University of Groningen Paediatric pulmonary hypertension Loon, Rosa Laura Elisabeth van IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2010 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Loon, R. L. E. V. (2010). Paediatric pulmonary hypertension: epidemiology, characterisation and treatment Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 26-12-2017
NEDERLANDSE SAMENVATTING Men spreekt van pulmonale hypertensie (PH), ofwel hoge bloeddruk in de longslagaders, als de gemiddelde druk in de longslagaders 25mmHg is. PH is een hemodynamische toestand die kan voorkomen bij verschillende onderliggende aandoeningen, zoals pulmonale arteriële hypertensie (PAH), linkszijdige hartafwijkingen, longziekten en/of hypoxemie (zuurstoftekort in het bloed) en trombo-embolische ziekte. Deze aandoeningen worden in 5 groepen geclassificeerd door de Klinische Classificatie van PH (Tabel 1, Hoofdstuk 1). PAH (Groep 1 van deze classificatie) is een zeldzame en levensbedreigende longvaatziekte. Deze ziekte kenmerkt zich door abnormale groei van de cellen in de wanden van de grote en, vooral, heel kleine longslagaders, hetgeen leidt tot toename van de weerstand en druk in de longslagaders. Uiteindelijk zal hierdoor de rechter ventrikel, die het bloed naar de longen pompt, falen. PAH kan ontstaan ten gevolge van allerlei onderliggende aandoeningen, zoals congenitale hartafwijkingen met een toegenomen longcirculatie, zoals ventrikel septum defecten, (PAH-CHD). PAH kan ook zonder onderliggende aandoeningen voorkomen; in dat geval spreekt men van idiopatische PAH (ipah). In de afgelopen jaren is de kennis over de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van PAH enorm gegroeid. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van een aantal nieuwe medicijnen (prostacycline derivaten, endotheline receptor antagonisten en 5-fosfodiësterase remmers). PH en PAH kunnen zowel op de volwassen als de kinderleeftijd voorkomen. Echter, de meeste klinische en alle epidemiologische studies over PAH betreffen volwassenen met de ziekte. Deze kennis kan niet zomaar toegepast worden op kinderen met de ziekte, omdat kinderen zich presenteren met leeftijdsspecifieke diagnoses en ziektebeloop. PAH op de kinderleeftijd is zeldzaam en daarom is er relatief weinig over bekend. Het doel van dit proefschrift was om de kennis over PAH en andere vormen van PH op de kinderleeftijd uit te breiden, met betrekking tot de epidemiologie, het ziektebeloop en de effecten van nieuwe medicatie. Met deze gegevens kan het inzicht in deze ziekte op de kinderleeftijd vergroot worden en kunnen adviezen gegeven worden voor verbeteringen in de diagnostiek en behandeling van deze kinderen. In Hoofdstuk 2 geven we een overzicht over PAH-CHD, een van de meest voorkomende vormen van PAH bij kinderen. Dit hoofdstuk benadrukt het heterogene karakter van deze subgroep van PAH. PAH-CHD onderscheidt zich van andere subgroepen van PAH doordat er een reversibele fase in de ziekte te onderscheiden is. PAH-CHD is een verzamelnaam voor een spectrum van ziekten met het Eisenmenger syndroom (en irreversibele longvaatziekte) aan de ene kant en aan de andere kant jonge kinderen bij wie correctie van het CHD de vroege vorm van PAH kan voorkomen (flow-pah, zoals beschreven in Hoofdstuk 3). De diverse CHD en hun verschillende circulaties zorgen er ook voor dat PAH-CHD een heterogene ziekte is. Bovendien kan het ziektebeloop van PAH-CHD bij kinderen gekenmerkt worden door vervroegde vormen van PAH-CHD, alsook de aanwezigheid van meerdere andere aandoeningen geassocieerd met PAH, zoals obstructieve ademhalingsproblemen en of genetische afwijkingen. De klinische presentatie en Nederlandse 187
Nederlandse 188 het ziektebeloop van deze groep kinderen worden verder beschreven aan de hand van een cohort kinderen in Hoofdstukken 3 en 4. Patiënten met PAH-CHD behoeven ook specifieke aandacht wat betreft hun behandeling. Dit wordt in dit hoofdstuk samengevat en verder beschreven in Hoofdstukken 5, 7 en 8. Hoofdstuk 3 beschrijft de epidemiologie van pediatrische PH in heel Nederland gedurende een periode van 15 jaar. Deze studie laat zien dat pediatrische PH bestaat uit verschillende diagnoses specifiek voor deze leeftijdsgroep. De meerderheid van deze diagnosen (>80%) bestonden uit passagère vormen van PAH, waaronder persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat (PPHN, 47%) en flow-pah (34%). Andere diagnoses specifiek voor de kinderleeftijd waren PH geassocieerd met bronchopulmonale dysplasie (2%) en congenitale hernia diafragmatica (4%). Vijf procent van alle patiënten had progressieve PAH, dat voor het grootste deel bestond uit ipah (23%) en PAH-CHD (72%). PAH-CHD bestond uit een heterogene groep diagnoses, waaronder het Eisenmenger syndroom, versnelde vormen van PAH-CHD en PAH-CHD na correctie van het CHD. Syndromen en syndromale afwijkingen kwamen vaak voor, vooral onder de patiënten met PAH (39%). De jaarlijkse incidentie van alle PH diagnoses was gemiddeld 63,8 gevallen per miljoen kinderen. Voor PAH-CHD en ipah, was de incidentie en prevalentie, respectievelijk, 2,2 en 15,6 (PAH-CHD) en 0,7 en 4,4 (ipah) gevallen per miljoen kinderen. De incidentie van PAH-CHD daalde over de jaren. Vergeleken met volwassenen waren de incidentie en prevalentie voor pediatrische PAH-CHD hoger, maar voor pediatrische ipah lager. De overleving voor alle PAH-CHD subgroepen samen was beter dan de overleving voor ipah. Echter, specifieke subgroepen van PAH-CHD vertoonden slechtere of gelijke overleving vergeleken met ipah. De overleving van kinderen met het Eisenmenger syndroom was slechter dan voor volwassenen met deze ziekte. Hoofdstuk 4 beschrijft de klinische presentatie van een cohort kinderen met een verdenking op PAH, gezien binnen het Netwerk voor Diagnostiek en Behandeling van PAH op de Kinderleeftijd. Dit hoofdstuk benadrukt het uitgebreide diagnostische proces dat nodig is om de oorzakelijke rol van geassocieerde aandoeningen voor de PH te onderzoeken en vervolgens de juiste PH subdiagnose te stellen. In deze studie had bijna 75% van de kinderen met een verdenking op PAH één of meer geassocieerde aandoeningen. Echter, deze aandoeningen, waaronder CHD, obstructieve ademhalingsstoornissen en auto-immuun ziekten, waren niet altijd de oorzaak voor de PAH. Bij 25% van de kinderen met een geassocieerde aandoening was deze aandoening niet de oorzaak voor de PAH. Drie-en-veertig procent van de CHD en 53% van de obstructieve ademhalingsstoornissen waren niet primair de oorzaak voor de P(A)H. Uiteindelijk werd bij ongeveer de helft van de kinderen de diagnose ipah en bij de andere helft de diagnose PAH-CHD gesteld. Opmerkelijk was dat genetische syndromale afwijkingen gezien werden in 43% van alle patiënten, een vergelijkbare bevinding als in Hoofdstuk 3. De kinderen met PAH beschreven in Hoofdstuk 4 worden verder bestudeerd in Hoofdstuk 5 voor wat betreft hun ziektebeloop en overleving en de effecten van nieuwe therapieën hierop. Dit hoofdstuk beschrijft dat sinds de invoering van de nieuwe PAH
medicijnen de overleving van deze kinderen met PAH verbeterd is. Om deze overleving nader te bestuderen, verdeelden we de patiënten in 3 groepen, afhankelijk van het moment waarop hun diagnose gesteld was ten opzichte van de beschikbaarheid van deze nieuwe medicijnen. Het bleek dat de verbeterde overleving voornamelijk te zien was in de groep patiënten die geen beschikking hadden tot medicijnen bij hun diagnose, maar pas later tijdens hun ziektebeloop. Patiënten die wel al ten tijde van hun diagnose beschikken hadden tot deze medicijnen hadden geen verbeterde overleving. Na start van deze medicijnen, werden op de korte termijn verbeteringen gezien in klinische en laboratorium parameters. Echter, na langere follow-up daalden deze verbeteringen, een vergelijkbare bevinding als in Hoofdstuk 7. Zowel invasief gemeten hemodynamische variabelen als niet-invasief gemeten variabelen (functionele klasse, 6-minuten loopafstand en de serum markers NT-proBNP en urinezuur) waren voorspellers voor overleving. De resultaten van deze studie suggereren dat agressievere behandelstrategieën (met vaker en vroeger starten van medicatie) nodig zijn in de behandeling van kinderen met PAH. Bij het bepalen van de prognose en de juiste behandeling van patiënten met PAH speelt de acute respons op pulmonale vasodilatatie een centrale rol. Er is echter enige onduidelijkheid over hoe (met welke criteria) deze acute respons te definiëren en over de toepasbaarheid van deze test bij patiënten met verschillende typen van PAH. Hoofdstuk 6 toont aan dat de prevalentie van zo n acute respons verschilt per gebruikt criterium. Bovendien kon deze studie, in tegenstelling tot eerdere studies, niet aantonen dat de prevalentie van zo n respons vaker voorkomt bij kinderen dan volwassenen. Verder toonde deze studie aan dat de huidige criteria voor het bepalen van zo n respons niet toepasbaar zijn op patiënten met PAH-CHD en een niet-restrictieve (onbelemmerde) post-tricuspidale shunt. In deze laatste groep patiënten zouden andere criteria, gebaseerd op de verhouding tussen pulmonale en systeem vaatweerstand en de verhouding tussen pulmonale en systemische bloeddoorstroming bruikbaar kunnen zijn voor de identificatie van patiënten met een respons. In Hoofdstukken 7 en 8 worden studies beschreven die specifiek de effecten van de duale endotheline receptor antagonist bosentan evalueren in kinderen en volwassenen met PAH-CHD. Beide studies beschrijven verbeteringen in 6-minuten loopafstand en functionele klasse op korte termijn na start van de medicatie. Op de langere termijn, echter, daalden deze verbeteringen en daalden de waarden tot waarden gezien bij start van de medicatie. Deze daling was het grootst in de kinderen. Ook de overleving van de kinderen was slechter dan bij de volwassenen met PAH-CHD. In Hoofdstuk 8, had de helft van de volwassen patiënten het syndroom van Down. Deze patiënten konden de 6-minuten looptest niet adequaat verrichten. Daarom is de waarde van het gebruik van deze test in deze patiënten groep onzeker en dient de bruikbaarheid van andere niet-invasieve metingen onderzocht te worden. Ondanks de verbeteringen in de uitkomsten van patiënten met PAH sinds de beschikbaarheid van de nieuwe medicijnen, blijft PAH een ernstige progressieve en ongeneeslijke ziekte. Daarom is het van belang onderzoek naar de pathobiologie van de ziekte voort te zetten, zodat nieuwe medicijnen ontwikkeld kunnen worden en de behandeling Nederlandse 189
Nederlandse 190 verder verbeterd kan worden. In Hoofdstuk 9 onderzochten wij de effecten en downstream mechanismen van erytropoietine (EPO) in een experimenteel rattenmodel voor flow-geassocieerde PAH. EPO blijkt in experimentele PAH verbeteringen te geven in de longvaatafwijkingen. Om te onderzoeken of EPO deze gunstige effecten bewerkstelligt via de inductie van heme oxygenase (HO) activiteit en de mobilisatie van endotheliale progenitor cellen (EPCs), behandelden wij ratten met flow-geassocieerde PAH met EPO met of zonder een krachtige HO activiteits remmer, tin mesoporfyrine (SnMP). HO is een enzym dat beschermt tegen oxidatieve stress en ontsteking, via de productie van zijn afbraakproducten (ijzer, koolmonoxide en biliverdine/bilirubine). Deze studie toonde aan dat de verbeteringen in longvaatafwijkingen na EPO toediening niet gepaard gingen met een verhoogde HO-activiteit, maar wel met een toename van het aantal circulerende EPCs. Opvallend was dat remming van HO-activiteit met behulp van SnMP, alleen of in combinatie met EPO, ook resulteerde in een toename van het aantal circulerende EPCs. Echter, ondanks het doen toenemen van het aantal circulerende EPCs, leidde remming van HO activiteit tot verslechtering van de longvaatafwijkingen. Dit suggereert dat zowel EPO als HO gunstige effecten hebben in PAH. Bovendien, suggereren deze data dat HO nodig zou kunnen zijn om EPCs het aangedane longvaatbed te laten opzoeken. In Hoofdstuk 10 worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift besproken en in een breder perspectief geplaatst en worden aanbevelingen gedaan voor vervolgonderzoek.