NEDERLNDSE SMENVTTING Het doel van het onderzoek dat beschreven staat in dit proefschrift, was het verkrijgen van meer inzicht in de veranderingen die optreden in de doorbloeding van de hartspier tijdens algehele narcose met het dampvormige anestheticum sevofluraan. Hierbij stonden met name veranderingen in de kleinste bloedvaatjes van de hartspier, de microcirculatie, centraal. Onder normale omstandigheden wordt de doorbloeding van de microcirculatie aangepast aan de zuurstofbehoefte van de hartspier. Zodra de zuurstofbehoefte van de hartspier toeneemt, bijvoorbeeld tijdens lichamelijke inspanning of stress, treedt er vaatverwijding op in de microcirculatie waardoor meer bloed en zuurstof de hartspier bereiken. Of deze mechanismen voldoende werkzaam zijn tijdens algehele narcose is onduidelijk. Eén van de systemen in ons lichaam die bijdraagt aan de regulatie van de doorbloeding van de hartspier is het autonome zenuwstelsel. Dit is het deel van het zenuwstelsel dat met name onbewuste processen in ons lichaam reguleert, waaronder ademhaling, bloeddruk, hartslag en de werking van de spijsvertering. Patiënten waarvan het autonome zenuwstelsel niet goed functioneert, bijvoorbeeld wanneer zij suikerziekte (diabetes mellitus) hebben, kunnen de doorbloeding van de microcirculatie niet meer goed reguleren. Deze patiënten hebben een grotere kans op schade aan de hartspier vanwege onvoldoende doorbloeding tijdens perioden van inspanning. Ook de meest gebruikte anesthetica, waaronder het in dit proefschrift gebruikte sevofluraan, dempen de functie van het autonome zenuwstelsel. Dit zou er mede toe kunnen leiden dat de doorbloeding van de hartspier verandert tijdens algehele narcose. In dit proefschrift hebben wij onderzocht of het evalueren van de functie van het autonome zenuwstelsel mogelijk is bij patiënten die geopereerd moeten worden. Daarnaast hebben wij patiënten met en zonder diabetes blootgesteld aan het anestheticum sevofluraan tijdens een operatieve ingreep om te onderzoeken of deze blootstelling invloed had op de doorbloeding van de microcirculatie in de hartspier. Hieronder vindt u een samenvatting van de verschillende onderzoeken die voor dit proefschrift zijn uitgevoerd. I. Evaluatie van de functie van het autonome zenuwstelsel rondom een operatie Het is algemeen bekend dat patiënten die een operatie onder narcose ondergaan een verhoogd risico hebben op het krijgen van complicaties aan het hart. De kans op deze complicaties varieert van tot %, afhankelijk van het soort operatie en de vorm van narcose. De meest voorkomende complicatie is een hartinfarct. Dit treedt meestal op binnen tot uur na een operatie en is één van de belangrijkste oorzaken van overlijden rondom een operatie. In hoofdstuk van dit proefschrift wordt een algemene introductie gegeven op het optreden van complicaties aan het hart rondom een operatie en de invloed van algehele narcose op het autonome zenuwstelsel en de doorbloeding van de hartspier. Nederlandse samenvatting
In hoofdstuk worden de resultaten beschreven van een onderzoek onder gezonde vrijwilligers naar de geschiktheid van hartslagvariatie als maat voor de functie van het autonome zenuwstelsel in de intraoperatieve setting. In het algemeen wordt de functie van het autonome zenuwstelsel gemeten door middel van kwantificatie van de variatie in de hartslag. Deze variatie is een uiting van de controle van het parasympatische en sympathische zenuwstelsel over het hartritme. Uit de literatuur is bekend dat een verminderde variatie in de hartslag gepaard gaat met een hoger risico op perioperatieve hemodynamische instabiliteit (daling in bloeddruk), toegenomen mortaliteit na hartinfarct en plotse hartdood. Voor de kwantificatie van hartslagvariatie is een elektrocardiogram noodzakelijk waaruit R-R intervallen kunnen worden afgeleid. Echter, er treedt frequent storing op in het signaal van het elektrocardiogram door handelingen tijdens de operatie en beweging van de patiënt, waardoor het signaal onbruikbaar is. In dit hoofdstuk hebben we aangetoond dat polsslagvariatie, gemeten met een continue, niet-invasieve bloeddrukmeter, goed overeenkomt met de hartslagvariatie verkregen door middel van een elektrocardiogram. Het signaal dat gebruikt wordt voor polsslagvariatie wordt beduidend minder beïnvloed door omgevingsfactoren. We concludeerden dat polsslagvariatie een waardevolle parameter kan worden in de intraoperatieve setting en kan bijdragen aan vroege herkenning van patiënten die een verhoogd risico hebben op complicaties van het hart. In hoofdstuk presenteren we een studie waarin onderzocht is of autonome functietesten (hartslagvariatie en de zogenaamde Ewing-testen) vergelijkbaar zijn onder standaard en niet-standaard testcondities in gezonde vrijwilligers. In het algemeen geldt dat autonome functietesten uitgevoerd worden onder standaard condities: patiënten mogen uur niet roken, eten en drinken en de testen worden vroeg in de ochtend uitgevoerd in een rustige omgeving. De standaardisatie van deze testen maakt het moeilijk om de testen te implementeren in de reguliere zorg, bijvoorbeeld tijdens een bezoek aan de preoperatieve screeningspoli. In dit hoofdstuk beschrijven we dat autonome functietesten, uitgevoerd onder niet-standaard omstandigheden, een goed alternatief vormen voor testen onder standaardcondities. Gezien de associatie tussen autonome functie en complicaties aan het hart, concluderen we dat autonome functietesten uitgevoerd op de preoperatieve screeningspoli waardevolle informatie kan opleveren, waarop de anesthesioloog kan anticiperen tijdens een operatieve ingreep. II. Veranderingen in autonome functie en de relatie met de doorbloeding van de hartspier In hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de meest recente literatuur over veranderingen van de doorbloeding van de hartspier tijdens en na een operatie. Er wordt bediscussieerd dat anesthetica, middelen die algehele narcose induceren, alleen een milde invloed hebben op de doorbloeding van de hartspier in patiënten die geen hart- en vaatziekten hebben. Verder worden artikelen besproken die geen overtuigend bewijs laten zien voor het gebruik van ppendix
dampvormige anesthetica boven intraveneuze anesthetica, als het gaat om het optreden van cardiovasculaire complicaties rondom niet-cardiale chirurgie. Deze resultaten zijn in strijd met de aanbevelingen in de merikaanse richtlijnen uit. an het einde van het hoofdstuk bepleiten we dat het routinematig bepalen van hartenzymen, met name troponine, zinvol is in patiënten die een verhoogd risico hebben om complicaties aan het hart te ontwikkelen rondom een operatie. Met behulp van echocardiografie kunnen het hart en de hartfunctie in beeld worden gebracht. In hoofdstuk beschrijven we de karakteristieken en toepassing van echocardiografie, waarbij gebruik wordt gemaakt van contrastmiddel voor het meten van de doorbloeding van de hartspier. Dit betreft een relatief nieuwe techniek die nog maar weinig wordt toegepast in de operatiekamer. Voor deze techniek wordt gebruik gemaakt van kleine microbellen die gevuld zijn met gas. Deze microbellen worden in een bloedvat geïnjecteerd en blijven in de bloedvaten gedurende hun reis door de microcirculatie van het hart. Met behulp van de microbellen kan de doorbloeding van de hartspier worden gemeten. De resolutie van contrast echocardiografie is superieur aan andere beeldvormende technieken, en patiënten worden niet blootgesteld aan schadelijke straling. Daarnaast kan een echoapparaat makkelijk worden verplaatst en is het geschikt om metingen uit te voeren in een operatiekamer. Eén van de voornaamste doelen van de onderzoeken beschreven in dit proefschrift, was het bestuderen van veranderingen in de microcirculatie van het hart bij patiënten onder algehele narcose, waarbij we gebruik hebben gemaakt van contrast echocardiografie. In hoofdstuk beschrijven we een onderzoek onder gezonde vrijwilligers naar de invloed van het dampvormige anestheticum sevofluraan op de doorbloeding van de hartspier en de reactie van de microcirculatie in het hart op sevofluraan. We beschrijven dat tijdens toediening van sevofluraan de doorbloeding van de hartspier in rust onveranderd is. Twee testen werden uitgevoerd om de reactie van de microcirculatie te onderzoeken. llereerst werd het sympathische zenuwstelsel gestimuleerd door middel van een koudwatertest. Hierbij wordt één van beide handen van een patiënt ondergedompeld in ijswater gedurende drie minuten. Onder normale omstandigheden leidt dit tot een toename van de doorbloeding van de hartspier. Deze reactie trad onveranderd op tijdens de toediening van sevofluraan. De tweede test omvatte het injecteren van het middel adenosine in een bloedvat. denosine zorgt voor volledige verwijding (vasodilatatie) van de kleine bloedvaten in de microcirculatie van het hart. Deze reactie van de microcirculatie wordt ook wel hyperemie genoemd. Het bloedvolume in de microcirculatie en de doorbloeding van de hartspier tijdens hyperemie waren verminderd tijdens blootstelling aan sevofluraan. Deze resultaten impliceren dat de doorbloeding van de hartspier en de mechanismen die de doorbloeding reguleren grotendeels behouden blijven in gezonde patiënten die onder narcose worden gebracht met sevofluraan. De daling in doorbloeding onder hyperemische condities is klinisch minder belangrijk in deze specifieke populatie. Dit kan echter wel van belang worden wanneer er sprake is van Nederlandse samenvatting
een verminderd zuurstofaanbod aan de hartspier, bijvoorbeeld in het geval van hypoxie (zuurstoftekort) of hemodilutie (verdunning van bloed). In hoofdstuk bestuderen we de doorbloeding van de hartspier en de reactie van de microcirculatie in het hart van patiënten die pijnstillende medicatie ontvingen door middel van epidurale anesthesie. Voor epidurale anesthesie wordt een slangetje vlak bij het ruggenmerg ingebracht waardoor pijnstillers kunnen worden ingespoten. Epidurale pijnstilling kan in het geval van een hoog thoracale locatie (op het niveau van het hart) tegelijkertijd een acute blokkade van het sympathische zenuwstelsel geven. De onderzoeksresultaten tonen aan dat acute sympathicusblokkade de toename in de doorbloeding van de hartspier tijdens stimulatie van het sympathische zenuwstelsel remt. Ook zagen we een toename van het bloedvolume in de microcirculatie en van de doorbloeding van de hartspier tijdens hyperemie. Met name de toename in bloedvolume is een bijzondere bevinding. In het algemeen verandert dit volume niet zolang de druk waarmee de bloedvaten van bloed worden voorzien binnen de grenzen van normale drukregulatie van de bloedvaten blijft (autoregulatie) en arteriële vasomotie intact is. Deze toename in bloedvolume zou verklaard kunnen worden door toename van het aantal beschikbare capillairen, of door een verhoogde rekbaarheid van deze bloedvaatjes. De toename van de doorbloeding tijdens hyperemie suggereert dat de mogelijkheid om bloedvaten te verwijden in het hart toeneemt tijdens sympathicus blokkade. Interessant genoeg werden bovengenoemde effecten niet langer waargenomen wanneer de sympathicus blokkade werd gecombineerd met sevofluraan. Of deze observaties het resultaat zijn van de daling in bloeddruk of dat sevofluraan interfereert met de mechanismen die de doorbloeding van de hartspier reguleren, kan niet worden geconcludeerd uit dit onderzoek. Het onderzoek beschreven in hoofdstuk richt zich op een patiëntengroep met een fundamenteel veranderd autonoom zenuwstelsel. We beschrijven dat narcose met sevofluraan de doorbloeding van de hartspier in rust vermindert in patiënten met type diabetes mellitus in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Dit resultaat zou deels kunnen verklaren, waarom complicaties aan het hart rondom een operatie meer optreden in patiënten met type diabetes mellitus. Tevens werd een tendens waargenomen van een lagere doorbloeding van de hartspier tijdens hyperemie. Deze laatste bevinding suggereert dat in patiënten met type diabetes mellitus de reactie van de microcirculatie in het hart veranderd is. De resultaten van dit onderzoek wijzen ons op het belang van het behoud van de doorbloeding van de hartspier in patiënten die lijden aan een chronische ziekte zoals diabetes mellitus, of in het geval van zuurstoftekort, lage bloeddruk of bloedarmoede. In hoofdstuk worden de voornaamste bevindingen in dit proefschrift besproken en in een breder perspectief geplaatst. Tevens worden methodologische overwegingen besproken en aanbevelingen gedaan voor toekomstig onderzoek. In de laatste paragraaf concluderen we dat sevofluraan in gezonde patiënten zonder hart- en vaatziekten of diabetes mellitus geen invloed heeft op de doorbloeding van de hartspier, zowel in rust als tijdens sympathische stimulatie. ppendix
Daarnaast vermindert sevofluraan het bloedvolume in de microcirculatie van het hart. cute sympathicusblokkade door hoog thoracale epidurale anesthesie verhoogt het bloedvolume in de microcirculatie; dit suggereert dat het autonome zenuwstelsel een rol speelt bij de regulatie van beschikbare capillairen in de hartspier. In patiënten met type diabetes mellitus is de doorbloeding van de hartspier verminderd tijdens sevofluraan narcose. Ondanks dat het autonome zenuwstelsel een gematigde rol speelt bij de regulatie van de doorbloeding van de hartspier, lijkt het nuttig om de integriteit hiervan te evalueren. Dit geldt met name voor patiënten die een risico lopen op een verminderde doorbloeding van de hartspier tijdens een operatieve ingreep. Preoperatieve beoordeling van de autonome functie door middel van metingen van de polsslag variatie is mogelijk, en lijkt een waardevol instrument om patiënten te identificeren met een verhoogd risico op perioperatieve complicaties van het hart. Nederlandse samenvatting