tel

PREIMPLANTATIE GENETISCHE DIAGNOSE VOOR MONOGENETISCHE AANDOENINGEN INFORMATIE BIJ GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING - INFORMED CONSENT VOOR PATIENTEN VAN HET LEUVENS UNIVERSITAIR FERTILITEITSCENTRUM IN HET KADER VAN EEN SAMENWERKINGSOVEREENKOMST TUSSEN UZ LEUVEN EN UZ BRUSSEL Preimplantatie genetische diagnose is een procedure die toestaat een genetische afwijking op te sporen in embryo s, bekomen via in vitro fertilisatie (IVF), voor terugplaatsing in de baarmoeder ACHTERGROND EN DOEL Het doel van PGD is om genetische afwijkingen op te sporen in IVF embryo s in het laboratorium vóór ze in de baarmoeder worden terug geplaatst'. De allereerste PGD werd in 1990 in Groot-Brittannië uitgevoerd, sindsdien wordt de techniek in gespecialiseerde centra wereldwijd toegepast, sinds 1993 ook in het UZ Brussel. Daarom bestaat er een zeer nauwe samenwerking tussen het Centrum voor Reproductieve Geneeskunde (CRG) en het Centrum voor Medische Genetica (CMG). Mensen met een verhoogd risico om een genetische afwijking door te geven aan hun kinderen komen er voor in aanmerking. Bij PGD zoekt men dan gericht naar een welbepaalde genetische afwijking. PGD kan aanzien worden als een zeer vroege prenatale diagnose (PND). Bij PND gebeurt een test voor het opsporen van een genetische afwijking als de vrouw al zwanger is. Blijkt de foetus de afwijking te dragen dan bestaat de mogelijkheid de zwangerschap af te breken. PGD biedt de kans om een zwangerschap te vermijden met een baby die de genetische afwijking erft die in de familie voorkomt. Een zwangerschapsafbreking wordt aldus vermeden. PROCEDURE De vrouw krijgt een IVF-behandeling waarbij hormonen worden toegediend om de eierstokken te stimuleren zodat meerdere eicellen rijpen. Zodra er voldoende rijpe eicellen zijn worden ze weggenomen uit de eierstokken. De man geeft sperma. De eicellen worden bevrucht, doorgaans via ICSI (injectie van één zaadcel in een eicel). Er wordt gewacht tot de embryo s die hieruit ontstaan acht cellen tellen (dag 3). Dan worden uit ieder embryo heel voorzichtig één of twee cellen verwijderd, die genetisch worden onderzocht en er wordt een specifieke diagnose gesteld (PGD). Er wordt m.a.w. een antwoord gezocht op de vraag: is dit embryo drager van de aandoening die we willen detecteren? Op dag vijf is het resultaat gekend. De embryo s die de geteste afwijking niet dragen, komen in aanmerking om in de baarmoeder te worden geplaatst. Als dat er méér zijn dan nodig kunnen de overtallige embryo s worden ingevroren. De embryo s die de geteste afwijking wel dragen worden niet teruggeplaatst, maar komen, indien u hiermee akkoord gaat, in aanmerking voor wetenschappelijk onderzoek. 1 / 7

VOOR WIE KAN PGD NUTTIG ZIJN? Alleen koppels die weten dat ze een verhoogd risico hebben op een kind met een genetische afwijking, komen in aanmerking voor PGD. De genetische aandoening moet goed gekend zijn 2/7 zodat geweten is naar welk defect dient gezocht. Het kan gaan om een afwijking ter hoogte van de chromosomen, of een afwijking van een gen. Eenmaal de afwijking gekend is, dient een PGD-test ontwikkeld te worden die toestaat een diagnose te stellen op één of twee cellen van een embryo. Elke ziekte vereist een aparte, vaak geïndividualiseerde test. Om deze test te kunnen ontwikkelen is er een bloedafname nodig van het koppel en vaak ook bloed of DNA van familieleden. Soms is het zeer moeilijk een dergelijke test te ontwikkelen, vandaar dat hiermee soms een lange wachttijd gepaard gaat. Van het moment dat met de testontwikkeling gestart wordt, zal u gecontacteerd worden. Wij vragen dan om niet meer te proberen om spontaan zwanger te worden. SLAAGKANS Zeer algemeen is de kans dat een vrouw na PGD behandeling bevalt van een baby 20 tot 25 %. De leeftijd van de vrouw en de kwaliteit van de teruggeplaatste embryo( s) zullen die slaagkans beïnvloeden. Ook de reden waarvoor PGD werd uitgevoerd zal de slaagkans beïnvloeden. Zo zal de slaagkans voor een monogene aandoening gemiddeld 20 % bedragen per cyclus en 25% per transfer. De patiënten zijn ervan op de hoogte dat de behandeling in hoofde van het Centrum voor Reproductieve Geneeskunde, Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg, Leuven, en het Centrum voor Medische Genetica, Universitair Ziekenhuis Brussel een inspanningsverbintenis uitmaakt en dat het welslagen van de behandeling niet kan verzekerd worden. HOE BETROUWBAAR EN HOE VEILIG IS PGD? PGD is betrouwbaar doch de uiteindelijke diagnose kan fout zijn in 1 tot 3 % van de gevallen. Dat is niet veel, maar het maakt een extra controle toch wenselijk. Daarom wordt in geval van zwangerschap de mogelijkheid van een prenatale diagnose (via vlokkentest of vruchtwaterpunctie) met u besproken. Uit de opvolging van enkele honderden baby's geboren na IVF-ICSI gecombineerd met PGD, blijkt de overgrote meerderheid gezond te zijn. Wel is de ervaring, zelfs op wereldschaal, nog tamelijk beperkt. Verdere follow-up studies van meer baby's zijn dus nodig. Daarom wordt aan alle paren die zwanger worden via een IVF/ICSI en PGD behandeling, gevraagd dat ze deelnemen aan het opvolgingsprogramma van de kinderen. WERKWIJZE Om de PGD aanvraag te evalueren, alle uitleg te geven en de nodige voorbereidingen te organiseren worden de toekomstige ouders uitgenodigd op raadplegingen en gezien door een klinisch geneticus, een gynaecoloogfertiliteitsspecialist en een counsellor. Waar aangewezen zullen de mensen ook gezien worden door een psycholoog. PRAKTISCH Voorbereiding U werd verwezen naar of nam contact op met het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum voor een behandeling met pre-implantatie genetisch onderzoek voor een monogenetische aandoening. Na multidisciplinair stafoverleg 2 / 7

in het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum werd akkoord gegaan om deze behandeling uit te voeren in Leuven in samenwerking met het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van UZ Brussel, waar u vooraf op raadpleging dient te gaan voor voorbereidende gesprekken en onderzoeken. Als deze onderzoeken klaar zijn, kan uw behandeling concreet gepland worden door het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum, dat hiervoor overleg zal hebben met het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid van UZ Brussel. Eigenlijke procedure Ovariële Stimulatie (tussen 3 en 5 weken; geen ziekenhuisopname) 1. Uw fertiliteitsarts bepaalt welke medicatie dient gebruikt te worden om de ovaria te stimuleren en de hypofyse te onderdrukken. Dit laatste kan gebeuren met GnRH analogen, via een neusspray (bvb busereline; Suprefact, Synarel ), of via inspuitingen (triptoreline; Decapeptyl ), of met medicatie die een snelle onderdrukking van de hypofyse veroorzaakt (ganirelix; Orgalutran ; of cetrorelix; Cetrotide ). 2. Aansluitend volgt, d.m.v. inspuitingen van humaan menopausale gonadotrofines (bv Menopur of Fostimon ) of recombinant FSH (bv Puregon of Gonal F ) een stimulatie van de eierstokken. Dit gebeurt gedurende een tweetal weken, met regelmatige bloedafnames als controle (dit kan door uw huisarts of een verpleegkundige gebeuren). Deze nauwkeurige follow-up is van belang om voldoende te stimuleren doch niet te veel. Zo nodig wordt de stimulatie aangepast. Begeleiding via het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum is voorzien. 3. Gedurende de stimulatieperiode is er ook een echografische monitoring om het aantal en de groei te volgen van de follikels (blaasjes waarin de eicellen zich bevinden). Er moeten voldoende follikels zichtbaar zijn, om de behandeling verder te zetten. Zoniet zullen er te weinig embryo s voor analyse beschikbaar zijn. Deze echo s kunnen gebeuren bij uw eigen gynaecoloog of in ons centrum. De praktische details en planning van de eerste behandeling zullen aan u uitgelegd worden door een counsellor, die u ontmoet wanneer de test klaar is. 4. Op het einde van de stimulatie, volgt, 36 uur vóór de pick-up (de eicellen worden dan opgepikt ) 1 inspuiting van HCG (vaak Pregnyl of Profasi ) om een eisprong na te bootsen. 5. Na toediening van HCG wordt progesteron (Utrogestan ) intravaginaal toegediend. 6. U wordt gevraagd om één week voor en één week na de eicelpick-up niet onbeschermd te vrijen omdat de kans bestaat dat u spontaan zwanger zou worden van een bevruchte eicel waarop geen genetische diagnose verricht werd. Eicel pick-up ( 1 dag ziekenhuisopname ) 1. Eicellen worden opgepikt (de pick-up) langs vaginale weg onder lichte algemene verdoving of na inspuiting van een krachtig pijnverdovend middel. Gemiddeld worden tussen de 10 en 12 eicellen bekomen. 3 / 7

2. Bevruchting gebeurt nadien met zaadcellen (meestal bekomen na masturbatie) en doorgaans via intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI). 3. De embryo-ontwikkeling wordt opgevolgd tot de derde dag na de bevruchting. Op die dag komen embryo s met minstens 6 cellen in aanmerking voor embryobiopsie. 4. Eén of twee cellen van elk embryo worden weggenomen (embryobiopsie) en onderzocht. De gebiopseerde embryo s blijven zich verder ontwikkelen in een broedstoof aan 37 c in het laboratorium tijdens de diagnosestelling. 4 / 7 De weggenomen cellen worden getransporteerd naar UZ Brussel waar de genetische diagnose zal plaatsvinden. Diagnose De gebiopseerde cellen worden geanalyseerd voor een specifieke genetische diagnose, met specifieke PCR analyse voor een monogene aandoening Terugplaatsing of transfer van embryo(s) (korte ziekenhuisopname op dag 5 in de namiddag) Rekening houdend met de mogelijkheden en wettelijke bepalingen, worden één of twee (soms drie) niet-aangetaste embryo s teruggeplaatst (embryotransfer). Het aantal embryo s voor transfer wordt bepaald door de leeftijd van de patiënte, de kwaliteit en de genetische status van het embryo, en de beschikbaarheid van deze laatste. Het risico op annulatie van de embryo transfer bij gebrek aan kwalitatief goede of genetisch normale embryo s bedraagt gemiddeld 20%. Er wordt overeengekomen dat enkel en alleen de embryo s die na de genetische analyse normaal worden bevonden in aanmerking komen voor terugplaatsing of invriezen. Embryo s die na de genetische analyse abnormaal worden bevonden of embryo s waarvan de uitslag van de genetische analyse niet informatief is komen niet in aanmerking voor terugplaatsing of invriezen. In uitzonderlijke gevallen kan transfer van een embryo waarvan geen of onvolledige informatie kon verkregen worden mbt de genetische diagnose overwogen worden. Dit kan echter alleen na bespreking met en onder de schriftelijke verantwoordelijkheid van de wensouders. In dat geval wordt prenatale diagnose met grote stelligheid aanbevolen. Invriezen of cryopreservatie Overtallige gezonde embryo s van een goede kwaliteit kunnen worden ingevroren en later eventueel worden teruggeplaatst (Zie toestemmingsformulier Overeenkomst betreffende bewaring van overtallige embryo s van het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum). Wetenschappelijk onderzoek Patiënten kunnen beslissen om de aangetaste embryo s en de embryo s die niet kunnen worden teruggeplaatst of ingevroren af te staan voor wetenschappelijk onderzoek; meer details vindt u in het toestemmingsformulier Overeenkomst betreffende wetenschappelijk

onderzoek met gameten en/of embryo s die niet voor uzelf kunnen gebruikt worden van het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum. Verdere follow-up (zonder ziekenhuisopname) 1. U moet ongeveer twee weken wachten om te weten of de teruggeplaatste embryo s zich ingenesteld hebben in de baarmoeder. 2. Ten vroegste 12 dagen na de pick-up wordt er een bloedonderzoek verricht voor een zwangerschapstest. Deze bloedafname kan gebeuren door uw huisarts en het resultaat wordt dan opgestuurd naar het ziekenhuis. 3. Bij zwangerschap volgt een echografische follow-up (+ 5 weken na de transfer) 4. Afhankelijk van uw individuele voorgeschiedenis, wordt de mogelijkheid van een prenatale diagnose met vlokkentest (vanaf 11 weken) of vruchtwaterpunctie (vanaf 14 weken) besproken 5. U wordt gevraagd mee te werken aan de opvolgstudie voor zwangerschappen ontstaan na, en kindjes geboren na PGD. Kostprijs Voor Belgische patiënten wordt de procedure grotendeels terugbetaald door het RIZIV. Voor niet-belgische patienten is de kost van de procedure volledig ten laste van de patiënten. Voor verdere inlichtingen kan u terecht bij Heidi De Bie, Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum, op het telefoonnummer 32 16 343623 of via mail heidi.debie@uz.kuleuven.ac.be 5 / 7

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING - INFORMED CONSENT PREIMPLANTATIE GENETISCHE DIAGNOSE TE TEKENEN DOOR BEIDE PARTNERS 1. Preïmplantatie genetische diagnose is een nog vrij nieuwe techniek die toestaat om reeds voor de implantatie (en dus voor de zwangerschap) een genetische afwijking op te sporen door analyse van embryo s bekomen via IVF (meestal met ICSI). 2. Tot en met 2007 zijn er wereldwijd ± 5000 kinderen geboren na preïmplantatie diagnose. Ze zijn doorgaans gezond. 3. Tijdens de IVF-behandeling bestaat er een klein risico voor hyperstimulatie (= vocht in de buikholte), waarvoor hospitalisatie soms noodzakelijk is. U wordt gevraagd de instructies van uw arts en het monitoring centrum te volgen met betrekking tot de te volgen behandeling; daarbij wordt gestreefd naar een maximum kwalitatief goede eicellen/embryo s, met een minimaal risico op ovariële hyperstimulatie. 4. Er wordt gevraagd geen onbeschermde sexuele betrekkingen te hebben gedurende de week vóór en de week na eicel-pick-up. 5. De stimulatiecyclus wordt best onderbroken indien er een vermoeden is dat er onvoldoende eicellen zullen worden gevonden. 6. De diagnose gebeurt door middel van een specifieke PCR analyse voor een monogene aandoening. 7. De kans op zwangerschap per behandeling bedraagt ongeveer 20% bij monogene aandoeningen. 8. Er bestaat een klein risico op een foute diagnose van ruw geschat 1-3%. Daarom wordt de mogelijkheid van een controle prenatale diagnose besproken. 9. Embryo s die na de genetische analyse abnormaal worden bevonden, embryo s waarvan de uitslag van de genetische analyse niet informatief is of embryo s waarop geen biopsie is gebeurd en bijgevolg geen diagnose is gesteld, komen niet in aanmerking voor terugplaatsing of invriezen, maar kunnen door de patiënten afgestaan worden voor wetenschappelijk onderzoek. (Zie toestemmingsformulier Overeenkomst betreffende wetenschappelijk onderzoek met gameten en/of embryo s die niet voor uzelf kunnen worden gebruikt van het Leuvens Universitair Fertiliteitscentrum (LUFC)). 10. In uitzonderlijke gevallen kan transfer van een embryo waarvan geen of onvolledige informatie kon verkregen worden mbt de genetische diagnose overwogen worden. Dit kan echter alleen na bespreking met en onder de schriftelijke verantwoordelijkheid van de wensouders. In dat geval wordt prenatale diagnose met grote stelligheid aanbevolen. 11. Overtallige transfereerbare embryo s worden, indien mogelijk, ingevroren en kunnen desgewenst later worden teruggeplaatst (Zie toestemmingsformulier Overeenkomst betreffende bewaring overtallige embryo s van het LUFC). 6 / 7

12. We zijn ervan op de hoogte dat de behandeling in hoofde van het Centrum voor Reproductieve Geneeskunde, Universitair Ziekenhuis Leuven en het Centrum voor Medische Genetica, Universitair Ziekenhuis Brussel een inspanningsverbintenis uitmaakt en dat het welslagen van de behandeling niet kan verzekerd worden (zie toestemmingsformulier Algemene Overeenkomst betreffende Medisch Begeleide Voortplanting (MBV) van het LUFC). 13. Wij zijn akkoord om gecontacteerd te worden om deel te nemen aan onderzoek naar de opvolging van kinderen geboren na PGD. 14. Wij zijn volledig en uitgebreid geïnformeerd over deze procedure via verschillende gesprekken die samengevat werden in bijgevoegde tekst. Voor gelezen en goedgekeurd: Naam vrouw:... Naam partner:... Datum:... Datum:... Handtekening vrouw Handtekening partner 7 / 7