ARTSENBROCHURE M y e l o p r o l i f e r a t i v e D i s o r d e r s (MPD) Essentiële Trombocytemie (ET) Polycythaemia Vera (PV) Chronische Idiopathische Myelofibrose (CIMF) MPD Stichting
MPD Stichting Grondelsloot 61 2724 BT Zoetermeer MPD Artsenbrochure 2006 Deze artsenbrochure is samengesteld door de MPD Stichting in samenwerking met Prof. Dr. J.J. Michiels Goedhardt Instituut Rotterdam en Universitair Ziekenhuis Antwerpen en Prof. Dr. H.C. Schouten Universitair Medisch Centrum Maastricht Copyright 2006 MPD Stichting Niets uit deze brochure mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of op enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de MPD Stichting. Disclaimer: De inhoud van deze brochure is met uiterste zorgvuldigheid en in nauwe samenwerking met specialisten samengesteld. De MPD Stichting is in geen geval aansprakelijk voor schade die direct of indirect voortvloeit uit het juist of onjuist gebruiken van informatie die in deze brochure staat. Artsenbrochure
Inhoud Voorwoord 3 Inleiding 4 1. Essentiële Trombocytemie (ET) 6 1.1. Wat is ET? 6 1.2. Diagnose ET 6 1.3. Klachten en symptomen ET 10 1.4. Behandeling ET 13 2. Polycythaemia Vera (PV) 18 2.1. Wat is PV? 18 2.2. Diagnose PV 18 2.3. Klachten en symptomen PV 19 2.4. Behandeling PV 21 3. Myelofibrose (MF) 26 3.1. Wat is MF? 26 3.2. Diagnose MF 27 3.3. Klachten en symptomen MF 29 3.4. Behandeling MF 30 4. Referenties 34 5. Informatie over de MPD Stichting 36 december 2006 2 MPD stichting
Voorwoord Dit is een brochure voor artsen, waarin de drie beenmergziekten Essentiële Trombocytemie (ET), Polycythaemia Vera (PV) en Myelofibrose (MF) behandeld worden. Bij alle drie de ziekten komt aan bod wat het is, welke diagnosemethoden/-criteria er gebruikt worden, welke klachten en symptomen erbij horen en welke behandeling hierbij past. Hoewel elke ziekte apart behandeld wordt, wordt soms naar eerder gegeven informatie in de brochure verwezen, omdat ET, PV en MF als MPD-ziekten veel overlap vertonen. Deze brochure geeft ook inzicht in de herkenning en diagnose van vroege fasen van de ziekten die geassocieerd zijn met trombocytemie. Hierdoor kunnen de vroege fase van PV en MF beter onderscheiden worden van de echte ET. Een meer adequate behandeling kan hierop afgestemd worden. Deze brochure is tot stand gekomen door medewerking van meerdere specialisten. Onze dank gaat uit naar zowel Prof. Dr. J.J. Michiels (Goedhardt Insituut Rotterdam en Universitair Ziekenhuis Antwerpen) als naar Prof. Dr. H.C. Schouten (Universitair Medisch Centrum, Maastricht). Prof. Michiels voor het ter beschikking stellen van zijn wetenschappelijke kennis met betrekking tot diagnose, classificatie en behandeling van de MPDs ET, PV en MF. Prof. Schouten voor zijn informatie over stamceltransplantatie. Verder gaat onze dank uit naar de pathologen: Dr. K.H. Lam (Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam) Prof. H. de Raeve (Universitair Ziekenhuis Antwerpen) Zij hebben in belangrijke mate bijgedragen tot het opstellen van de beenmergcriteria voor de diagnose en classificatie van de myeloproliferatieve ziekten. Ook zijn we hen zeer erkentelijk voor het beschikbaar stellen van foto- en beeldmateriaal. We zijn de overheid erkentelijk voor de verleende subsidie via Stichting Fonds PGO. Hierdoor kunnen we deze brochure uitgeven. Artsenbrochure 3
Inleiding MPD algemeen MPD is een verzamelnaam voor ziekten in het beenmerg: Myeloproliferative Diseases. Het beenmerg bestaat uit kernhoudende bloedaanmakende stamcellen, die zichzelf als een onuitputtelijke bron telkens vernieuwen en uitgroeien tot de drie voor het leven noodzakelijke cellen in het bloed: de trombocyten Zij spelen een belangrijke rol in de bloedstolling. Bij een tekort aan trombocyten (< 20 x 10 9 /l) treden bloedingsverschijnselen op zoals puntvormige huidbloedingen, blauwe plekken, bloedingen na verwondingen, neusbloedingen en slijmvliesbloedingen van het maagdarmkanaal. de erytrocyten Zij bevatten rood gekleurde hemoglobine (Hb), dat het vermogen heeft om zuurstof te vervoeren van de longen naar alle weefselcellen van het lichaam. Een tekort aan erytrocyten of hemoglobine staat bekend als anemie en gaat gepaard met bleek zien en vermoeidheid. de leukocyten Zij zorgen voor de afweer van zich binnendringende micro-organismen. Bloed bestaat uit: trombocyten 150-350 x 10 9 /l, erytrocyten 4.5-5.8 x 10 12 /l, leukocyten 4-12 x 10 9 /l en plasma. Een myeloproliferatieve ziekte wordt gekenmerkt door proliferatie in het beenmerg van één of meer van de drie bloedaanmakende cellijnen: 1. de megakaryopoiese, voor de aanmaak van trombocyten 2. de erytropoiese, voor de aanmaak van erytrocyten 3. de myelopoiese, voor de aanmaak van leukocyten Een myeloproliferatieve ziekte openbaart zich dan ook in drie aan elkaar verwante, maar te onderscheiden Myeloproliferative Diseases (MPD) 1,2,3 : 1. Essentiële Trombocytemie 2. Polycythaemia Vera 3. Myelofibrose 4 MPD stichting
Essentiële Trombocytemie Artsenbrochure 5
1. Essentiële Trombocytemie 1.1 Wat is Essentiële Trombocytemie (ET)? ET is één van de myeloproliferatieve ziekten, waarbij er een proliferatie in het myelum aanwezig is, die zorgt voor teveel trombocyten. Hierdoor kunnen in meer of mindere mate stoornissen in de bloedcirculatie ontstaan, die kunnen leiden tot stolselvorming. Echter bij een sterk verhoogd aantal trombocyten kunnen ook bloedingen voorkomen. ET wordt genoemd naar het woekerende bloedceltype, dat de meest opvallende veroorzaker is: de trombocyten. ET is een zeldzame bloedziekte en komt volgens schatting voor bij ongeveer 1,5 tot 2,5 per 100.000 mensen. Hoewel ET meer voorkomt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 60 jaar. Ongeveer 20% van de patiënten is jonger dan 40 jaar. 1.2 Diagnose ET Voor het stellen van de diagnose ET moet het volgende gedaan worden: Zorgvuldige registratie van klachten en symptomen Bloedafname uit de ader in de elleboogholte voor gericht laboratoriumonderzoek Beenmergpunctie onder plaatselijke verdoving uit de bekkenkam Een beenmergbiopsie uit de bekkenkam Ook moet worden uitgesloten dat bijvoorbeeld een infectie, kanker of een andere ziekte de trombocytose veroorzaakt. In dit laatste geval spreken we van secundaire of reactieve trombocytose. Hierbij moet de onderliggende aandoening behandeld worden. Is de ziekte verdwenen, dan verdwijnt ook de trombocytose. Is er ondanks uitgebreid onderzoek geen onderliggende ziekte aantoonbaar, dan spreekt men van primaire of Essentiële Trombocytemie. Tabel 1. Kenmerkende laboratoriumbevindingen van de 3 verschillende typen ET 3-9 ET 3 Typen Type 1 Type 2 Type 3a Type 3b Diagnose ET PVSG Echte ET Vroege PV CIMF-0 CIMF-1 Trombocyten > 400-1500 > 400-1500 > 400-1500 > 400-1500 > 400-1500 Hemoglobine N N N/ N N/ Hematocriet < 0.50 < 0.45 < 0.50 < 0.45 < 0.40 Leukocyten N N N N N/ LAF-score N/ N /N /N EEC -/+ - + +/- +/- Serum Epo N/ N N/ N N JAK2 V617F -/+ -/+ + +/- +/- N = normaal, - = afwezig, + = aanwezig, = toegenomen, = verminderd Essentiële trombocytemie (ET) vastgesteld volgens de wereldwijd toegepaste en gangbare criteria van de Polycythemia Vera Study Group (PVSG) 1 kan op basis van de WHO beenmergcriteria 4,5,6 worden onderverdeeld in 3 typen (tabel 2 en 3): De echte essentiële trombocytemie (ET type 1) met typische kenmerken van ET in het perifere bloed en beenmerg. 6 MPD stichting
ET type 2 als uiting van een vroege PV met kenmerken van ET in het perifere bloed en kenmerken van PV in het beenmerg. ET als uiting van een prefibrotische of vroegfibrotische fase van chronische idiopathische myelofibrose (CIMF-0 = ET type 3A of CIMF-1 = ET type 3B) met typische kenmerken van CIMF in het beenmerg. Tabel 2. Kenmerkende bevindingen in een beenmergbiopsie, die karakteristiek zijn voor elk van de 3 typen ET 6 9 (tabel 3 en figuur 1). ET 3 Typen Type 1 Type 2 Type 3a Type 3b Diagnose ET PVSG Echte ET ET- PV ET- CIMF-0 ET- CIMF-1 Trombocyten > 400-1500 > 400-1500 > 400-1500 > 400-1500 > 400-1500 Megakaryocyten: groot/clusters groot/clusters groot/clusters groot/clusters groot/clusters Uitrijping N N N onrijp onrijp Beenmerg: Celrijkdom N/ N / / / Erythropoiese N/ N N/ N/ Granulopoiese N/ N N/ / / Myelofibrose - - - - - Miltgrootte op echo (- = N, + = < 15 cm) -/+ -(+) -(+) -/+ -/+ N = normaal, - = afwezig, + = aanwezig, = toegenomen, = verminderd ET Elke patholoog kan de drie typen ET van elkaar onderscheiden (tabel 3) in een goed beoordeelbare beenmergbiopsie (1,5 cm, figuur 1) bij diagnose voordat een behandeling is ingesteld. De echte ET is gekenmerkt door toename van grote in clusters gelegen normale, rijpe megakaryocyten in een normaal celrijk beenmerg (figuur 1a). De echte ET gaat niet over in MF. ET als uiting van een vroege PV is gekenmerkt door toename van grote in clusters gelegen kleine en grote megakaryocyten in een te celrijk beenmerg door toename van de erytropoiese (figuur 1b) met als gevolg een verlaagd serum EPO. ET als uiting van CIMF-0 is gekenmerkt door toename van in clusters gelegen afwijkende, onvoldoende uitgerijpte, grote megakaryocyten met plompe onrijpe kernen (cloud-like) in een veel te celrijk beenmerg door toename van de granulopoiese met relatieve onderdrukking van de erythropoiese (figuur 1c). Bij CIMF-1 is er geringe toename van reticuline fibrose, vaak ook geringe splenomegalie en geringe toename van erythroblasten in het perifere bloed. De milt is niet of slechts in geringe mate vergroot bij de echte ET en ET als uiting van een vroege PV. De milt is meestal licht tot duidelijk vergroot (< 15 cm) bij ET als uiting van CIMF-0 of CIMF-1. Het onderscheid tussen de 3 typen ET in het beenmerg is niet altijd even duidelijk en dient gezien te worden als een spectrum met overgangsvormen. De levensverwachting van de echte ET is normaal, van ET als uiting van vroege PV normaal tot bijna normaal, maar enigszins tot duidelijk verkort bij ET als uiting van CIMF-0 en CIMF-1 (tabel 4). De ET als uiting van prefibrotische of vroegfibrotische CIMF toont in de loop van vele jaren (5 tot 15) progressie naar klassieke myelofibrose (CIMF-2) en CIMF-3, welke bepalend zijn voor de verminderde levensverwachting (tabel 4). Artsenbrochure
Tabel 3. Perifeer bloed- en beenmergcriteria voor de diagnose essentiële trombocytemie (ET type 1), vroege polycythaemia vera (PV), ET type 2, en trombocytemie als uiting van prefibrotische chronische idiopathische myelofibrose (CIMF-0), ET type 3 Perifeer bloedcriteria voor ET A1 A2 A3 Aantal trombocyten groter dan 400 x 10 9 /l; graad I 400-1000 x 10 9 /l en graad II meer dan 1000 x 10 9 /l. Aanwezigheid van grote trombocyten in een perifeer bloeduitstrijkpreparaat JAK2 V617F mutatie (PCR test) Laag serum EPO bij vroege PV WHO beenmergcriteria voor de diagnose ET, PV en CIMF-0 ET type 1 Normale celrijkdom (< 60%). Proliferatie, toename en clustering van vergrote (reuze) megakaryocyten met gehyperlobuleerde kernen en normale uitrijping van het cytoplasma (figuur 1a). Geen proliferatie en normale uitrijping van de granulopoiese of erytropoiese. Geen of lichte toename van reticuline vezels A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 Spontane groei van endogene erythroide colonies (EEC). Hemoglobine (Hb) normaal of licht verhoogd: Hb (man < 11.0 mmol/l of < 17.5 g/dl, vrouw < 10 mmol/l of < 16 g/dl) en Ht (man < 0.51, vrouw < 0.48). LAF-score normaal of verhoogd bij normale BSE and toegenomen mean platelet volume (MPV) Milt licht tot duidelijk vergroot op de echo Geen onderliggende oorzaak voor reactieve thrombocytose (RT). Afwezigheid traandruppel erytrocyten en geen leukoerythroblastose Niet voorafgegaan door of aanwezig zijn van CML, IMF of MDS en afwezigheid van het Philadelphia chromosoom (bcr/abl). Vroege PV, ET type 2 Toegenomen celrijkdom (60%-100%) als gevolg van trilineaire myeloproliferatie met toegenomen erytropoiese, granulopoiese en megakaryopoiese (panmyelosis). Proliferatie en clustering of kleine tot reuze (pleomorphe) megakaryocyten (figuur 1b). Geen tekenen van ontstekingreactie (plasmacytosis, cellular debris). Geen of lichte toename van reticuline vezels Prefibrotic CIMF-0, ET type 3 Toegenomen celrijkdom door bilineaire megakaryocytaire en granulocytaire myeloproliferatie met relatieve reductie van erythroide precursors. Abnormale clustering en sterke toename van atypische matig tot sterk vergrote (reuze) megakaryocyten met plomp gelobuleerde (cloud-like) kernen en duidelijke uitrijpingsdefecten van kern en cytoplasma (figuur 1c). Geen of lichte toename van reticuline vezels Diagnose ET: Diagnose vroege PV, ET type 2 : Diagnose CIMF-0, ET type 3: A1 plus WHO ET beenmerg A1/A2/A3/A4/A5 plus WHO PV beenmerg A1/A7 plus WHO CIMF-0 beenmerg MPD stichting
b ET a ET c PV/ET 2 d CIMF-0/ET 3 CIMF-0/ET 3 Figuur 1. Histologische kenmerken van ET type 1 (a), ET type 2 / vroege PV (b) en ET type 3 / prefibrotische CIMF-0 (c en d). Fig.1a: ET met clusters van rijpe grote megakaryocyten met gehyperlobuleerde kernen in een normaal celrijk beenmerg. Fig.1b: PV met clusters van rijpe megakaryocyten met gehyperlobuleerde kernen in een hypercellulair beenmerg door toename van de erythropoiese en granulopoiese. Fig.1c en 1d: CIMF-0 met clusters van onrijpe megakaryocyten met plomp gelobuleerde (cloud-like) kernen (1c) in een hypercellulair beenmerg door toename van de granulopoiese (1d, rood in de lederkleuring) met relatieve afname van de erythropoiese. (Bron foto s: Dr. K.H. Lam, afdeling Pathologie, Josephine Nefkens Instituut, Erasmus MC, Rotterdam). Tabel 4. Relatieve levensverwachting van patiënten met PVSG-ET, onderverdeeld op basis van WHO beenmergcriteria naar echte ET, ET-vroege PV, ET-CIMF-0 en ET-CIMF-1.9 ET Levensverwachting Gemiddeld (jaren) Relatieve overleving: 5 jaar 10 jaar 15 jaar Artsenbrochure 3 Typen ET-PVSG 13 Type 1 en 2 Type 3A Echte ET-Vroege PV ET-CIMF-0 16 12 Type 3B ET-CIMF-1 9.5 91% 86% 75% 100% 99% 84% 83% 67% 55% 92% 92% 68%
JAK2 V617F mutatie als oorzaak van trilineaire MPD De JAK2 V617F mutatie kan worden aangemerkt als de oorzaak van trilineaire MPD met het achtereenvolgend optreden van ET, PV en MF 10,11. Als de JAK2 V617F positief is bij ET is er sprake van heterozygote JAK2 mutatie. ET als uiting van een vroege PV en de echte PV zijn positief voor de JAK2 V617F mutatie en zijn gekenmerkt door toename van de megakaryopoiese en erytropoiese in het beenmerg. De minderheid van de echte ET (ongeveer 25%) en de helft van de ET als uiting van CIMF-0 of CIMF-1 zijn positief voor de JAK2 V617F mutatie. 1.3 Klachten en symptomen van ET De klinische symptomen alsook de behandeling van de 3 verschillende varianten ET zijn gelijk 8,12. De 3 varianten hebben de kenmerken van ET in het perifere bloed, maar verschillen in de morfologie en celrijkdom van het beenmerg in een beenmergbiopt. Aanvankelijk heeft twee derde van de ET patiënten typische symptomen van bloedplaatjes afhankelijke microvasculaire circulatiestoornissen. Bij een derde van de ET patiënten wordt ET vaak bij toeval ontdekt door een routineonderzoek. Vermoeidheid en migraineachtige hoofdpijn zijn vaak de eerste klachten van ET waarmee men naar de dokter gaat. Migraineachtige hoofdpijn is typisch voor ET. Vermoeidheid komt meer voor bij CIMF-0 en CIMF-1, die gepaard gaat met geringe miltvergroting (splenomegalie). Bij een bloedplaatjesaantal van 400-1000 x 10 9 /l heb je meer kans op circulatiestoornissen en trombose in de microcirculatie (figuur 2) 12,13. Dit ziektebeeld is beschreven als erythromelalgic trombotic trombocytemia (ETT, figuur 2). Doorbloedingsstoornissen in de microcirculatie van de hersenen, ogen, hart, handen, vingers, voeten en tenen geven ernstige klachten. Enerzijds kan er spontaan stolselvorming optreden. ET patiënten hebben een overmaat aan bloedplaatjes èn hun bloedplaatjes hebben een grotere kleefkracht dan bij gezonde mensen. Is het bloedplaatjesaantal > 1000 x 10 9 /l, dan neemt de kans op bloedingen toe (figuur 2). Anderzijds kunnen er ook bloedingen optreden, wanneer een sterk verhoogd aantal bloedplaatjes van meer dan 1000 x10 9 /l aanleiding geeft tot een verworven tekort van de von Willebrand factor ristocetine cofactor activiteit (vwf:rcof, figuur 2) en vwf collageenbinding (vwf:cb, figuur 2), waardoor een functiestoornis van de bloedplaatjes optreedt (figuur 2) 13. ET met trombocyten van meer dan 1000 tot 1500 x 10 9 /l gaat vaak gepaard met spontane huid-, mond- en slijmvliesbloedingen en vaak ook bloedingen van de tractus digestivus als gevolg van een verworven von Willebrand syndroom. Dit ziektebeeld is bekend en beschreven als hemorrhagische trombocytemie (hemorrhagic thrombocythemia: HT, figuur 2). 13 10 MPD stichting
ET Figuur 2 Microvasculaire circulatiestoornissen en ET type 1, 2 en 3 Symptomen met betrekking tot samenklontering van de bloedplaatjes: Circulatiestoornissen in de microcirculatie door voorbijgaande bloedplaatjespropvorming of blijvende bloedplaatjestrombose kunnen allerlei klachten en symptomen veroorzaken. Afhankelijk van de plaats in het lichaam waar deze microvasculaire stoornissen optreden, kunnen zich de volgende symptomen/klachten voordoen: Handen en voeten Tintelende sensaties, prikkelingen, pijn bij vastpakken van voorwerpen en gevoeligheid in de voorvoetzool, handpalm en één of meer vingers of tenen. Erythromelalgie (brandende pijn in voetzolen, tenen, handpalmen en/of vingers). Dit gaat regelmatig samen met rode huidverkleuring en zwelling (ontsteking). Het ontstaat door Artsenbrochure 11
samenklontering van de trombocyten. Erythromelalgie is meestal met een eenmalige oplaaddosis aspirine van 300 tot 500 mg gevolgd door een onderhoudsdosis van 80 mg per dag adequaat te behandelen. Cyanose van voeten, tenen, handen en/of vingers. Dit komt door een zuurstoftekort in de kleine bloedvaten. Hersenen TIA s. Dit zijn kortdurende aanvallen van enkele seconden tot enkele minuten van moeilijk praten, schrijven, lopen, woordvindingsproblemen, vertraagd maar intact herinneringsvermogen, voorbijgaand geheugen- of bewustzijnsverlies, plotselinge neiging tot vallen of zwalken of plotseling vallen met geheugenverlies al dan niet gevolgd door vaak migraineachtige hoofdpijn. Migraineachtige aanvallen gevolgd door hoofdpijn en soms ook misselijkheid en braken. Plotselinge aanvallen van voorbijgaande verlamming van een arm of been, voorbijgaande halfzijdige verlamming, of korte tijd niet kunnen spreken of lopen kunnen zich ook voordoen. Atypische TIA s: moeite met praten, lopen of schrijven, woordvindingsproblemen en desoriëntatie. TIA s en atypische TIA s bij ET dienen behandeld te worden met een eenmalige oplaaddosis aspirine van 300 tot 500 mg gevolgd door een onderhoudsdosis van 80 tot 100 mg per dag. Concentratiestoornissen en verminderd of slecht geheugen Hoofdpijn, meestal migraineachtig, vaak eenzijdig en wisselend gelokaliseerd Drukkend gevoel op of in het hoofd Oorsuizen Duizeligheid Herseninfarct/beroerte Ogen Kortdurende voorbijgaande visuele stoornissen, zoals lichtflikkeringen voor de ogen, gele vlekken zien en/of (gedeeltelijke) uitval van het gezichtsvermogen. Deze symptomen worden dan vaak, maar niet altijd gevolgd door migraineachtige hoofdpijn Het zien van misvormde voorwerpen Hart Angina pectoris Hartinfarct Huid Rode, pijnlijke, gezwollen plekken in de huid van bovenarm of bovenbenen. Dit wordt meestal geduid als oppervlakkige aderontstekingen, maar is in feite erythromelalgie van de huid, die verdwijnt met behandeling van aspirine. Inwendige buikorganen Onverklaarbare pijnaanvallen in de rug of buik. Dit wordt veroorzaakt door stoornissen in de bloedcirculatie in de nieren, bijnieren of andere inwendige buikorganen 12 MPD stichting
1.4 Behandeling ET type 1, 2 en 3 ET is een goedaardige bloedziekte met een normale levensverwachting voor de echte ET en vroege PV mits de ziekte goed behandeld wordt. De behandeling van ET type 1, 2 en 3 is gericht op het voorkomen van trombose en bloedingen. De behandeling van ET is per patiënt verschillend. De behandelend arts of specialist, die een totaaloverzicht van de patiënt en zijn persoonlijke situatie heeft, zal daarop zijn behandeling afstemmen. ET In het algemeen kun je het volgende zeggen: Bloedplaatjes met waarden van 400 1500 ET patiënten zonder symptomen: geen medicijnen, maar wel nauwkeurige controle en lage dosis aspirine kan worden overwogen of aanbevolen. ET patiënten met symptomen zoals circulatiestoornissen, erythromelalgie, voorbijgaande TIA s en visuele stoornissen: oplaaddosis van 300 tot 500 mg gevolgd door lage dosis aspirine. 1 maal daags 80 mg is meestal voldoende. Ascal is ook een mogelijkheid, ascal is een calciumpreparaat van aspirine dat maagwandbescherming geeft. 100 mg Ascal komt overeen met 80 mg aspirine van Bayer. Er is bij Bayer tegenwoordig ook een maagwandsparende aspirine verkrijgbaar. Deze is voorzien van een coating, zodat de inhoud pas in de darmen vrijkomt. Dit kan een oplossing zijn als de maag geen aspirine verdraagt. ET patiënten met trombotische complicaties of bloedingsverschijnselen in het verleden zoals hart- of herseninfarct, maag- / darmbloedingen, hersenbloeding, trombose (hoog risico ET, (tabel 5): naast het gebruik van een lage dosis aspirine ook het toedienen van een geneesmiddel, waarmee de productie van bloedplaatjes wordt afgeremd. Hierbij valt te denken aan interferon of anagrelide als eerste keus en Hydrea (chemo) als tweede keus 14,15,16. Een trombocytenaantal boven 1000 x 10 9 /l kan gepaard gaan met een verworven von Willebrand syndroom met als gevolg bloedingsverschijnselen. Bij symptomen van verhoogde bloedingsneiging dient men het aantal bloedplaatjes terug te brengen tot beneden 1000 x 10 9 /l met voortzetting van lage dosis aspirine (figuur 2). Hierbij valt te denken aan interferon of anagrelide als eerste keus en Hydrea (chemo) als tweede keus. 14 Het is van belang om naast het trombocytenaantal ook naar het Ht te kijken, daar dit bij sommige mensen ook verhoogd is en een reden kan zijn voor klachten. Een aderlating kan dan zinvol zijn. Hemorrhagische trombocytemie Trombocytemie met bloedplaatjes met waarden van > 1000 tot 1500 x 10 9 /l gaat gepaard met een hoge kans op bloedingen. Symptomen met betrekking tot verhoogde bloedingsneiging: - Blauwe plekken - Neus- of tandvleesbloedingen - Maag-/darmbloedingen of asymptomatisch bloedverlies uit de tractus digestivus met als gevolg ijzergebrek zonder dat de ET patiënt daar iets van merkt - Nabloedingen bij operaties en verwondingen - Hersenbloeding (zeldzaam) Artsenbrochure 13
Tabel 5. De behandeling van ET type 1, 2 en 3 is afhankelijk van trombocytenaantal, leeftijd en het risico op trombose en bloedingen. De meeste ET patiënten hebben klachten of verschijnselen van circulatiestoornissen en komen in aanmerking voor een lage dosis aspirine. Laag risico Laag risico Hoog risico Hoog risico Trombocyten Trombocyten Trombocyten Trombocyten 400 1500 x 10 9 /l 400 1500 x 10 9 /l 400 1500 x 10 9 /l > 1500 x 10 9 /l Geen trombose Geen bloedingen Circulatiestoornissen in kleine circulatie : voeten, handen, hersenen, hart, huid Trombose, TIA, beroerte, hartinfarct, bloedingen, diabetes, hoge bloeddruk, hoog cholesterol, aderverkalking Onafhankelijk van symptomen Leeftijd < 65 jaar 18 tot > 80 jaar 18 tot > 80 jaar 18 tot > 80 jaar Lage dosis aspirine gewenst Afwachten Lage dosis aspirine* Indien bijwerkingen Aspirine plus trombocyten verlagen tot normaal (< 400) Trombocyten altijd verlagen** tot < 1000 en indien nodig tot normaal plus voortzetting van aspirine *Bij bloedplaatjesaantal tussen 1000 en 1500 x 10 9 /l is de kans dat aspirine bloedingen uitlokt redelijk groot en lijkt het verstandig om bij symptomen van verhoogde bloedingsneiging het aantal bloedplaatjes terug te brengen tot beneden 1000 x 10 9 /l met voortzetting van lage dosis aspirine ** Voor snelle trombocytendaling is Hydrea de eerste keus. Na normalisering van het trombocytenaantal kan eventueel op een ander middel, dat de beenmergactiviteit remt, worden overgegaan. Leeftijd > 60 jaar plus afwezigheid van trombose, bloedingen, hoge bloeddruk, diabetes, hoog cholesterol en aderverkalking Trombocyten verlagen: Leeftijd < 65 jaar: anagrelide of interferon zijn eerste keus Leeftijd > 65 jaar: keuze uit anagrelide, interferon of Hydrea plaatjes < 1000: lage dosis aspirine plaatjes > 1000: lage dosis aspirine en trombocyten verlagen tot < 1000 Interferon en anagrelide hebben bij ET duidelijk de voorkeur, zeker voor jongere patiënten onder de 60 tot 65 jaar, omdat bij gebruik van deze middelen geen leukemieverhogend effect is vastgesteld 14,16. Interferon kan helaas wel forse bijwerkingen hebben, zoals een grieperig gevoel, koorts enz. Deze bijwerkingen worden na verloop van tijd vaak minder. Er zijn ook bepaalde tips, die de last van de bijwerkingen kunnen doen verminderen, zoals bijvoorbeeld een half uur voor het spuiten een paracetamol nemen en altijd s avonds spuiten. Het is ook belangrijk dat men bij aanvang van het interferongebruik met een lage dosis begint en deze geleidelijk opvoert tot de gewenste dosering, zodat het lichaam langzaam aan het interferon kan wennen. 14 MPD stichting
PEG-interferon (Pegasys of PegIntron) geeft minder bijwerkingen dan het oude interferon (IntronA of Roferon) en hoeft maar één keer per week gespoten te worden. Bij Pegasys blijkt dat het interferon langer en gelijkmatiger in het bloed aanwezig is dan bij PegIntron. Patiënten ervaren met Pegasys minder bijwerkingen dan met PegIntron 23. Er zijn ook patiënten, die interferon gebruiken en totaal geen last van bijwerkingen hebben. Interferon kan de toestand van het beenmerg verbeteren en de ziekte soms stabiliseren of terugbrengen naar een eerdere fase. Anagrelide heeft een remmende invloed op de aanmaak van de trombocyten, maar laat de andere cellijnen zoals de rode bloedcellen en de witte bloedcellen ongemoeid. Anagrelide is een goed middel, wanneer alleen de trombocyten verhoogd zijn en de andere cellijnen niet. Anagrelide kan forse bijwerkingen hebben. Patiënten met hartproblemen en/of hoge bloeddruk moeten eerst onderzocht worden of zij dit middel kunnen verdragen. Hydrea (chemo) wordt qua bijwerkingen vaak goed verdragen, maar kan op langere termijn > 10-15 jaar een verhoogde kans hebben om leukemie te ontwikkelen. Hydrea is een goede eerste keus en kan zonder veel bezwaar worden ingezet bij patiënten, die ouder zijn dan 65 jaar. Hydrea is een goede tweede keus voor ET patiënten, die jonger zijn dan 65 jaar, die de bijwerkingen van interferon en anagrelide niet kunnen verdragen. ET Radioactief fosfor oftewel 32 P komt niet meer in aanmerking om het aantal bloedplaatjes te verlagen bij ET. Het gebruik van radioactief fosfor is verouderd en niet wenselijk vanwege de duidelijk verhoogde kans op leukemie. Artsenbrochure 15
16 MPD stichting
ET Polycythaemia Vera MF PV Artsenbrochure 17
2. POLYCYTHAEMIA VERA 2.1 Wat is Polycythaemia Vera (PV)? PV is één van de myeloproliferatieve ziekten, waarbij er een proliferatie in het myelum aanwezig is, die zorgt voor teveel erytrocyten. De verhoogde productie van rode bloedcellen leidt tot een te hoog hematocriet (Ht) en hemoglobinegehalte (Hb). Het bloed wordt dik en stroperig, zodat het minder makkelijk door de kleine bloedvaten kan stromen. Dit kan bij PV leiden tot ernstige vaatziekten als gevolg van trombose. Twee derde van de PV patiënten heeft een verhoogd aantal trombocyten van meer dan 400 x 10 9 /l (trombocytemie). De leukocyten kunnen ook verhoogd zijn, maar dat hoeft niet. De ziekte wordt heel toepasselijk Polycythaemia Vera genoemd, wat betekent: veel bloed in aderen. Ziekte van Vaquez-Osler, primaire polyglobulie en primaire erytrocytose zijn synoniemen van deze ziekte. Ook gebruikt men de naam primaire polycytemie voor deze ziekte, maar deze benaming kan alleen gebruikt worden als alleen de rode bloedcellen verhoogd zijn. PV is een zeldzame bloedziekte en komt volgens schatting voor bij 1,5 tot 3 per 100.000 mensen. Hoewel PV meer voorkomt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 55 tot 60 jaar. 2.2 Diagnose Voor het stellen van de diagnose PV 2,3,4 moet het volgende gedaan worden: Zorgvuldige registratie van klachten en symptomen Bloedafname uit de ader in de elleboogholte voor gericht laboratoriumonderzoek Beenmergpunctie onder plaatselijke verdoving uit de bekkenkam Een beenmergbiopsie uit de bekkenkam Soms vindt ook een bloedvolumeonderzoek plaats. Hierbij worden de erytrocyten radioactief gemerkt om zo het totale volume aan erytrocyten te meten. Er wordt ook radioactief albumine gebruikt om het plasmavolume te meten. Het bloedvolume (erytrocyten plus plasmavolume) is verhoogd bij PV en bij secundaire erytrocytose. Bloedvolumeonderzoek is veel minder nauwkeurig om PV vast te stellen en niet geschikt om de vroege fase van PV vast te stellen. Bloedvolumeonderzoek is eigenlijk niet nodig als een beenmergbiopsie is uitgevoerd en beoordeeld (tabel 6). 18 MPD stichting
Tabel 6. Perifeer bloed- en beenmergcriteria voor de diagnose Polycythaemia Vera (PV) A1 Verhoogd hematocriet man > 0.51, vrouw > 0.48 Erythrocyten > 6 x 10 12 /l B1 Trombocyten > 400 x 10 9 /l A2 Aanwezigheid van de JAK2 V617F mutatie B2 Leukocyten > 12 x 10 9 /l A3 Aanwezigheid van EEC en/of laag serum EPO B3 Miltvergroting op de echo van de buik (lengtediameter van de milt > 12 cm) A4 Trilineaire proliferatie van de erythropoiese, granulopoiese en megakaryopoiese in een beenmergbiopt passend bij PV volgens WHO criteria Diagnose PV: A2 en A3 of A4 plus B1 is verenigbaar met vroege PV, stadium 0 A1, A2 en A3 of A4 en geen van B is vroege PV, stadium 1 A1, A2, A3 of A4 plus één van B is klassieke PV, stadium 2 of 3 PV Eerst moet echter worden uitgesloten dat een andere ziekte de veroorzaker van de PV is. Een te laag zuurstofgehalte in het bloed zet het beenmerg aan tot vorming van meer rode bloedcellen. Dit kan voorkomen bij patiënten met een chronische hart- of longziekte, mensen die veel roken en mensen die op grote hoogte wonen. In deze gevallen spreken we van secundaire polycytemie. In zeldzame gevallen kunnen bij lever- en niercysten of nier- en hersentumoren verhoogde erytropoëtinespiegels voorkomen, die ook secundaire polycytemie veroorzaken. Hierbij moet de onderliggende aandoening behandeld worden en dan verdwijnt de PV. De oorzaak van PV was onbekend en kan sinds 2005 worden toegeschreven aan de verworven JAK2 V617F mutatie bij 95% van de PV patiënten. Bij vroege en klassieke PV zijn als gevolg van de toegenomen erythropoiese in het beenmerg de erytropoëtinespiegels verlaagd. 2.3 Klachten en Symptomen van PV Twee derde van de PV patiënten heeft aanvankelijk ook trombocytemie, die gepaard gaat met circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten. Vaak gaat trombocytemie, met meestal niet herkende circulatiestoornissen, enkele tot vele jaren vooraf aan de PV. Lage dosis aspirine geneest en voorkomt het optreden van de circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten. PV patiënten hebben bovendien typische klachten en symptomen die een uiting zijn van polycytemie. Het te dikke en te stroperige bloed kan ernstige stoornissen in de bloedcirculatie tot gevolg hebben. Er kunnen soms ook bloedingen optreden als gevolg van een stolselvormingsstoornis door te weinig bloedplasma en te veel en te dik bloed. De symptomen met betrekking tot circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten als gevolg van een te hoog bloedplaatjesaantal (trombocytemie) zijn precies dezelfde microcirculatiestoornissen als beschreven voor ET. (zie blz. 11 en 12 ET) Artsenbrochure 19
Typische klachten, symptomen en ernstige trombose bij PV Deze zijn het gevolg van polycytemie: A) Algemene klachten De volgende algemene klachten/symptomen komen voort uit een overvulde bloedcirculatie: vermoeidheid, lusteloosheid, hoofdpijn, drukkend gevoel in het hoofd, kortademig bij inspanning, concentratiestoornissen en sterk verminderde levenslust, werklust en -vermogen zijn meer algemene kenmerken. Een PV patiënt voelt zich mat, suf, loom, traag, slap en futloos. B) Tekenen van versterkte bloedaanmaak en overvulde bloedcirculatie: Verkleuringen een pletorisch (overmatige roodverkleuring) gelaat, rode handen/vingers en voeten/ tenen. blauw/rood verkleuring (acrocyanose) van neuspunt/gelaat en van de handen en voeten treedt op bij toename van het Ht tot boven 0.60 door relatieve zuurstofonderverzadiging van de rode bloedcellen. Het bloed is veel te dik en stroperig, zodat niet alle rode bloedcellen voldoende zuurstof tot zich nemen in de longen. Bloeddoorlopen ogen is een versterkte vaattekening van het wit van de oogbol en zeer karakteristiek voor PV. Jicht veroorzaakt door een te hoog urinezuurgehalte. Allopurinol is een prima middel om de te hoge urinezuurspiegel te verlagen C) Ernstige soms levensbedreigende trombose in de grote bloedvaten door te dik en te stroperig bloed door een verhoogd hematocriet. De stroperigheid van het te dikke bloed door toename van de Ht verergeren de microvasculaire circulatiestoornissen tot macrovasculaire afsluitingen of trombose van de hersen-, hart- en beenarteriën met als gevolg: TIA s CVA angina pectoris en hartinfarct pijnlijke zwerende tenen soms plotseling weefselversterf met mogelijk gevolg een amputatie van een teen of vinger claudicatio intermittens door afsluiting van een beenader in de lies sterk verhoogde kans op aderontsteking en een trombosebeen soms gecompliceerd door longembolie Budd-Chiari syndroom, Vena Porta trombose of miltadertrombose D) Verhoogd urinezuur met kans op jicht en nierstenen E) Jeuk, vooral na het douchen Dit is zeer typisch voor PV en moeilijk te behandelen, maar reageert vaak goed op behandeling met interferon. 20 MPD stichting
F) Nabloeden na ingrepen, operaties en verwondingen. De bloedingsneiging bij PV is het gevolg van een stolselvormingsstoornis door te weinig bloedplasma en te veel en te dik bloed. Deze neiging tot bloeden verdwijnt vaak na correctie van het Ht. G) Lichte miltvergroting bij PV geeft meestal geen klachten. H) PV kan na vele jaren overgaan in myelofibrose met myeloide metaplasie met symptomen zoals bij de primaire myelofibrose met myeloide metaplasie. De klachten bestaan uit bezwaren van een te grote milt, pijn, gauw een vol gevoel na eten, vermagering, nachtzweet, vermoeidheid etc. De frequentie van myelofibrose is 15% na 10 jaar en 40% na 16 jaar. I) De frequentie van leukemie bij Hydrea behandelde PV patiënten is ongeveer 10% na 15 jaar. Symptomen met betrekking tot verhoogde bloedingsneiging bij onbehandelde PV: Soms blauwe plekken, neus- of tandvleesbloedingen Maag-/darmbloedingen Vaak nabloedingen bij operaties en verwondingen Hersenbloeding (zeldzaam) PV 2.4 Behandeling PV De behandeling van PV is per patiënt verschillend. De behandelend arts of specialist, die een totaaloverzicht van de patiënt en zijn persoonlijke situatie heeft, zal daarop zijn behandeling afstemmen. De eerstelijnsbehandeling van PV is aderlaten met streefwaarden van de hematocriet tussen 0.40 en 0.44 en lage dosis aspirine 80 mg per dag, omdat bij deze combinatie de kans op microvasculaire en macrovasculaire complicaties erg gering is 8,12. Het is van het hoogste belang dat de hematocriet niet hoger en altijd lager is dan 0.44 bij mannen en lager dan 0.42 bij vrouwen. Dit om uit de gevarenzone te blijven met betrekking tot vaatcomplicaties!!! In het algemeen kun je het volgende zeggen: Bij hematocriet < 0.44 bij mannen en < 0.42 bij vrouwen en normaal Hb PV patiënten zonder symptomen: geen medicijnen, maar wel nauwkeurige controle. PV patiënten met symptomen zoals circulatiestoornissen, erythromelalgie, voorbijgaande TIA s en visuele stoornissen: lage dosis aspirine (1 maal daags 80 mg is meestal voldoende). Ascal is ook een mogelijkheid. Ascal is een calciumpreparaat van aspirine dat maagwandbescherming geeft. Er is bij Bayer tegenwoordig ook een maagwandsparende aspirine verkrijgbaar. Deze is voorzien van een coating, zodat de inhoud pas in de darmen vrijkomt. Dit kan een oplossing zijn als de maag geen aspirine verdraagt. Lage dosis aspirine voorkomt het optreden van circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten en kan bij het stijgen van het aantal trombocyten tot boven 1000 à 1250 x 10 9 /l bloedingsverschijnselen uitlokken. PV patiënten met complicaties in het verleden zoals hart- of herseninfarct, maag- / darmbloedingen, hersenbloeding, trombose etc : toedienen van een geneesmiddel, waarmee de productie van de bloedcellen wordt afgeremd Artsenbrochure 21
Tabel 7. Eerste keus behandeling van de 5 stadia van polycythaemia vera: 8 Stadium Vroege PV 1 2 3 4 type ET 2 PV PV PV PV met MF Hemoglobine mmol/l < 10.3 > 10.3 ( ) variabel Erytrocyten x 10 12 /l < 6 > 6 ( ) Hematocriet 0.45 - < 0.50 0.50 - > 0.60 0.50 - > 0.60 0.50 - > 0.60 Trombocyten x 10 9 /l > 400 - < 1000 < 400 > 400 - <1000 > 1000 variabel Leukocyten x10 9 /l N N N / > 12 > 20 variabel JAK2 V617F + + +/++ +/++ ++ Serum EPO / / Lengte milt (echo) N - < 15 cm < 15 cm < 15 cm > 15 à 18 cm > 20 cm Beenmerg: MF geen geen geen/gering gering/matig sterk Behandeling 12,17,18 Aderlaten ja Ht < 0.45 ja Ht < 0.45 ja Ht < 0.45 ja zonodig ja zonodig Lage dosis aspirine ja ja ja ja ja Interferon < 50 jaar neen neen neen/ja? ja ja Hydrea > 65 jaar neen neen neen ja ja 50 tot 65 jaar: keuze uit 1 ste keus interferon neen neen neen/ja? ja ja 2 de keus Hydrea neen neen neen ja ja N = normaal, - = afwezig, + = aanwezig, = verhoogd, = sterk verhoogd = verlaagd, < = minder dan, > = meer dan Met aderlaten worden de PV stadia 1 en 2 teruggebracht naar het vroege PV stadium (tabel 7) en is de levensverwachting op de lange termijn normaal zolang er geen progressie naar myelofibrose met splenomegalie optreedt. Bij handhaving van de hematocriet rond 0.45 en lage dosis aspirine is de kans op trombotische complicaties gering, maar niet tot nul gereduceerd. In de USA geldt het advies om een hematocrietwaarde van < 0.45 voor mannen en < 0.42 voor vrouwen na te streven, hetgeen niet altijd haalbaar en nodig is. Bij hematocriet > 0.44 bij mannen en > 0.42 bij vrouwen en/of te hoog Hb (> 9.0 mmol/l) flebotomie en aspirine. Na het aderlaten kan aanvankelijk het trombocytenaantal omhoogschieten. Dit moet wel in de gaten gehouden worden, omdat hun aantal in verband met complicatiegevaar niet boven de 1000 mag komen. Een bijeffect van het aderlaten is dat het ijzergehalte afneemt en vaak te laag is. Het MCV wordt dan kleiner. Het ijzer mag niet worden aangevuld, omdat dit de frequentie van het aderlaten weer doet toenemen. Een laag ijzerniveau zorgt ervoor dat het beenmerg moeilijker rode bloedcellen kan aanmaken en dat is precies de bedoeling. De wat verhoogde kans op klachten van onwel zijn en/of duizeligheid direct na het aderlaten, kan worden tegengegaan door meteen na of tijdens het aderlaten een fysiologische zoutoplossing per infuus toe te dienen. De hoeveelheid fysiologische zoutoplossing dient overeen te komen met de hoeveelheid afgetapt bloed. 22 MPD stichting
Voor de behandeling van PV is het nadeel van aderlaten met lage dosis aspirine dat de beenmergwoekerende activiteit van de PV onverminderd doorgaat. Dit uit zich in een stijging van het aantal trombocyten en/of leukocyten, toename van de myelofibrose en miltvergroting. Ook nemen de klachten van jeuk, vermoeidheid en onwelbevinden toe. Bij een dergelijke voortgang van de ziekte is er een duidelijke reden om te behandelen met middelen, die de activiteit van het beenmerg remmen. Hierbij valt te denken aan interferon en Hydrea. Na 5 jaar komt ongeveer 40% en na 10 jaar komt ongeveer 90% van de PV patiënten in aanmerking voor behandeling met interferon of Hydrea. De belangrijkste redenen om van aderlaten over te gaan tot behandeling met interferon of Hydrea zijn: als frequent aderlaten tot meer dan 10 keer per jaar onvoldoende effect heeft om normale waarden voor de hematocriet (< 0.45) te bereiken (mannen 0.44, vrouwen < 0.42). aantal bloedplaatjes boven de 1000 x 10 9 /l ernstige jeuk na douchen. Deze reageert vaak goed op interferon, maar niet of veel minder op Hydrea. snelle miltvergroting van meer dan 2 cm per jaar vanaf een lengtediameter van > 15 cm symptomen van nachtzweet, vermagering en sterk vergrote milt (> 20 cm) leukocytose, leukocyten > 20 x 10 9 /l fibrose in het beenmerg complicaties met trombose in hersenen, hart of beenvaten Budd-Chiari syndroom, Vena Porta trombose of miltadertrombose PV Interferon is bij behandeling van PV de eerste keus 17,18. Dit heeft bij PV duidelijk de voorkeur, zeker voor jongere patiënten onder de 60 tot 65 jaar, omdat bij gebruik van deze middelen geen leukemieverhogend effect is vastgesteld. Interferon kan de toestand van bloed en beenmerg verbeteren en de ziekte soms stabiliseren of terugbrengen naar een eerdere fase met correctie van het verhoogd aantal trombocyten en leukocyten. Interferon kan helaas wel forse bijwerkingen hebben, zoals een grieperig gevoel, koorts enz. Deze bijwerkingen worden na verloop van tijd vaak minder. Er zijn ook bepaalde tips, die de last van de bijwerkingen kunnen doen verminderen, zoals bijvoorbeeld een half uur voor het spuiten een paracetamol nemen en altijd s avonds spuiten. Het is ook belangrijk dat men bij aanvang van het interferongebruik met een lage dosis begint en deze geleidelijk opvoert tot de gewenste dosering, zodat het lichaam langzaam aan de interferon kan wennen. PEG-interferon (Pegasys of PegIntron) geeft minder bijwerkingen dan het oude interferon (IntronA of Roferon) en hoeft maar één keer per week gespoten te worden. Bij Pegasys blijkt dat het interferon langer en gelijkmatiger in het bloed aanwezig is dan bij PegIntron. Patiënten ervaren met Pegasys minder bijwerkingen dan met PegIntron 23. Er zijn ook patiënten, die interferon gebruiken en totaal geen last van bijwerkingen hebben. Interferon kan de toestand van het beenmerg verbeteren en de ziekte soms stabiliseren of terugbrengen naar een eerdere fase. Artsenbrochure 23
Hydrea is een goede eerste keus en kan zonder veel bezwaar worden ingezet bij patiënten, die ouder zijn dan 65 jaar. Hydrea is een goede tweede keus voor ET patiënten, die jonger zijn dan 65 jaar, die de bijwerkingen van interferon niet kunnen verdragen. Hydrea wordt qua bijwerkingen vaak goed verdragen, maar kan op langere termijn > 10 15 jaar een verhoogde kans hebben om leukemie te ontwikkelen. Langdurige behandeling met Hydrea kan de volgende klachten geven: droge huid en acne maagpijn en diarree (pijnlijke) zweren in de mond en op de huid. De zweren in de mond en aan de benen verdwijnen pas als de Hydrea wordt gestopt Het is nog geen uitgemaakte zaak welke behandeling beter of geschikter is voor bepaalde groepen PV patiënten in de leeftijd tussen 50 en 65 jaar, die met interferon of die met Hydrea. Hierover wordt nog verschillend gedacht. Radioactief fosfor oftewel 32 P komt niet meer in aanmerking om de activiteit van het beenmerg af te remmen bij PV. Het gebruik van radioactief fosfor is verouderd en niet wenselijk vanwege de duidelijk verhoogde kans op leukemie. Redenen om PV te behandelen met PEG-interferon 23, Hydrea of anagrelide: 1. Er zijn aanwijzingen om te overwegen PV stadium 2 maar zeer zeker stadium 3 te gaan behandelen met lage dosis PEG-interferon ter correctie van de trombocyten, leukocyten en reductie van een vergrote milt plus aanvullende aderlating. Deze strategie zou progressie van de PV binnen de perken kunnen houden, vertragen of voorkomen. 2. Sterk verhoogd aantal bloedplaatjes van meer dan 1000 x 10 9 /l dient te worden behandeld met anagrelide, PEG-interferon of Hydrea. 3. Bijwerkingen van aspirine zoals maagdarmbloeding of gastritis is een reden om het aantal trombocyten terug te brengen tot normaal met anagrelide, PEG-interferon of Hydrea. 4. Ernstige trombose en bloedingen (hoog risico trombocytemie, tabel 5) tijdens lage dosis aspirine is een absolute indicatie om het aantal trombocyten terug te brengen tot normaal met anagrelide, PEG-interferon of Hydrea. 5. Bij toename miltvergroting van meer dan 2 cm per jaar, en miltlengte van > 15 cm en leeftijd jonger dan 65 jaar komt PEG-interferon als eerste en Hydrea als tweede keus in aanmerking. 6. Symptomen van een sterk vergrote milt > 18 cm (PEG-interferon en/of Hydrea). 7. PV gerelateerde ernstige klachten van jeuk, nachtzweet, moeheid enz. (PEG-interferon en/of Hydrea). 8. Leukocyten van > 20 à 25 x 10 9 /l gaat vaak gepaard met splenomegalie en/of trombocytemie (PEG-interferon en/of Hydrea). 9. Onrijpe witte en rode bloedcellen in het bloed (leuko-erytroblastose) en tekenen van myeloide metaplasie en myelofibrose. (PEG-interferon en/of Hydrea zijn dan geïndiceerd, maar vaak weinig of niet meer effectief). 24 MPD stichting
ET Myelofibrose MF PV Artsenbrochure 25
3. MYELOFIBROSE 3.1 Wat is Myelofibrose (MF)? Myelofibrose is één van de myeloproliferatieve ziekten waarbij een proliferatie in het beenmerg aanwezig is, waardoor er fibrose in het beenmerg ontstaat. De oorzaak van myelofibrose is onbekend. Daarom noemt men het ook wel primaire myelofibrose of chronische idiopatische myelofibrose (CIMF). De naam myelofibrose (MF) is eigenlijk niet juist, omdat MF het gevolg is van myeloide metaplasie van onbekende oorsprong. Myeloide metaplasie betekent leukoerytroblastose in het perifere bloed met ombouw van het normale beenmerg door woekering van de witte bloedcelaanmaak en abnormale bloedplaatjesaanmaak in het beenmerg, die de rode bloedcelaanmaak verdringen. De benaming Agnogene Myeloide Metaplasie (AMM), die in Amerika wordt gebruikt, geeft niet de aard van de ziekte weer. AMM treedt op als complicatie van PV (post-pv myelofibrose), van ET (post-et myelofibrose), of is idiopatisch (idiopatische MF). De WHO staat het gebruik van de benamingen AMM, MF, IMF, CIMF toe, maar geeft al dan niet ten onrechte de voorkeur aan de benaming CIMF. In de literatuur worden MF, IMF, CIMF en AMM door elkaar gebruikt voor één en dezelfde chronische myeloproliferatieve ziekte. Ondanks de niet adequate benaming hanteren we in deze brochure de benamingen MF en CIMF. Myelofibrose (MF) is een sterke woekering in het beenmerg met gevolgen voor de aanmaak van de leukocyten en de trombocyten. In de beginfase van MF is er meestal een sterke trombocytemie zonder fibrose in het beenmerg. Deze beginfase van MF is pas recent ontdekt en wordt dan ook wel prefibrotische CIMF genoemd. ET als uiting van prefibrotische of vroegfibrotische CIMF (CIMF-0 of CIMF-1, figuur 1c) is recent ontdekt als een variant van ET, die verschilt van de echte ET en van ET als uiting van een vroege PV. De beginnende en vroege stadia van MF, CIMF-0 (type 3A ET) en CIMF-1 (type 3B ET, tabel 2), gaan langzaam over in de welbekende klassieke myelofibrose (CIMF-2 en CIMF-3), waarbij de bloedaanmaak in het beenmerg langzamerhand wordt vervangen door bindweefsel en waarbij de milt langzaam sterk in grootte toeneemt. De klassieke MF gaat gepaard met bloedarmoede, een vergrote milt (tabel 8 en 9) doordat de bloedaanmaak zich deels naar de milt heeft verplaatst. Dit gaat gepaard met een verhoogd LDH, leuko-erytroblastose en traandruppelcellen (zie tabel 8 en 9). De traandruppelcellen met hun afwijkende vorm zijn zeer kenmerkend voor de klassieke en de gevorderde stadia van MF. De myelofibrose is langzaam progressief en verdringt de bloedaanmaak in het beenmerg wat leidt tot anemie en tot een tekort aan bloedplaatjes. De langzaam progressieve miltvergroting draagt bij tot verdere anemie en aan trombocytopenie door stapeling van rode bloedcellen en bloedplaatjes in de sterk vergrote milt. De klassieke myelofibrose is een zeldzame bloedziekte en komt volgens schatting voor bij ongeveer 0.5 tot 2,5 per 100.000 mensen. Hoewel MF meer voorkomt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 65 jaar. Ongeveer 20% tot 25% van de patiënten is jonger dan 55 jaar en 10% van de patiënten is jonger dan 45 jaar. 26 MPD stichting
3.2 Diagnose MF en CIMF Voor het stellen van de diagnose MF moet het volgende gedaan worden: zorgvuldige registratie van klachten en symptomen bloedafname uit de ader in de elleboogholte voor gericht laboratoriumonderzoek beenmergpunctie onder plaatselijke verdoving uit de bekkenkam een beenmergbiopsie uit de bekkenkam De vroege kenmerken van een beginnende myelofibrose kunnen lijken op de ziekte Essentiële Trombocytemie (ET). Een juiste beoordeling van het beenmergbiopt aan de hand van recent ontwikkelde nieuwe criteria kan ervoor zorgen dat een echte ET goed onderscheiden kan worden van een beginnende MF (tabel 8). Kenmerkend voor de klassieke MF is dat bij een beenmergpunctie de beenmergcellen moeilijk of niet op te zuigen zijn met een spuit. Bij deze zogenaamde dry tap zitten de beenmergcellen vast in het toegenomen bindweefsel van het beenmerg. Vaak wordt een echo of scan van de buik gemaakt om te kijken of de lever en milt vergroot zijn. Tabel 8. Beenmerg en perifeer bloed criteria voor de diagnose klassieke chronische idiopathische myelofibrose CIMF 1, 2 en 3. A. Beenmerg criteria 1. Proliferatie van de granulopoiese en megakaryopiese met reductie van de erythropoiese en de aanwezigheid van dichte clusters afwijkende grote onrijpe megakaryocyten met onrijpe dysmorfe cloud-like compacte kernen volgens WHO criteria. 2. Myelofibrosis (MF) graad 1, 2 of 3 volgens de criteria van Thiele. MF B. perifeer bloed criteria 1. Miltvergroting (splenomegalie) op de echo of bij palpatie 2. Anisopoikilocytosis met traandruppel erythrocyten 3. Aanwezigheid van jonge myeloide cellen in de leukocytendifferentiatie 4. Aanwezigheid van erythroblasten in een bloeduitstrijkpreparaat 5. Aanwezigheid van CD34-positieve cellen in het bloed 6. Anemie, hemoglobine kleiner dan 12 g/dl (7.5 mmo/l) Diagnose klassieke CIMF-1, 2 of 3: A1 en A2 plus twee van B wanneer miltvergroting of anemie aanwezig is A 1 en A2 plus 3 van B wanneer miltvergroting of anemie afwezig is. Artsenbrochure 27