Openbaar verslag van de 757 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 3 mei 2012 te Utrecht

Vastgesteld d.d. 28 juni 2012 Openbaar verslag van de 757 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 3 mei 2012 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE 08-08-2012 Eerste versie openbaar verslag 1 27-11-2012 Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.a, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f en 2 3.3.a. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.a, 3.1.b, 3.1.c, 3.2.b, 3.2.c, 3.2.g en 3.3.c. 02-09-2014 Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2. Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Concept verslag van 754 e Collegevergadering 7 maart 2012 1.3.b Concept verslag van 755 e Collegevergadering 29 maart 2012 1.3.c Actiepuntenlijst Collegevergadering 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht juridische zaken 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Peginesatide Takeda peginesatide Bloedarmoede (in dialysepatiënten) 3.1.b Somatropine Biopartners somatropine, recombinant humaan groeihormoon (rhgh) Groeideficiëntie bij kinderen en volwassen 3.1.c Aubagio teriflunomide Multiple Sclerose (MS) 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Amyvid florbetapir (18F) Diagnosticum voor de ziekte van Alzheimer 3.2.b Treakol fenofibraat, simvastatine Cardiovasculair 3.2.c Xarelto rivaroxaban Cardiovasculair 3.2.d Combimarv insuline, humaan Diabetes mellitus 3.2.e Isomarv 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 1

3.2.f 3.2.g insuline, humaan Diabetes mellitus Solumarv insuline, humaan Diabetes mellitus Provenge sipuleucel-t Oncologie 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Reflux methenamine amygdalaat Urineweginfecties 3.3.b Consultatie voor een aanvraag van een medisch hulpmiddel welke een geneesmiddelcomponent bevat via de nationale procedure 3.3.c Interactie tussen orale anticonceptiva en amoxicilline/tetracycline 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag 16-18 april 2012 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing interferon beta 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Agendapunt vervallen 6.4.b Agendapunt vervallen 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 2

Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 757 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 6.4.a en 6.4.b zijn vervallen. Agendapunt 3.3.c wordt na 3.1.c behandeld. Daarna worden de agendapunten 3.2.c, 3.2.b, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f en 6.2.a behandeld. Vervolgens is het pauze en na de pauze worden 3.2.g, 3.3.a, 3.3.b en 3.2.a behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 4.1.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.3.a Concept verslag van 754 e Collegevergadering d.d. 07 maart 2012 Het verslag wordt ongewijzigd goedgekeurd. Agendapunt 1.3.b Concept verslag van 755 e Collegevergadering d.d. 29 maart 2012 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt het verslag goedgekeurd. Agendapunt 1.3.c Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten CHMP neemt met staande ovatie afscheid van zijn voorzitter De Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP), het wetenschappelijke comité van de European Medicines Agency (EMA), waarin het College is vertegenwoordigd, heeft op 16 april in Londen met veel waardering afscheid genomen van zijn voorzitter dr. Eric Abadie. Dr. Abadie heeft sinds de start van de EMA in vele verschillende rollen zich op uitzonderlijke wijze ingezet voor de onafhankelijke, wetenschappelijk onderbouwde en klinisch relevante beoordeling en bewaking van geneesmiddelen voor Europese patiënten. Met zijn vertrek verdwijnt een boegbeeld en rolmodel op het gebied van de registratie van geneesmiddelen. Conflicts of Interest Het beleid van de European Medicines Agency (EMA) rondom Conflicts of Interest is aangescherpt. Met de EMA wordt nu bediscussieerd wat dit betekent voor het College. Benadrukt wordt dat het College groot voorstander is van zuivere relaties. Voor Collegeleden die werkzaam zijn bij instanties die deels gefinancierd worden door de farmaceutische industrie (bv een universiteit) leidt het voorstel echter tot onwerkbare situaties. In Nederland wordt vanuit de overheid de samenwerking tussen universiteiten en private partijen juist gestimuleerd. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 3

Informatieve bijeenkomst nieuwe wetgeving farmacovigilantie Op 24 april 2012 organiseerde het acbg in Utrecht opnieuw een bijeenkomst over de nieuwe wetgeving op het gebied van farmacovigilantie. Deze druk bezochte bijeenkomst met 200 deelnemers was bedoeld voor vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie. De nieuwe wetgeving treedt op 1 juli 2012 in werking en heeft ook gevolgen voor de werkwijze van de farmaceutische industrie. Tijdens de bijeenkomst werd de stand van zaken gepresenteerd van de implementatie van de wetgeving, en werden vragen beantwoord die deelnemers vooraf in konden sturen. Tijdens de interactieve paneldiscussie werden vragen uit de zaal behandeld. Opgemerkt wordt dat er veel nieuwe mensen in dit vakgebied werkzaam zijn. Primperan in Geneesmiddelenbulletin In het Geneesmiddelenbulletin (2012; 46:47) is een artikel gepubliceerd over een indicatieaanpassing voor primperan bij kinderen en adolescenten. In dit artikel wordt beweerd dat deze aanpassing onvoldoende wetenschappelijk is onderbouwd. Het College is hierover vooraf niet geconsulteerd. Het artikel is gebaseerd op incomplete informatie. Zo zijn door het Geneesmiddelenbulletin geen (openbare) beoordelingsrapporten meegenomen in de beoordeling. Besloten wordt een bericht te publiceren op de CBG-website. Verder wordt besloten nieuwsberichten voortaan te voorzien van een link naar de openbare beoordelingsrapporten (mits van toepassing). Agendapunt 1.4.a Overzicht juridische zaken Handelsvergunning VSM voor Rinileen tabletten terecht ingetrokken Op woensdag 18 april heeft de Raad van State uitspraak gedaan in de zaak tussen VSM en het College. De Raad van State oordeelt dat het College terecht de handelsvergunning voor Rinileen tabletten heeft ingetrokken. VSM heeft de geclaimde werking, zoals aangegeven op de verpakking en in de bijsluiter, niet wetenschappelijk bewezen. Rinileen is testcase voor 250 andere homeopathische geneesmiddelen met indicatie. De betreffende firma s zijn aangeschreven, inmiddels zijn verschillende reacties ontvangen. Een aantal firma s geeft aan indicaties te willen laten vallen. Andere firma s geven aan indicaties alsnog te willen onderbouwen. Indien een firma de indicatie laat vallen krijgt het betreffende middel de vermelding Homeopathisch geneesmiddel zonder specifieke indicatie. Vanuit het College wordt het belang van een snelle afhandeling van deze zaak benadrukt. Abnobaviscum De Rechtbank Den Haag heeft het beroep van de firma tegen de weigering van het College om voor deze homeopathische geneesmiddelen een handelsvergunning te verlenen ongegrond verklaard. Dit betekent dat deze weigering is bekrachtigd. Het betreft een parenteraal homeopathisch geneesmiddel met een oncologische indicatie, die naar mening van het College onvoldoende met (pre)klinische gegevens was onderbouwd. De firma heeft nog de mogelijkheid van hoger beroep bij de Raad van State. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 4

Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Peginesatide Takeda Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Peginesatide Takeda peginesatide oplossing voor injectie in voorgevulde spuit 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; en 8,0 mg/0.5 ml Bloedarmoede (in dialysepatiënten) Niet toegekend Centrale procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Duitsland RVG-nummer 111456 t/m 111462 Zaaknummer 260169 Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of symptomatic anaemia associated with chronic kidney disease (CKD) in adult patients undergoing dialysis. Kwaliteit De aangeleverde informatie over onzuiverheden is niet volledig. Poly Ethyleen Glycol (PEG) degradatieproducten zijn onvoldoende besproken. Deze kunnen reageren met peginesatide. Daarnaast is de toegepaste High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) niet specifiek genoeg voor het bepalen van de zuiverheid van het actieve bestanddeel in het eindproduct. Afbraakproducten kunnen immunogeen zijn en daarom zijn over bovenstaande kwesties verschillende other concerns geformuleerd. Non-klinische onderzoeken Gezien de aard van het product waren niet alle uitgevoerde toxiciteitsstudies nodig geweest. In carcinogeniteitsstudies met transgene muizen wordt een lichte maar duidelijke toename in hemangiosarcoma s gezien. Volgens de firma is dit een farmacologisch effect van peginesatide, maar de firma wordt verzocht dit met betere data te onderbouwen. Klinische onderzoeken Peginesatide bindt specifiek aan de humane erytropoëtine (EPO) receptor. De aminozuursequentie van peginesatide is niet gelijk aan die van humaan EPO waardoor er in vergelijking met de huidige beschikbare Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) een verminderd risico op Pure Red Cell Aplasia (PRCA) is. Klinische studies zijn uitgevoerd in dialyse en niet dialysepatiënten. Bij ESA-naïeve niet-dialysepatiënten is een verhoogd risico op hart en vaatziekten waargenomen in vergelijking met standaardtherapie. Deze specifieke patiëntgroep is daarom uitgesloten van verder onderzoek. Eenzelfde risico is voor dialysepatiënten niet uitgesloten. Hierover is een major objection geformuleerd. Bij de studies in de dialysepatiënten wordt onderscheid gemaakt tussen correctie van anemie in ESA naïeve patiënten (fase II studie) en onderhoudsbehandeling in patiënten die eerder zijn behandeld met ESAs (twee fase III studies). Bij de fase III studies zijn problemen met Good Clinical Practice (GCP) vastgesteld. Een GCP inspectie wordt voorgesteld. Voor de correctie van anemie is non-inferiority ten opzichte van bestaande ESA behandelingen niet aangetoond. Daarnaast wordt de geschiktheid van een maandelijkse dosering te discussie gesteld. Door de GCP problemen kan over de noninferiority van peginesatide als onderhoudstherapie nog geen uitspraak worden gedaan. Over deze non-inferiority kwesties is een major objection geformuleerd. De absolute bio-beschikbaarheid van peginesatide na subcutane toediening is 36 procent. Dit is te wijten aan proteolyse op de plaats van injectie waardoor 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 5

peginesatide deels wordt omgezet in aminozuren. Preklinisch wordt echter nauwelijks degradatie gezien maar wel accumulatie. Besloten wordt een additionele vraag te stellen over mogelijke accumulatie in de mens, gelet op de veiligheid over langere termijn. Ten slotte wordt de aanvrager gevraagd te onderzoeken of er een verband is tussen te hoge hemoglobine (Hb) waarden en het optreden van bijwerkingen. Geneesmiddelenbewaking Patiënten hebben veel comorbiditeit. De maandelijkse toediening kan een voordeel zijn voor de patiënt met betrekking tot therapietrouw, maar het kan ook een nadeel zijn door het mogelijk overschrijden van de dosering wat moeilijk te corrigeren is. De firma moet aantonen dat dit risico middels het Risk Management Plan voldoende beheersbaar is. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn major objections geformuleerd over de veiligheid en werkzaamheid. Het is onduidelijk of het verhoogde risico op hart en vaatziekten zoals waargenomen bij ESA-naïeve nietdialysepatiënten ook van toepassing is op dialysepatiënten. Verder is voor de indicatie correctie van anemie non-inferiority ten opzichte van bestaande ESA behandelingen niet aangetoond. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 6

Agendapunt 3.1.b Somatropin Biopartners Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Somatropine Biopartners somatropine, recombinant humaan groeihormoon (rhgh) poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte, 3 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, en 22 mg Groeideficiëntie bij kinderen en volwassen H01AC01 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Nederland RVG-nummer 111439, 111444, 111443, 111442, 111441 Zaaknummer 259876 Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Paediatric patients For long-term treatment of growth failure in children (2 to 11 years old) and adolescents (12 to 18 years old) with an inadequate endogenous secretion of growth hormone. ( ) Adult patients For the replacement therapy of endogenous growth hormone in adults with childhood- or adult-onset growth hormone deficiency ( ). Kwaliteit De steriliteit van het eindproduct is onvoldoende gewaarborgd, reconstitutie van het eindproduct in het oplosmiddel is te lastig en de geclaimde stabiliteit van het gereconstitueerde eindproduct is onvoldoende onderbouwd. Hierover zijn major objections geformuleerd. Non-klinische onderzoeken De overlegde data zijn te beperkt. Dit geneesmiddel heeft een afwijkend farmacodynamisch/farmacokinetisch (PK/PD) profiel. Het effect van dit afwijkende profiel op de werkzaamheid en veiligheid (mogelijk tumor growth potential) van somatropine is onvoldoende bediscussieerd. De aanvrager wordt middels een aantal major objections om een toelichting gevraagd. Klinische onderzoeken Het betreft een geneesmiddel met verlengde afgifte. Hierdoor volstaat een toediening van eenmaal per week. De huidige beschikbare alternatieven vereisen dagelijkse toediening. Voor eenzelfde effect als dagelijkse toediening is echter een hogere dosering nodig. De effecten van deze hogere dosering zijn onbekend. Mogelijk leidt deze tot een toename in antilichaamvorming, verhoogde tumor growth potential, en verminderde lokale tolerantie. De afname in lokale tolerantie wordt ook in dierstudies gezien. Drie dagen na toediening van somatropine wordt bij patiënten een piek in insulinelike growth factor (IGF) waargenomen. Zes dagen na toediening blijken de IGF waarden in het bloed weer op het niveau van IGF-deficiënte patiënten te liggen. Een dergelijke schommeling in IGF waarden is in strijd met het principe van verlengde afgifte, en de mogelijke gevolgen van een dergelijke schommeling zijn onvoldoende geëvalueerd. Hierover is een major objection geformuleerd. Tevens heeft de firma de werkzaamheid onvoldoende aangetoond, data over de uiteindelijk bereikte lengte ontbreken. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn major objections over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 7

Agendapunt 3.1.c Aubagio Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Aubagio teriflunomide RVG-nummer 111470 Zaaknummer 260487 filmomhulde tabletten, 14 mg Multiple Sclerose (MS) L04AA31 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of adult patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS) to reduce the frequency of relapses and to delay the accumulation of physical disability. Teriflunomide is de belangrijkste metaboliet van leflunomide. Leflunomide is geregistreerd onder merknaam Arava en heeft de indicaties reumatoïde en psoriatische artritis. De effecten van Arava worden grotendeels aan teriflunomide toegeschreven. Kwaliteit Er is een aantal other concerns over het werkzame bestanddeel en het eindproduct. Non-klinische onderzoeken De farmacokinetiek (PK) van teriflunomide is vergelijkbaar met die van leflunomide (Arava). Teriflunomide heeft een lange halfwaardetijd. In vrijwilligers meet deze tien tot twaalf dagen. Volgens de aanvrager is de lange halfwaardetijd te wijten aan de enterohepatische kringloop. Het College acht dit plausibel. Verder duurt het relatief lang (drie tot vier maanden) voordat de steady-state wordt bereikt. Volgens de productinformatie van Arava dient bij starten van de behandeling een loading dose te worden toegediend. In de praktijk wordt dit niet gedaan vanwege de bijwerkingen. Zonder initiële loading dose duurt het zes tot acht weken voordat een effect wordt bereikt. Ten slotte treedt interconversie op tussen twee farmacologisch actieve isomeren van teriflunomide. Hierdoor is het onduidelijk welke actieve vorm van teriflunomide domineert in het plasma. De aanvrager wordt gevraagd dit toe te lichten. Klinische onderzoeken Een placebo gecontroleerde studie (TEMSO) en een active comparator gecontroleerde studie (TENERE) zijn ingediend. In de TENERE studie wordt teriflunomide vergeleken met interferon beta-1a (Rebif). Deze studie had als klinisch eindpunt time to failure. De werkzaamheid waargenomen in de TEMSO studie is marginaal in vergelijking met andere producten. Hierover is een major objection geformuleerd. Daarnaast kan op basis van de TENERE studie niet worden geconcludeerd of teriflunomide gelijk is aan interferon beta-1a. Superioriteit van teriflunomide ten opzichte van interferon beta-1a is niet aangetoond, en door het ontbreken van een placebo arm heeft deze studie geen assay sensitivity. In de groep patiënten behandeld met interferon beta-1a waren bijwerkingen de belangrijkste oorzaak van uitval. In de groep patiënten behandeld met teriflunomide was gebrek aan werkzaamheid de belangrijkste reden voor uitval. Momenteel is een tweede TEMSO studie lopende (TOWER). De aanvrager wordt verzocht de data hiervan in te dienen zodra deze beschikbaar zijn. Tenslotte heeft de firma onvoldoende onderbouwd waarom teriflunomide een nieuw werkzaam bestanddeel zou zijn. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 8

Conclusie Het College is nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de werkzaamheid. De werkzaamheid gemeten in de TEMSO studie is marginaal en wordt onvoldoende bevestigd door andere studies. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 9

Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Amyvid Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Amyvid florbetapir (18F) RVG-nummer 111445, 111447 Zaaknummer 259888 oplossing voor injectie, 800 MBq/ml Diagnosticum voor de ziekte van Alzheimer V09AX05 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Amyvid is a radiopharmaceutical indicated for Positron Emission Tomography (PET) imaging of β-amyloid neuritic plaques in the brains of adult patients with cognitive impairment being evaluated for suspected Alzheimer s Disease (AD). A positive scan indicates moderate to frequent neuritic plaques, which demonstrates the presence of AD pathology. A negative scan indicates sparse or no plaques, which is inconsistent with a diagnosis of AD. Amyvid is an adjunct to other diagnostic evaluations. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoek Het College steunt alleen vragen betreffende environmental risk assessment (ERA). De Co-Rapporteur stelt veel vragen die niet van belang zijn, deze worden dan ook niet gesteund door het College. Klinische onderzoeken Op dit moment kan de aanwezigheid van β-amyloid plaques alleen post-mortem worden vastgesteld. De aanvrager claimt dat florbetapir kan helpen bij vaststellen van de diagnose Alzheimer. Florbetapir blijkt sensitief genoeg voor detectie van β-amyloid plaques. Het aantonen van plaques is op zichzelf echter niet voldoende om tot de diagnose Alzheimer te komen. Twintig procent van de ouderen zonder cognitieve afwijkingen heeft β- amyloid plaques. Wel kan florbetapir worden gebruikt voor het uitsluiten van deze diagnose in ouderen met cognitieve afwijkingen. Als β-amyloid plaques afwezig zijn dan is dit een sterke indicatie dat de symptomen niet worden veroorzaakt door Alzheimer. Het College stelt voor de aanvrager te verzoeken de indicatie toe te spitsen op ouderen met cognitieve afwijkingen. De door de aanvrager voorgestelde indicatie geeft een te groot risico op vals-positieven. Daarnaast dient uit de indicatie duidelijk te worden dat met florbetapir β-amyloid plaques kunnen worden aangetoond, maar dat florbetapir niet geschikt is voor het stellen van de diagnose Alzheimer. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de indicatie wordt aangepast zodat duidelijk wordt dat met florbetapir β-amyloid plaques kunnen worden aangetoond, maar dat florbetapir niet geschikt is voor het stellen van de diagnose Alzheimer. Daarnaast dient de indicatie te worden beperkt tot ouderen met cognitieve afwijkingen. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 10

Agendapunt 3.2.b Treakol Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Treakol fenofibraat, simvastatine RVG-nummer 111436, 111437 Zaaknummer 259819 filmomhulde tabletten, 145 mg/20 mg en 145 mg/40 mg Cardiovasculair C10BA04 Centrale procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Estland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treakol is indicated in adults as adjunctive therapy to diet and exercise in mixed dyslipidaemia where use of a combination product is appropriate to reduce triglycerides and increase HDL-cholesterol levels in patients at high cardiovascular risk who are not adequately controlled with a statin alone. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie (Fixed Dose Combination, FDC) van twee bekende werkzame bestanddelen. Kwaliteit Bij de bereiding van dit geneesmiddel is een nieuwe techniek gebruikt. Door de aanvrager zijn te weinig details gegeven over deze techniek. Hierover is een major objection geformuleerd. Non-klinische onderzoeken De vraag die de Rapporteur formuleert over een vermeend verhoogd risico op levertumoren wordt niet ondersteund door het College aangezien deze op een verkeerde interpretatie van data berust. Klinische onderzoeken Bio-equivalentie tussen de FDC en de monocomponenten is niet aangetoond. De waarden voor C max (de maximale plasmaconcentratie) vallen buiten de acceptabele grenzen van bio-equivalentie. Daarnaast is in de bio-equivalentie studies interactie tussen fenofibraat en simvastatine waargenomen, resulterend in een verminderde bio-beschikbaarheid voor de actieve metaboliet van simvastatine. Over beide kwesties is een major objection geformuleerd. Volgens de Co-Rapporteur is voor de 20 mg dosering gebruik van simvastatine in combinatie met fenofibraat niet gerechtvaardigd voor de patiëntengroep omschreven in de indicatie. De Co-Rapporteur formuleert over deze kwestie een major objection die niet wordt gesteund door het College. De 20 mg dosering simvastatine is in Europa reeds geaccepteerd ter voorkoming van cardiovasculaire problemen in hoogrisico patiënten. Ten slotte wordt benadrukt dat bij goedkeuring de indicatie in lijn gebracht dient te worden met die van Pravafenix (een FDC van pravastatine en fenofibraat). Belangrijke voorwaarde hierbij is dat de patiëntenpopulaties in de studies voor Pravafenix en Treakol vergelijkbaar zijn. In de indicatie van Pravafenix komt duidelijker naar voren dat een afname in LDL-C prioriteit heeft boven aanpassingen in gehalten triglyceriden en/of HDL-C. Dit betekent dat bij een onvoldoende gecontroleerde LDL-C geen fenofibraat aan de behandeling toegevoegd wordt. In plaats daarvan dient een meer potente statine te worden toegediend. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de kwaliteit en werkzaamheid. De waarden voor C max vallen buiten de acceptabele grenzen van bio-equivalentie. Fenofibraat verminderd de bio-beschikbaarheid voor de actieve metaboliet van simvastatine. Details over de bereidingswijze van dit geneesmiddel ontbreken. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 11

Agendapunt 3.2.c Xarelto Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Xarelto rivaroxaban RVG-nummer 111484 Zaaknummer 260813 filmomhulde tabletten; 2,5 mg Cardiovasculair B01AX06 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een nieuwe sterkte(line-extension) via de centrale procedure. Een nieuwe sterkte (2,5 mg) wordt aangevraagd met de volgende indicatie: Prevention of cardiovascular death, myocardial infarction and stent thrombosis in patients after an acute coronary syndrome (ACS) (non-st elevation or ST elevation myocardial infarction or unstable angina) in combination with acetylsalicylic acid (ASA) alone or with ASA plus a thienopyridine (clopidogrel or ticlopidine). Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De combinatie van een antistollingsmiddel met twee plaatjesaggregatieremmers is nieuw bij deze indicatie. Een nieuwe strategie als deze dient te worden ondersteund door robuuste data. De aangeleverde data zijn echter inconsistent. Uit de resultaten van de pivotale studie kan geen benefit/risk balans worden opgemaakt. De hogere dosering resulteert niet in een grotere werkzaamheid. Hierover is een major objection geformuleerd. De aanvrager dient de klinische relevantie van het waargenomen effect nader bediscussiëren gelet op het verhoogde risico op bloedingen veroorzaakt door de anti-trombotica. Daarnaast dient de aanvrager indien mogelijk een subgroep patiënten te identificeren waarin de benefit/risk balans meer robuust is. In de pivotale studie is voor clopidogrel een dosering van 75 mg gebruikt. Het is onduidelijk of deze representatief is voor de dosering gebruikt in de praktijk. Hierover is een vraag geformuleerd. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor deze nieuwe sterkte. Er resteert een major objection over de werkzaamheid. De data uit de pivotale studie zijn onvoldoende robuust voor een adequate analyse van de benefit/risk balans. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 12

Agendapunt 3.2.d Combimarv Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer 111624 Zaaknummer 265332 Combimarv insuline, humaan suspensie voor injectie; 100,0 IE/ml Diabetes mellitus A10AD01 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Zweden Dit agendapunt is gelijk besproken met agendapunten 3.2.e en 3.2.f. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of patients with diabetes mellitus who require insulin for the maintenance of glucose homeostasis. Het is een biosimilar aanvraag met humulin M3 als referentiegeneesmiddel. Deze aanvraag is eerder ingediend en na een negatieve CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) beoordeling door de firma teruggetrokken in december 2007. Kwaliteit Het productieproces is niet consistent. Dit resulteert in een aantal major objections over de bereiding en validatie van het werkzame bestanddeel en de onvoldoende onderbouwing van de specificaties van het eindproduct. Non-klinische onderzoeken Er zijn meer dierstudies uitgevoerd dan nodig. In een wetenschappelijk advies door de European Medicines Agency (EMA) is de aanvrager destijds aangeraden een aantal dierstudies uit te voeren die ten tijde van indiening door vooruitschrijdende inzichten niet meer nodig worden geacht. Momenteel zijn in Europa over dit onderwerp twee discussies lopende. Eén gaat over de vraag of dierstudies daadwerkelijk nodig zijn voor het aantonen van biosimilarity. De ander gaat over de vraag of comparators uit de Verenigde Staten acceptabel zijn, of dat alleen Europese comparators gebruikt mogen worden in de dierstudies naar biosimilarity. Het College acht het noodzakelijk dat alleen Europese comparators gebruikt worden, aangezien in Europa geen ervaring is met comparators uit de Verenigde Staten. Klinische onderzoeken De farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) studies die in de eerdere aanvraag alleen met gezonde vrijwilligers waren uitgevoerd zijn nu uitgevoerd met type I diabetes mellitus patiënten. Op basis van deze data is biosimilarity niet aangetoond. De studies zijn slecht gerapporteerd en hierover zijn verschillende major objections geformuleerd. Eén nieuwe klinische studie is ingediend. De geïncludeerde type II diabetes mellituspatiënten hebben baseline HbA1c waarden van gemiddeld 9,2. Dit hoge gemiddelde suggereert dat deze patiënten niet zijn voorbehandeld met orale glucoseverlagende geneesmiddelen. De aanvrager wordt verzocht de behandelgeschiedenis met betrekking tot diabetes mellitus van deze patiënten in te dienen. Ten slotte wordt het bezwaar ten aanzien van het optreden van levensbedreigende tongoedeem ondersteund door het College. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Het productieproces van het actieve bestanddeel is niet consistent, en de PK/PD studies zijn slecht gerapporteerd. Op basis van de huidige data is biosimilarity niet aangetoond. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 13

Agendapunt 3.2.e Isomarv Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer 111623 Zaaknummer 265329 Isomarv insuline, humaan suspensie voor injectie; 100,0 IE/ml Diabetes mellitus A10AD01 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Zweden Dit agendapunt is gelijk besproken met agendapunten 3.2.d en 3.2.f. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of patients with diabetes mellitus who require insulin for the maintenance of glucose homeostasis. Het is een biosimilar aanvraag met Humulin I als referentiegeneesmiddel. Deze aanvraag is eerder ingediend en na een negatieve CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) beoordeling door de firma teruggetrokken in december 2007. Kwaliteit Het productieproces is niet consistent. Dit resulteert in een aantal major objections over de bereiding en validatie van het werkzame bestanddeel en de onvoldoende onderbouwing van de specificaties van het eindproduct. Non-klinische onderzoeken Er zijn meer dierstudies uitgevoerd dan nodig. In een wetenschappelijk advies door de European Medicines Agency (EMA) is de aanvrager destijds aangeraden een aantal dierstudies uit te voeren die ten tijde van indiening door vooruitschrijdende inzichten niet meer nodig worden geacht. Momenteel zijn in Europa over dit onderwerp twee discussies lopende. Eén gaat over de vraag of dierstudies daadwerkelijk nodig zijn voor het aantonen van biosimilarity. De ander gaat over de vraag of comparators uit de Verenigde Staten acceptabel zijn, of dat alleen Europese comparators gebruikt mogen worden in de dierstudies naar biosimilarity. Het College acht het noodzakelijk dat alleen Europese comparators gebruikt worden, aangezien in Europa geen ervaring is met comparators uit de Verenigde Staten. Klinische onderzoeken De farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) studies die in de eerste aanvraag alleen met gezonde vrijwilligers waren uitgevoerd zijn nu uitgevoerd met type I diabetes mellitus patiënten. Op basis van deze data is biosimilarity niet aangetoond. De studies zijn slecht gerapporteerd en hierover zijn verschillende major objections geformuleerd. Eén nieuwe klinische studie is ingediend. De geïncludeerde type II diabetes mellituspatiënten hebben baseline HbA1c waarden van gemiddeld 9,2. Dit hoge gemiddelde suggereert dat deze patiënten niet zijn voorbehandeld met orale glucoseverlagende geneesmiddelen. De aanvrager wordt verzocht de behandelgeschiedenis met betrekking tot diabetes mellitus van deze patiënten in te dienen. Ten slotte wordt het bezwaar ten aanzien van het optreden van levensbedreigende tongoedeem ondersteund door het College. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Het productieproces van het actieve bestanddeel is niet consistent, en de PK/PD studies zijn slecht gerapporteerd. Op basis van de huidige data is biosimilarity niet aangetoond. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 14

Agendapunt 3.2.f Solumarv Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer 111625 Zaaknummer 265334 Solumarv insuline, humaan oplossing voor injectie in een cartridge; 100,0 IE/ml Diabetes mellitus A10AD01 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Zweden Dit agendapunt is gelijk besproken met agendapunten 3.2.d en 3.2.e. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of patients with diabetes mellitus who require insulin for the maintenance of glucose homeostasis. Het is een biosimilar aanvraag met Humulin S als referentiegeneesmiddel. Deze aanvraag is eerder ingediend en na een negatieve CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) beoordeling door de firma teruggetrokken in december 2007. Kwaliteit Het productieproces is niet consistent. Dit resulteert in een aantal major objections over de bereiding en validatie van het werkzame bestanddeel en de onvoldoende onderbouwing van de specificaties van het eindproduct. Non-klinische onderzoeken Er zijn meer dierstudies uitgevoerd dan nodig. In een wetenschappelijk advies door de European Medicines Agency (EMA) is de aanvrager destijds aangeraden een aantal dierstudies uit te voeren die ten tijde van indiening door vooruitschrijdende inzichten niet meer nodig worden geacht. Momenteel zijn in Europa over dit onderwerp twee discussies lopende. Eén gaat over de vraag of dierstudies daadwerkelijk nodig zijn voor het aantonen van biosimilarity. De ander gaat over de vraag of comparators uit de Verenigde Staten acceptabel zijn, of dat alleen Europese comparators gebruikt mogen worden in de dierstudies naar biosimilarity. Het College acht het noodzakelijk dat alleen Europese comparators gebruikt worden, aangezien in Europa geen ervaring is met comparators uit de Verenigde Staten. Klinische onderzoeken De farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) studies die in de eerdere aanvraag alleen met gezonde vrijwilligers waren uitgevoerd zijn nu uitgevoerd met type I diabetes mellitus patiënten. Op basis van deze data is biosimilarity niet aangetoond. De studies zijn slecht gerapporteerd en hierover zijn verschillende major objections geformuleerd. Eén nieuwe klinische studie is ingediend. De geïncludeerde type II diabetes mellituspatiënten hebben baseline HbA1c waarden van gemiddeld 9,2. Dit hoge gemiddelde suggereert dat deze patiënten niet zijn voorbehandeld met orale glucoseverlagende geneesmiddelen. De aanvrager wordt verzocht de behandelgeschiedenis met betrekking tot diabetes mellitus van deze patiënten in te dienen. Ten slotte wordt het bezwaar ten aanzien van het optreden van levensbedreigende tongoedeem nadrukkelijk ondersteund door het College. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Het productieproces van het actieve bestanddeel is niet consistent, en de PK/PD studies zijn slecht gerapporteerd. Op basis van de huidige data is biosimilarity niet aangetoond. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 15

Agendapunt 3.2.g Provenge Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer 111483 Zaaknummer 260968 Provenge Sipuleucel-T (APC8015) - autologous peripheral blood mononuclear cells including a minimum of 50 million autologous CD54+ cells activated with PAP-GM-CSF celsuspensie voor infusie, een minimum van 50 miljoen autologe CD54 + cellen/250 ml geactiveerd met PAP-GMCSF Oncologie L03AX17 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP). De volgende indicatie wordt aangevraagd: First line treatment of metastatic castrate resistant prostate cancer in male adults. Kwaliteit Het uitgangsmateriaal is voor elke patiënt verschillend, waardoor consistentie moeilijk te waarborgen is. Hierover zijn verschillende major objections geformuleerd. Verder is comparability niet aangetoond tussen het geneesmiddel gefabriceerd voor commerciële doeleinden en het geneesmiddel gebruikt in de fase III studies. Gelet op de inconsistentie van het uitgangsmateriaal is comparability van groot belang en daarom is hierover een major objection geformuleerd. Ten slotte is de opzet van de bio-assay onvoldoende onderbouwd. Het is onvoldoende duidelijk of en waarom deze opzet daadwerkelijk leidt tot de geclaimde resultaten. Hierover is een major objection geformuleerd. Non-klinische onderzoeken Benadrukt wordt dat de variabiliteit van het uitgangsmateriaal het karakteriseren ervan moeilijk maakt. Het is de vraag hoe reëel de mogelijkheid is dat middels validatie van CD54 + een klinisch relevant surrogaat eindpunt gemaakt wordt. De biologische rationale is plausibel maar preklinisch is de proof of concept is slecht onderbouwd. Klinische onderzoeken Doel van behandeling met dit geneesmiddel is het oproepen van een immuunreactie tegen het P2024 antigen. Eén klinische studie is uitgevoerd. Deze studie laat een Overall Survival (OS) voordeel van vier maanden zien. Dit voordeel in OS wordt niet ondersteund door de secundaire klinische eindpunten. Het effect op OS is niet consistent in alle subgroepen patiënten, en wordt alleen gezien in patiënten ouder dan 65 jaar. Hiervoor is geen verklaring gegeven. Mogelijk is leeftijd van invloed op de biologie van de ziekte. De aanvrager wordt middels een major objection verzocht deze mogelijkheid te onderzoeken. Er is bewijs voor disbalans in behandelingen die patiënten ontvingen na de studie. Deze behandelingen kunnen een effect hebben op de OS variërend per behandeling. De OS van de groep patiënten ouder dan 65 jaar behandeld met placebo ligt lager dan verwacht. Dit suggereert dat de leukoferese bijwerkingen geeft die een negatieve invloed uitoefenen op de OS. De timing van toediening is niet onderzocht als factor van invloed op de werkzaamheid. Zo is het denkbaar dat bij toediening na chemotherapie de werkzaamheid minder is door het immunosuppressieve effect van een chemokuur. In de klinische studie was twintig procent van de patiënten voorbehandeld met een chemokuur. Op deze subgroep is echter geen subgroep analyse uitgevoerd. De aanvrager wordt verzocht dit alsnog te doen. Het voordeel op OS wordt ondermijnd door de secundaire klinische eindpunten en er kan geen uitspraak worden gedaan over de werkzaamheid van dit geneesmiddel. Hierover is een major objection geformuleerd. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 16

De Rapporteur vraagt om historische controles ter verheldering van het negatieve effect van de leukoferese. Dit voorstel wordt niet ondersteund door het College. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en werkzaamheid. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 17

Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Reflux Productnaam Reflux Werkzaam methenamine amygdalaat bestanddeel Farmaceutische maagsapresistente tabletten vorm en sterkte Indicatie Urineweginfecties ATC-code G04AA01 Procedure Nationale procedure RVG-nummer 04480 Zaaknummer 189493 Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de nationale procedure. Dit is een actualisatie om de productinformatie in lijn te brengen met de huidige standaard op basis van werkzaamheid. De sinds 1966 geregistreerde indicaties zijn: Nabehandeling of onderhoudstherapie bij pyelonefritis, na een initiële therapie met antibiotica. Behandeling van banale urineweginfecties (zoals cystitis, urethrocystitis, asymptomatische bacterurie, "honeymoon cystitis, pyelitis). Pre- en postoperatieve profylaxe bij urologische ingrepen. De firma stelt nu de volgende indicaties voor: Behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties indien conventionele behandeling met antibiotica niet effectief of gecontra-indiceerd is. Behandeling van urineweginfecties (zoals cystitis, urethrocystitis, asymptomatische bacterurie, honeymoon-cystitis, pyelitis). Nabehandeling of onderhoudstherapie bij pyelonefritis, na een initiële therapie met antibiotica. Pre- en postoperatieve profylaxe bij urologische ingrepen. Deze variatie is eerder besproken in de 753 e Collegevergadering (d.d. 23 februari 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van de indicaties zoals voorgesteld door de firma. Nieuwe inzichten omtrent de werkzaamheid en toxiciteit van dit geneesmiddel leiden tot een aantal noodzakelijke aanpassingen in het dossier, waaronder een versmalling van de indicatie. Daarnaast ligt de blootstelling aan formaldehyde in de blaas vele malen hoger dan de geschatte maximale blootstelling van 15 mg bij inhalatoire blootstelling. Het effect van deze overschrijdende blootstelling op blaasweefsel is onbekend en dient nader te worden onderzocht. In deze bespreking ligt bij de beoordeling vooral nadruk op de risico s van de overschrijdende blootstelling aan formaldehyde op blaasweefsel. Non-klinische onderzoeken Er zijn alleen indirecte aanwijzingen voor de carcinogeniteit van formaldehyde. In dieren kan formaldehyde lokaal tumoren veroorzaken. Bij inhalatoire toediening zijn nasale tumoren gezien. Bij orale toediening werden gastro-intestinale tumoren gezien. Over blootstelling in de blaas zoals voor Reflux het geval is zijn geen gegevens beschikbaar. Uit studies is gebleken dat de concentratie formaldehyde waaraan de blaas wordt blootgesteld in principe hoog genoeg is om potentieel tumoren te veroorzaken. Het betreft hier een theoretisch en acceptabel risico, maar reëel genoeg om patiënten te volgen middels een register. Zweden heeft een nauwgezet register systeem. Er is reeds geïnformeerd naar de ervaringen met gebruik van Reflux in Zweden, maar er is nog geen reactie ontvangen. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 18

Klinische onderzoeken De potentiële effecten van overschrijdende blootstelling aan formaldehyde op blaasweefsel zijn deze ronde voldoende bediscussieerd. Het risico wordt als theoretisch en acceptabel beschouwd. De volgende indicatie wordt daarom door het College acceptabel geacht: Behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties indien conventionele behandeling met antibiotica niet effectief of gecontra-indiceerd is. Conclusie Deze ronde is gebleken dat de risico s van overschrijdende blootstelling aan formaldehyde op blaasweefsel acceptabel zijn. Op basis van de inzichten in deze ronde is het College positief over de volgende indicatie: Behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties indien conventionele behandeling met antibiotica niet effectief of gecontra-indiceerd is. Voor de overige indicaties is het College negatief. Met een besluit over het wel of niet instellen van een register wordt gewacht tot duidelijk is welke ervaringen in Zweden zijn opgedaan met dit geneesmiddel. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 19

Agendapunt 3.3.b Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 20

Agendapunt 3.3.c Interactie tussen orale anticonceptiva en amoxicilline/tetracycline Onderwerp Interactie tussen orale anticonceptiva en amoxicilline tetracycline Werkzaam amoxicilline en tetracycline bestanddeel Farmaceutische --- vorm en sterkte Indicatiegebied Orale contraceptie / Antibiotica ATC-code --- Procedure --- RVG-nummer --- Zaaknummer 245705 Het betreft een discussie over een verzoek van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) om de interactie tussen orale anticonceptiva en amoxicilline/tetracycline uit de productinformatie te verwijderen. Deze interactie is al verwijderd uit de World Health Organisation (WHO) Medical Eligibility for Contraceptive Use 2010, Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare Clinical Guidance (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) 2011 en uit de herziende Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)-standaard Anticonceptie (December 2011). Klinische onderzoeken In de literatuur is geen ondersteuning is gevonden voor het bestaan van een interactie van orale anticonceptie met tetracyclines of amoxicilline. Voor het veronderstelde mechanisme van verstoring van de enterohepatische kringloop is geen bewijs gevonden. De studie met de Evra pleister en Nuvaring vaginale ring laten zien dat tetracyclines of amoxicilline de kinetiek van deze hormonale anticonceptie niet beïnvloeden en op theoretische gronden kunnen deze studies geëxtrapoleerd worden naar orale anticonceptie. Hoewel onbedoelde zwangerschappen bij gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiva en breed spectrum antibiotica door de jaren heen zijn gemeld, is een causaal verband nooit vastgesteld. Het standpunt van de WHO dat er waarschijnlijk een groep vrouwen (minder dan 5% van de gebruiksters) is die, ook zonder gebruik van antibiotica, gevoeliger is voor falen van de pil om allerlei redenen, wordt gesteund. Echter, het bestaan van een groep van susceptible vrouwen is geen geschikte onderbouwing om de huidige interactie te kunnen handhaven. Aangezien veel van deze geneesmiddelen via Europese procedures zijn geregistreerd dient niet alleen op nationaal maar ook op Europees niveau actie te worden ondernomen. Besloten wordt dit in te brengen bij de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (CMDh) zodat hierover op Europees niveau een besluit kan worden genomen. Conclusie Het College besluit dat er onvoldoende bewijs is voor een interactie tussen orale anticonceptie en tetracyclines of amoxicilline. Deze interactie kan daarom uit de productinformatie worden verwijderd. Aangezien veel van deze geneesmiddelen via Europese procedures zijn geregistreerd wordt deze kwestie onder de aandacht gebracht van de CMDh zodat hierover op Europees niveau tot een beslissing kan worden gekomen. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 21

Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag 16-18 april 2012 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Een onderwerp blijft (voorlopig) vertrouwelijk. Het betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Implementatie nieuwe farmacovigilantie wetgeving Momenteel wordt gewerkt aan de module risk minimization met daarin onder andere uiteenzettingen over het inzetten van educational material en het meten van de effectiviteit ervan. Daarnaast wordt gewerkt aan een module over het opzetten van risico communicatie. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Vier wetenschappelijke adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Agendapunt 6.2.a Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing interferon beta Het betreft een richtsnoer over de klinische en non-klinische vereisten voor interferon beta (IFN-β) bevattende geneesmiddelen waarbij similarity met reeds geregistreerde IFN-β bevattende geneesmiddelen wordt geclaimd. Dit is het eerste conceptrichtsnoer waarin duidelijk staat dat dierproeven niet per sé noodzakelijk zijn. In het richtsnoer wordt gewezen op in vitro methoden voor aantonen van biosimilarity die in vivo methoden overbodig maken mits de firma overtuigende bewijsvoering kan overleggen dat in vitro data voldoende zijn. Magnetic Resonance Imaging (MRI) wordt als acceptabel eindpunt geacht in studies ter evaluatie van biosimilarity. Fingerprinting van cytokinen wordt aangevoerd als niet-klinische parameter voor biosimilarity. Het beeld dat fingerprinting oplevert is echter niet representatief voor de werkzaamheid. Het is onbekend of de eiwitten die door IFN-β worden gemaakt een rol spelen in de pathologie van Multiple Sclerose (MS). Voor MRI is dit wél aangetoond. Het is belangrijk dat in vergelijkende klinische studies assay sensitivity wordt aangetoond. Daarvoor moet niet alleen een verschil in werkzaamheid ten opzichte van placebo worden aangetoond, maar moet ook worden aangetoond dat verschillende doseringen een verschil in werkzaamheid tot gevolg hebben. 757e Collegevergadering 3 mei 2012 - pagina 22