschil in oplosbaarheid in een bepaald oplosmiddel. Dus het 1 op 1 mengsel van enantiomeren (dit heet een racemaat) kunnen we scheiden door toevoeging van een splitsingsmiddel, waardoor er diastereomeren gevormd worden. De ene diastereomeer lost goed op in het oplosmiddel en blijft (grotendeels) in oplossing, terwijl de andere diastereomeer een lagere oplosbaarheid heeft en neer zal slaan (dit lijkt bijvoorbeeld op suiker in je thee die niet helemaal opgelost is). Deze neergeslagen vaste stof kun je affiltreren en op die manier heb je de diastereomeren gescheiden. In de praktijk worden alle componenten bij elkaar gedaan en verwarmd tot een heldere oplossing is verkregen. De slecht oplosbare diastereomeer zal bij afkoelen (zo veel mogelijk) neerslaan en de goed oplosbare diastereomeer blijft (zo veel mogelijk) in oplossing. Nu is het alleen nog zaak de diastereomeren weer om te zetten in enantiomeren (de handschoen moet uit) en dan is de splitsing van enantiomeren klaar. Deze methode is al 150 jaar oud en werd voor het eerst toegepast door Pasteur. In de afgelopen eeuw is de methode ook veel gebruikt en van alle moleculen die enantiomeer zuiver gemaakt worden op industriële schaal, wordt ongeveer 70% daarvan gesplitst met deze methode, die we ook wel klassieke resolutie noemen. Dutch Resolution In 1998 werd door chemici van Syncom een variant op deze klassieke resolutie gepubliceerd. In deze methode wordt niet gebruik gemaakt van één splitsingsmiddel, maar van een mengsel van 2 of 3 sterk op elkaar lijkende splitsingsmiddelen. Dit werd een familie van splitsingsmiddelen genoemd. Deze nieuwe variant op de klassieke resolutie werd bekend als Dutch Resolution en is schematisch weergegeven Figuur 4. Figuur 4 Dutch Resolution 172

6 Splitsingen met families van splitsingsmiddelen: principes en praktijk Een aantal dingen viel op aan deze methode. Ten eerste bleek de splitsing een stuk efficiënter te gaan: de enantiomere overmaat van één van beide enantiomeren in de neergeslagen vaste stof bleek vaak veel hoger te zijn dan bij gebruik van één splitsingsmiddel. Anders gezegd: de voorkeur van de handschoen voor één hand was groter. Het tweede dat opviel is het volgende. Als met een 1:1:1 verhouding van splitsingsmiddelen werd begonnen (dus evenveel van elke handschoen), werd deze verhouding meestal niet teruggevonden in de neergeslagen vaste stof, maar bijvoorbeeld 1:2:3. Het was nog niet duidelijk aan welke eigenschappen de familieleden moesten voldoen om voor een efficiënte splitsing te zorgen. Met andere woorden, welke eigenschappen moesten de verschillende handschoenen hebben om een zo groot mogelijke voorkeur voor één hand te hebben. Het was de bedoeling van het onderzoek beschreven in dit proefschrift om het fenomeen Dutch Resolution beter te bestuderen en tegelijkertijd te zorgen voor nieuwe splitsingsmiddelen (de handschoenen). Nucleatie inhibitie Bij de bestudering van Dutch Resolution kwamen we erachter dat van de drie splitsingsmiddelen die werden gebruikt in de splitsing, er vaak één was die niet of heel weinig gevonden werd in de neergeslagen vaste stof. We hadden ook aanwijzingen dat het splitsingsmiddel dat niet gevonden werd in de neergeslagen vaste stof wel eens heel belangrijk zou kunnen zijn voor het eindresultaat van de splitsing. Met andere woorden: dit splitsingsmiddel zou wel eens kunnen zijn als de hond die niet blafte (naar een verhaal van Sherlock Holmes). Om uit te kunnen leggen waarom dit een mogelijke verklaring voor het succes van Dutch Resolution zou kunnen zijn, moet ik eerst iets vertellen over kristallen. Bij het uitvoeren van een splitsing slaat de slecht oplosbare diastereomeer neer uit de oplossing bij afkoelen. Vlak voordat je met het oog dat neerslaan kunt waarnemen, is er in de oplossing al een soort clustering van deeltjes (embryo s). Op een bepaald moment zijn deze clusters zo groot dat ze neerslaan uit de oplossing. Dit begin van kristallisatie noemen we nucleatie (de geboorte van een kristal). Dit proces is schematisch weergegeven in Figuur 5. molekulen embryo's kristallen Figuur 5 Het proces van nucleatie 173

7 Nederlandse samenvatting In Hoofdstuk 6 zijn zogenaamde turbiditeitsmetingen beschreven, waarmee we precies konden bepalen bij welke temperatuur een diastereomeer oplost en bij welke temperatuur een neerslag ontstaat. Het bleek dat het splitsingsmiddel dat niet werd ingebouwd in de neergeslagen diastereomeer, zorgde voor een vertraging in het nucleatie proces bij afkoelen. Met andere woorden, de nucleatie werd geremd door de aanwezigheid van deze verbinding. Dit noemen we nucleatie inhibitie. Waarom is deze nucleatie inhibitie nu zo belangrijk? Het bleek dat als we een splitsing met één enkel splitsingsmiddel (rode handschoen) vergeleken met een splitsing met 90% van dat splitsingsmiddel en 10% van het splitsingsmiddel dat niet ingebouwd werd (bijvoorbeeld blauwe handschoen), de efficiëntie van de splitsing omhoog ging. Dat betekent dat in de neergeslagen vaste stof een grotere enantiomere overmaat van één enantiomeer aanwezig was en dat de scheiding dus beter is geweest. Dit zou wel eens een belangrijke verklaring kunnen zijn achter het succes van Dutch Resolution. Een ander voordeel van deze nieuwe benadering (dus met 10% van een familielid van het splitsingmiddel erbij) is dat er in het neergeslagen zout slechts één splitsingsmiddel aanwezig is, en dat is een enorm voordeel bij het terugwinnen (recyclen) van het splitsingsmiddel. Tenslotte is gebleken dat de splitsingen in aanwezigheid van 10% van een familielid dat niet ingebouwd wordt (de nucleatie inhibitor) bij een hogere concentratie nog steeds goede resultaten gaven. Dit betekent dat in één splitsing meer materiaal gesplitst kan worden en dat is uiteraard gunstig. Dit proefschrift In Hoofdstuk 1 van dit proefschrift wordt een algemene inleiding gegeven over chiraliteit. Tevens worden ook alle andere methoden besproken die leiden tot enantiomeer zuivere verbindingen. Hoofdstuk 2 behandelt de basisprincipes van de klassieke resolutie. In Hoofdstuk 3 en 4 worden nieuwe klassen van splitsingsmiddelen beschreven. Vooral de verbindingen die in Hoofdstuk 4 beschreven zijn, bleken erg succesvol. In Hoofdstuk 5 wordt hiervoor een verklaring gezocht. Hoofdstuk 6 is een belangrijk hoofdstuk van dit proefschrift en hierin wordt het begrip nucleatie inhibitie geïntroduceerd als mogelijke verklaring voor het succes van Dutch Resolution, zoals hierboven is uitgelegd. Hoofdstuk 7 is tenslotte enigszins filosofisch van aard en behandelt de toekomstplannen van het onderzoek naar Dutch Resolution. Als je dit allemaal interessant vond, daag ik je uit om Hoofdstuk 1 te gaan lezen, of misschien wel het hele proefschrift! 174