University of Groningen Improving patient selection towards personalized treatment decisions in esophageal cancer Hulshoff, Jan IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2017 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Hulshoff, J. (2017). Improving patient selection towards personalized treatment decisions in esophageal cancer [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 20-10-2017
NEDERLANDSE SAMENVATTING Slokdarmkanker staat op de 8ste plaats van de meest voorkomende maligniteiten. De twee voornaamste histologische subtypes, het plaveiselcelcarcinoom en het adenocarcinoom hebben een verschillende ontstaanswijze. Het plaveiselcelcarcinoom ontstaat uit de epitheliale bekledingscellen van de slokdarm terwijl het adenocarcinoom uit het klierweefsel (vaak uit Barrett dysplastisch veranderd slijmvlies) ontstaat. De laatste decennia steeg de incidentie van slokdarmkanker in Nederland van ongeveer 800 in 1990 naar 2500 in 2015. De voornaamste reden voor deze forse toename is een stijging van het aantal patiënten met een adenocarcinoom als gevolg van chronische reflux oesofagitis en de toegenomen adipositas in de meeste Westerse landen. Door een continue reflux van maaginhoud en galzure zouten in de slokdarm neemt het aantal patiënten met een door oesofagitis ernstig dysplastisch veranderd slijmvlies, Barrett slokdarm, als voorloper van het adenocarcinoom, ook toe. Bij het stellen van de diagnose slokdarmkanker, heeft ongeveer de helft van de patiënten metastasen op afstand (M+) of een lokaal doorgroeiende tumor (T4), waardoor een curatieve behandeling niet meer mogelijk is. Indien curatie mogelijk is, is chirurgie tot heden het belangrijkste onderdeel in de behandeling van deze patiënten. Hierbij moet worden opgemerkt, dat in geval van een beperkte oppervlakkige tumorlaesie (T1a) een curatieve endo(sub)mucosale resectie verricht kan worden. Bij deze tumoren is de aanwezigheid van kliermetastasen verwaarloosbaar klein tot afwezig in tegenstelling tot de dieper infiltrerende tumoren ( T2), waarbij de aanwezigheid van kliermetastasen wel relatief groot is. Daarnaast is definitieve chemoradiotherapie een reële alternatieve behandelingsoptie indien curatieve chirurgie onmogelijk is door een lokaal te vergevorderde tumor (stadium T4b tumor) of de operatieve procedure te riskant is, zoals bij hoge leeftijd en/of ernstige nevenaandoeningen (comorbiditeiten). Waarbij opgemerkt moet worden dat de kans op genezing wel in meer of mindere mate beperkt is. Voor langdurige lokale controle is radicale chirurgie (R0) nog steeds een van de belangrijkste factoren voor een curatieve behandeling. De 5-jaars overleving van patiënten die alleen chirurgisch behandeld worden door een in opzet curatieve slokdarmresectie ligt rond de 20-35%, waarbij de meeste patiënten al een lokaal vergevorderd carcinoom hebben met ook uitgebreide lymfekliermetastasen. De overleving van deze patiënten verbeterde in het afgelopen decennium mede door de gunstige resultaten van de Nederlandse CROSS (ChemoRadiotherapy for Oesophageal cancer followed by Surgery Study) trial. In de CROSS-studie werden patiënten vooraf behandeld met een gecombineerde chemotherapie (carboplatin and paclitaxel) en radiotherapie (41.4 Gy, in 23 fracties van 1.8 Gy) alvorens 10 175
geopereerd te worden. Door deze zo geheten neoadjuvante chemoradiotherapie (ncrt) steeg de 5-jaarsoverleving van 34% met alleen een chirurgische resectie naar rond de 47%. Naast een absoluut hoger aantal radicale resecties is de pathologische afwezigheid van vitaal tumorweefsel na chemoradiotherapie een belangrijk voordeel van de neoadjuvante CROSS-behandeling. Patiënten met een pathologisch complete respons (25-42%) na ncrt hebben niet alleen een significant betere overleving, maar ook minder lokale tumorrecidieven. Gezien deze goede respons met afwezigheid van tumorweefsel wordt steeds meer getwijfeld over de noodzaak van een slokdarmresectie indien een adequate complete respons voorspeld zou kunnen worden. Zeker omdat een slokdarmresectie een grote interventie is met een relatief hoge morbiditeit en postoperatieve mortaliteit tussen de 2-4%. Anderzijds heeft ongeveer 20-25% van de patiënten geen baat bij de voorbehandeling met chemoradiotherapie. Deze patiënten hebben echter wel last van bijwerkingen en complicaties van de gegeven chemoradiotherapie. In de nabije toekomst is een selectievere behandeling wenselijk, waarbij een voor de patiënt afgemeten beste behandeling kan worden toegepast. Het ontwikkelen van handvaten waarbij beter voorspeld kan worden welke patiënt baat heeft van de voorbehandeling zal bijdragen aan betere zorg voor deze patiëntenpopulatie. Doel van dit proefschrift Het doel van dit proefschrift is om de patiënten-selectie te verbeteren en zo toe te werken naar een optimale behandeling van patiënten met slokdarmkanker. De focus ligt hierbij op het verbeteren van de tumor stadiëring in het algemeen en in het voorspellen van een pathologisch complete respons op de voorbehandeling met chemoradiotherapie. Deel I van dit proefschrift heeft als doel de accuraatheid van de stadiëring te verbeteren en zo meer inzicht te verkrijgen in welke patiënten wel en geen baat hebben van de voorbehandeling. Deel II heeft als doel om de voorspelling van een pathologisch complete respons te verbeteren. Deel I: Verbetering van de stadiëring en de uitkomst van de neoadjuvante chemoradiotherapie bij patiënten met slokdarmkanker. Verbeteren van de stadiëring De standaard diagnostiek bij patiënten met slokdarmkanker bestaat uit endoscopie, computertomografie (CT), F-fluor-desoxyglucose positronemissietomografie ( F-FDG PET) al dan niet gecombineerd met een CT ( F-FDG -CT) en endoechografie (EUS). De diagnose wordt histologisch gesteld op basis van biopten die afgenomen worden tijdens endoscopie. De uitkomst van alle deze stadiërende technieken wordt vervolgens gerapporteerd volgens de huidige TNMclassificatie van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), waarbij de 176
T(umor)-stagering staat voor de lokale invasiediepte van de tumor, de N(odale)- stagering voor het aantal lymfekliermetastasen en de M(etastase)-stagering voor de aanwezigheid van afstandsmetastasen. Tijdens een multidisciplinair overleg (MDO), waar artsen van alle betrokken specialismen aanwezig zijn, wordt op basis van de TNM-stadiëring, de lichamelijke en mentale staat van de patiënt, de voorgeschiedenis en leeftijd van patiënt met de aanwezige comorbiditeiten, en de voorkeur van de patiënt de optimale behandeling besproken en geadviseerd. Alle patiënten met een lokaal gevorderde slokdarmcarcinoom (T1N1-3 en T2-4aN0-3) zonder afstandsmetastasen (M0), met een adequate conditie, zonder significante comorbiditeiten komen in principe in aanmerking voor een voorbehandeling met chemoradiotherapie gevolgd door een slokdarmresectie. Zoals eerder vermeld hebben niet alle patiënten baat bij deze voorbehandeling. Verbeteren van de selectie van patiënten is nodig om de uitkomsten van de behandeling in het algemeen te verbeteren en de neoadjuvante behandeling te reserveren voor patiënten die potentieel baat hebben en onnodige behandeling te vermijden bij patiënten die geen baat zullen ondervinden bij de voorbehandeling. De beste methode om de lokale invasiediepte van de tumor (T-stage) en de aanwezigheid van lymfekliermetastasen vast te stellen is met endoechografie (EUS), waarbij EUS een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 80% en 70% heeft in het vaststellen van lymfekliermetastasen. Een belangrijk voordeel van de EUS is dat met behulp van een dunne naald biopsie cytologisch materiaal verkregen kan worden van lymfeklieren. Op deze manier kan een vermoeden op lymfekliermetastase pathologisch bewezen worden. Met de toevoeging van de echogeleide dunne naald biopsie neemt de sensitiviteit en specificiteit van EUS zelfs nog verder toe. Er zijn echter ook nadelen verbonden aan de stadiëring met EUS, zo wordt het onderzoek door patiënten meestal als onprettig ervaren, bestaat er een kleine kans op een slokdarmbloeding, op aspiratie en op perforatie van de slokdarm. Daarnaast is de EUS erg afhankelijk van de kundigheid van de maag-, darm-, leverarts. Een ander nadeel is dat er bij 20-36% van de patiënten een niet te passeren stenose bestaat waardoor het onmogelijk is om de tumor en eventuele kliermetastasen adequaat te beoordelen. De beste techniek om afstandsmetastasen (M-stage) vast te stellen is de F-FDG PET-scan, met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 71% en 93%. Een F-FDG PET-scan is een metabolische beeldvormende techniek, dat de opname van radioactief gelabeld glucose ( F-fluordesoxyglucose) laat zien. Omdat een tumor metabool erg actief is, worden de primaire tumor en eventuele klier- en afstandsmetastasen op de F-FDG PET zichtbaar als een F-FDG stapelende laesie. Wanneer de F-FDG PET gecombineerd wordt met een CT is de detectie van klier- en afstandsmetastasen zelfs nog beter. In de huidige stadiëring is er echter geen standaard volgorde van stadiëring: de tumoren worden gestadiëerd met F-FDG PET/CT en EUS in een willekeurige volgorde. Mede door de goede 10 177
detectie van afstands-metastasen is de meest kosteneffectieve methode om een patiënt eerst te stadiëren met een F-FDG PET/CT. De F-FDG PET up-front bleek ook de beste methode om een potentiele curatieve resectabiliteit van de tumor vast te stellen. Een bijkomend voordeel van een upfront F-FDG PET/CT is de betere stadiëring van kliermetastasen, indien deze gevolgd wordt door een EUS en er gericht een dunne naald biopt verricht kan worden van een op F-FDG PET/CT suspecte of dubieuze lymfeklier. Verdachte kliermetastasen rond de primaire tumor zijn echter niet adequaat met cytologie te beoordelen, door een te grote kans op fout-positieve uitslag daar de FNA door primair tumorweefsel wordt uitgevoerd. EUS-FNA op geleide van extra-regionale F-FDG-PET positieve klieren en dus op enige afstand van de primair tumor, is wel goed en betrouwbaar mogelijk. Echter, met de huidige F-FDG PET/CT-scans is de detectie van lymfekliermetastasen buiten het oorspronkelijk tumorgebied mogelijk zelfs zo goed dat een EUS eventueel achterwege gelaten kan worden indien de uitkomst geen klinische gevolgen heeft. Dit zou ook het risico op EUS geassocieerde complicaties kunnen verkleinen. In hoofdstuk 2 werd de additionele waarde van EUS na F-FDG PET/CT onderzocht: in 29% van de gevallen beïnvloedde EUS na F-FDG PET/CT de behandeling. Vooral bij patiënten die behandeld werden met neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie bleek de EUS van additionele waarde na een F-FDG PET upfront in het adequaat vaststellen van lymfekliermetastasen met de daaraan gerelateerde gevolgen voor de bestralingsvelden. Echter, zelfs na een complete stadiëring met F-FDG PET/CT en EUS blijft de accuraatheid van de detectie van lymfeklier metastasen laag. Dit terwijl een onnauwkeurige detectie van lymfekliermetastasen klinische gevolgen kan hebben: niet alleen kan het ertoe leiden dat lymfekliermetastasen buiten het te bestralen gebied (doelvolume) blijft, maar ook kunnen sommige patiënten onderbehandeld worden en er ten onrechte geen neoadjuvante chemoradiotherapie wordt gegeven. In hoofdstuk 3 werd de accuraatheid van alle stadiëringstechnieken tezamen bepaald in het zo goed mogelijk vaststellen van lymfekliermetastasen. Lymfeklierstadiëring bleek inaccuraat in zowel patiënten die alleen chirurgisch behandeld werden als in patiënten die behandeld werden met neoadjuvante chemoradiotherapie. In 25% van de chirurgisch behandelde patiënten was er sprake van onder-stadiëring. Deze inadequate lymfeklierstadiëring bemoeilijkt het bepalen van de daadwerkelijke tumorrespons. Dit verklaart mede de grote spreiding in de huidige respons percentages van 25-42%. Daarnaast, heeft tussen de 8% en 17% van de patiënten een intervalmetastase: een metastase gevonden in de periode tussen de start van voorbehandeling en de operatie. Voor patiënten met een intervalmetastase is curatie meestal niet meer mogelijk. Het is daarom nuttig om deze metastasen vóór de operatie vast te stellen, 178
zodat de patiënt geen nutteloze ingreep hoeft te ondergaan en gestart kan worden met een meer geschikte palliatieve behandeling. Ondanks het relatief hoge aantal patiënten met een intervalmetastase is de her-stadiëring niet opgenomen in de huidige landelijke richtlijn. De beste methodes om intervalmetastasen vast te stellen zijn de CT en F-FDG PET/CT-scan. Hoewel, de F-FDG PET/CT-scan beter is in het vaststellen van deze intervalmetastasen, heeft het ook een hoger percentage van vals-positieve uitkomsten dan de CT. Aan de andere kant zijn de kosten van CT-scans lager. In hoofdstuk 4 werd de effectiviteit onderzocht van de CT in de identificatie van interval metastasen, gevonden met beeldvorming, tijdens de operatie, of binnen 3 maanden na de operatie. Met behulp van CT werden 5 van de 9 intervalmetastasen gevonden in een groep van 97 patiënten. Met een sensitiviteit van 56% was de CT matig effectief in de detectie van afstandsmetastasen. Recente studies vonden een hogere sensitiviteit van F-FDG PET/CT-scans in de detectie van intervalmetastasen. Thans lijkt het daarom beter F-FDG PET/CT-scan te gebruiken voor detectie van intervalmetastasen. Verbeteren van de uitkomst na voorbehandeling met chemoradiotherapie Om de uitkomst te kunnen verbeteren is het belangrijk om meer inzicht te verkrijgen in welke patiënten wel en welke geen baat hebben bij de neoadjuvante chemoradiotherapie. Een van de belangrijkste prognostische variabelen in patiënten die chirurgisch behandeld worden is de radicaliteit van de resectie, zich uitend in de circumferentiële resectie marge (CRM). De CRM kan door de patholoog als microscopisch vrij (R0-resectie) of microscopisch niet tumor-vrij (R1-resectie) afgegeven worden. Er zijn echter twee verschillende definities van een vrije resectie marge. De College of American Pathologists (CAP) definieert de CRM als vrij als vitale tumorcellen zich meer dan >0.0 mm van de geïnkte buitenrand bevinden, terwijl de Royal College of Pathologists (RCP) de CRM afgeeft als vrij als vitale tumorcellen >1.0 mm van de geïnkte buitenrand zitten. Ondanks dat de prognostische waarde van de CRM duidelijk is in primair chirurgisch behandelde patiënten, is de waarde na een voorbehandeling met chemoradiotherapie onduidelijk. In hoofdstuk 5 werd de prognostische waarde van de CRM op de ziektevrije overleving onderzocht, na een voorbehandeling met chemoradiotherapie. Zowel de CAP als de RCP-definitie van een vrije resectie marge was in het onderzoek niet prognostisch voor de ziektevrije overleving. Een afkappunt van >0.3 mm was echter wel prognostisch voor een langere ziektevrije overleving. In de primair chirurgische controlegroep was een afkappunt tussen de 0.0-0.2 mm prognostisch voor ziektevrije overleving. Vanwege de goede uitkomsten van de CROSS-studie en het hoge aantal patiënten met een pathologisch complete response, werd de patiëntselectie voor behandeling met chemoradiotherapie uitgebreid. Hierdoor werden ook patiënten met het CROSS-schema behandeld die niet voldeden aan de originele 10 179
inclusiecriteria van de CROSS-studie. Het is echter onbekend of deze uitbreiding van de behandelingscriteria ook gevolgen heeft voor het aantal complicaties, het post-operatief overlijden en de overleving. Uit hoofdstuk 6 kwam naar voren dat uitbreiding van de criteria voor behandeling met neoadjuvante chemoradiotherapie geen effect had op het optreden van complicaties en postoperatief overlijden. De overleving in de groep die niet voldeed aan de traditionele CROSS-inclusiecriteria was echter wel significant lager en niet significant verschillend van de definitieve chemoradiotherapie referentiegroep. Verder bleek in de onderzochte groep de prognose bij de aanwezigheid van coeliacale lymfekliermetastasen infaust te zijn. Deel II: Verbeteren van het voorspellen van pathologisch complete respons op de voorbehandeling met chemoradiotherapie Van alle voor-behandelde patiënten heeft ongeveer 29% een pathologisch complete respons, wat betekent dat er geen vitaal tumorweefsel meer te vinden is bij de pathologische beoordeling. Deze patiënten hebben in de toekomst mogelijk baat bij het achterwege laten van de slokdarmresectie. In plaats daarvan zou een intensieve follow-up, met salvage surgery in het geval van een lokaal of regionaal recidief een optie kunnen zijn. Echter, om dit beleid te kunnen voeren is het van belang dat de predictie van pathologisch complete respons goed genoeg is om een valide klinische beslissing te kunnen nemen. Tot nog toe wordt de predictie van respons veelal verricht door het meten van de afname van de maximale waarde van de F-FDG opname (SUV max ) met de PET/CT. De sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 67% en 68%, is echter te laag voor het nemen van klinische beslissingen. In de praktijk zou dit namelijk betekenen dat sommige patiënten met een veronderstelde pathologisch complete respons nog vitale tumorcellen in situ hebben. Een van de grootste nadelen van de SUV max is dat het gebaseerd is op één pixel. Daardoor is de SUV max gevoelig voor ruis. Een nieuwe methode om respons te voorspellen is met behulp van texture features die verkregen worden van F-FDG PET-scans. Met deze methode wordt gekeken naar kenmerken in het beeld en van patronen in de F-FDG-opname binnen een tumor en daarmee kan de heterogeniciteit in F-FDG opname worden gedetecteerd. Verschillende onderzoeken vonden dat texture features, verkregen van F-FDG PET/CT-scans, beter de respons voorspelden dan de SUV max. In hoofdstuk 7 bleek een predictie model, met daarin het histologische tumor type, de klinische T-stage, de F-FDG PET feature 'long run low gray level emphasis' en de CT feature 'run percentage', een betere voorspeller voor pathologisch complete respons dan de veel gebruikte SUV max. In hoofdstuk 7 werd alleen gekeken naar de voorspellende waarde van baseline features die geëxtraheerd werden uit de F-FDG PET-scans voor de behandeling bij stadiëring, terwijl er ook F-FDG PET-scans gemaakt werden na 0
de behandeling met chemoradiotherapie. Daarnaast kan respons ook voorspeld worden door het verschil te meten in F-FDG uptake histogrammen vóór en ná de chemoradiatie. In hoofdstuk 8 werd de waarde bepaald van veranderingen in texture features en histogram afstanden ná een voorbehandeling met chemoradiotherapie, dus afkomstig van de post-ncrt F-FDG PET-scan. De meeste features die significant verschilden tussen patiënten met een pathologisch complete respons en patiënten met een incomplete respons waren post-ncrt F-FDG PET-scan features. Dit benadrukt het belang van de post-ncrt F-FDG PET features. Maar 2 features die het verschil meten tussen de baseline en postncrt F-FDG PET verschilden significant tussen patiënten met een complete respons en patiënten met een niet-complete respons. De baseline F-FDG PET feature 'long run low gray level emphasis' was in het huidige onderzoek echter niet geassocieerd met pathologisch complete respons, terwijl deze feature in hoofdstuk 6 wel predictief bleek voor respons. Het moet opgemerkt worden dat in er in dit onderzoek alleen maar een univariate analyse werd verricht. Toekomstig onderzoek met een multivariate analyse is daarom nodig om een beter beeld te geven van de toegevoegde waarde van texture features in de klinische setting. Een andere imaging methode waarmee tumor respons voorspeld kan worden is met behulp van diffusie gewogen magnetic resonance imaging (DW-MRI). DW-MRI is gevoelig voor water mobiliteit (diffusie), wat gebruikt kan gebruikt worden om de apparent diffusion coefficient (ADC) te meten. In verschillende onderzoeken was een verandering in de ADC-waarde na chemoradiotherapie voorspellend voor pathologisch complete respons. In hoofdstuk 9 werd in een pilotstudie de waarde van DW-MRI en F-FDG PET/CT onderzocht in de detectie van patiënten met een pathologisch complete respons. Door de uitkomst van de klinische beoordeling van zowel de DW-MRI als de F-FDG PET/CT-scan te combineren was het mogelijk om een sensitiviteit van 67% en een specificiteit van 100% te halen. Het gebruik van kwantitatieve uitkomsten zoals het verschil in de maximale standardized uptake value (SUVmax) bij de F-FDG PET en de apparent diffusion coefficient (ADC) bij de DW-MRI leidde niet tot een adequate voorspelling van pathologisch complete respons. Hierbij moet echter opgemerkt worden dat de uitkomsten van deze pilotstudie uitgebreid onderzocht dienen te worden in een grotere studie. 10 1