1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg, omhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 microgram levonorgestrel en 30 microgram ethinylestradiol. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 33 mg lactosemonohydraat en 22,46 mg sucrose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Omhulde tablet Witte, biconvexe, ronde tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Oraal anticonceptivum. Bij de beslissing om Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg voor te schrijven moet rekening worden gehouden met de huidige risicofactoren van de individuele vrouw, in het bijzonder met de risicofactoren voor veneuze tromboembolie (VTE) en hoe het risico op VTE met Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg zich verhoudt tot het risico met andere gecombineerde horrnonale anticonceptiva (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Hoe wordt Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg ingenomen? De tabletten moeten in de op de blisterverpakking aangegeven volgorde dagelijks om ongeveer dezelfde tijd oraal worden ingenomen, zonodig met wat vloeistof. Gedurende 21 opeenvolgende dagen wordt één tablet per dag ingenomen. Elke volgende blisterverpakking wordt begonnen na een tabletvrije periode van 7 dagen, gedurende welke tijd gewoonlijk een onttrekkingsbloeding optreedt. Deze bloeding zal gewoonlijk beginnen op de 2 e of 3 e dag nadat de laatste tablet is ingenomen en is mogelijk nog niet gestopt vóór met de volgende blisterverpakking wordt begonnen. Hoe beginnen met het gebruik van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg? In de afgelopen maand is geen ander hormonaal anticonceptivum gebruikt. De vrouw dient op dag 1 van de natuurlijke cyclus (d.w.z. op de eerste dag van haar menstruatie) te beginnen met de tabletten.
Overschakelen van een ander hormonaal combinatiecontraceptivum (gecombineerd oraal anticonceptivum (combinatie-oac), vaginale ring of transdermale pleister): Neem de eerste tablet de dag na de inname van de laatste werkzame tablet van het vorige anticonceptiemiddel, maar niet later dan de dag na de gebruikelijke periode zonder tabletten. Als een vaginale ring of transdermale pleister gebruikt is, neem dan de eerste tablet op de dag dat de ring of het pleister wordt verwijderd, maar niet later dan wanneer deze weer geplaatst zou moeten worden. Overstappen van een methode met uitsluitend progestageen (uitsluitend progestageen pil, injectie, implantaat of van een spiraaltje dat progestageen afgeeft (IUD, Intra-Uterine Device)) Overstappen van de pil met uitsluitend progestageen kan op elk moment in de cyclus, de dag na het stoppen moet met Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg omhulde tablet begonnen worden. Overstappen van een implantaat of IUD dient te gebeuren op de dag van verwijdering en voor een injecteerbaar anticonceptivum op de dag dat een nieuwe injectie toegediend zou worden. In alle gevallen wordt geadviseerd om de eerste 7 dagen naast het gebruik van de tablet aanvullende methoden van anticonceptiva te gebruiken. Na abortus/miskraam in het 1 e trimester De vrouw kan onmiddellijk beginnen met het innemen van tabletten. In dit geval is het niet noodzakelijk verdere anticonceptieve voorzorgsmaatregelen te nemen. Na bevalling of abortus/miskraam in het 2 e trimester Men dient de vrouw te adviseren te beginnen op dag 21-28 na de bevalling bij vrouwen die geen borstvoeding geven of abortus/miskraam in het 2 e trimester, omdat er een verhoogd risico op trombo-embolische aandoeningen is tijdens de postpartumperiode. Wanneer zij later begint, dient men haar te adviseren gedurende de eerst 7 dagen waarop zij tabletten inneemt gelijktijdig een barrièremethode te gebruiken. Wanneer zij echter al gemeenschap heeft gehad, moet zwangerschap worden uitgesloten vóór zij begint met het innemen van tabletten, of dient zij te wachten op haar eerste menstruele bloeding. Voor vrouwen die borstvoeding geven Zie rubriek 4.6. Gemiste tabletten Wanneer de vrouw minder dan 12 uur vergeten is een tablet in te nemen is de anticonceptiebescherming niet verminderd. De vrouw dient de tablet in te nemen zodra zij eraan denkt en de resterende tabletten dienen op de normale tijd te worden ingenomen. Wanneer de vertraging meer dan 12 uur is, is de anticonceptiebescherming mogelijk verminderd. Het omgaan met gemiste tabletten kan worden aangepakt door middel van de volgende twee basisregels: 1. Tabletten mogen nooit langer dan 7 dagen worden uitgesteld. 2. Om voldoende onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as te krijgen, dient men de tabletten gedurende zeven dagen onafgebroken achter elkaar ingenomen te hebben. Daarom kan het volgende advies worden gegeven in de dagelijkse praktijk: Week 1: De vrouw dient de laatste gemiste tablet in te nemen zodra ze eraan denkt, ook als dit betekent
dat zij 2 tabletten tegelijk moet innemen. Hierna dient zij de tabletten op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Gedurende de volgende 7 dagen dient zij gelijktijdig een barrièremethode toe te passen, bijv. een condoom. Wanneer gedurende de voorgaande 7 dagen gemeenschap heeft plaatsgevonden moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap. Hoe meer vergeten tabletten en hoe dichter bij de gebruikelijke tabletvrije periode dit plaatsvindt, hoe groter het risico op zwangerschap. Week 2: De vrouw dient de laatste gemiste tablet in te nemen zodra ze eraan denkt, ook als dit betekent dat zij 2 tabletten tegelijk moet innemen. Hierna dient zij de tabletten op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Op voorwaarde dat de tabletten op correcte wijze gedurende de 7 dagen vóór de eerste gemiste tablet zijn ingenomen, is het niet noodzakelijk verdere anticonceptiemaatregelen te nemen. Wanneer dit echter niet het geval is, of wanneer meer dan 1 tablet is vergeten, dient men de vrouw te adviseren gedurende 7 dagen een extra barrièremethode (zoals een condoom) te gebruiken. Week 3: Het risico op het falen van anticonceptie dreigt door de daaropvolgende tabletvrije periode. De verminderde anticonceptiebescherming kan echter worden voorkomen door het aanpassen van de tabletinname. Daarom is het door het volgen van één van de volgende twee alternatieven niet noodzakelijk verdere anticonceptievoorzorgsmaatregelen te nemen, op voorwaarde dat alle tabletten correct zijn ingenomen gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de eerste gemiste tablet. Wanneer dit niet het geval is, dient men de vrouw te adviseren de eerste van de twee alternatieven te volgen en gedurende de volgende 7 dagen gelijktijdig een barrièremethode (zoals een condoom) te gebruiken. 1. De vrouw dient de laatste gemiste tablet in te nemen zodra ze eraan denkt, ook als dit betekent dat zij 2 tabletten tegelijk moet innemen. Hierna dient zij de tabletten op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Zij dient onmiddellijk na het innemen van de laatste pil in de huidige blisterverpakking te beginnen met de volgende blisterverpakking, d.w.z. dat er geen pilvrije periode zal zijn tussen de blisterverpakkingen. Een onttrekkingsbloeding vóór het einde van de tweede blisterverpakking is niet waarschijnlijk, maar zij kan spotting of doorbraakbloeding opmerken op de dagen waarop zij de pil neemt. 2. Men kan de vrouw ook adviseren te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige blisterverpakking. In dit geval dient ze een pilvrije periode van maximaal 7 dagen aan te houden inclusief de dagen waarop ze vergat haar tabletten in te nemen en daarna door te gaan met de volgende blisterverpakking. Wanneer de vrouw tabletten heeft gemist en daarna gedurende de eerste, normale pilvrije periode, geen onttrekkingsbloeding krijgt, dient men te denken aan de mogelijkheid van zwangerschap. Advies in geval van maag-darmstoornissen Bij verschijnselen van ernstige maag-darmsymptomen (bijvoorbeeld braken of diarree) kan absorptie van de werkzame bestanddelen mogelijk niet volledig zijn en moeten extra anticonceptiemaatregelen worden genomen. Als braken of ernstige diarree binnen 3 tot 4 uur na inname van een tablet optreedt, dient zo snel mogelijk een nieuw tablet ter vervanging te worden ingenomen. De nieuwe tablet moet, waar mogelijk, binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur voorbij is, geldt het advies voor gemiste tabletten (zie rubriek 4.2). Wanneer de vrouw haar gebruikelijke manier van innemen niet wil veranderen, moet ze de vereiste extra pil(len) uit een andere blisterverpakking nemen.
Hoe kan een onttrekkingsbloeding worden uitgesteld of verschoven Om een onttrekkingsbloeding uit te stellen dient de vrouw na de laatste pil in de huidige verpakking zonder tabletvrije periode door te gaan met de volgende blisterverpakking Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg. De verlenging kan zo lang worden voortgezet als men wil tot het einde van de tweede blisterverpakking. Gedurende de verlenging kan de vrouw doorbraakbloeding of spotting ondervinden. Normale inname van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg wordt na de gebruikelijke periode van 7 pilvrije dagen hervat. Om haar menstruatie te verschuiven naar een andere dag van de week dan waaraan de vrouw gewend is met de huidige inname van pillen, kan men haar adviseren de komende pilvrije periode met zoveel dagen in te korten als ze wil. Hoe korter de periode, hoe hoger het risico dat zij geen onttrekkingsbloeding zal hebben en dat zij tijdens de tweede blisterverpakking doorbraakbloeding of spotting zal hebben (wat ook het geval is bij het uitstellen van een menstruatie). Het is belangrijk dat wordt benadrukt dat de pilvrije periode niet verlengd mag worden. Wijze van toediening Voor orale toediening. 4.3 Contra-indicaties Orale combinatie-anticonceptiva (OAC s) mogen niet worden gebruikt in aanwezigheid van de hieronder vermelde aandoeningen. Wanneer een dergelijke aandoening zich voor het eerst voordoet tijdens het gebruik van OAC s, moet het gebruik onmiddellijk worden gestopt. - Aanwezigheid van of risico op veneuze trombo-embolie (VTE) - veneuze trombo-embolie bestaande VTE (bij antistollingsmiddelen) of eerder doorgemaakte VTE (bijv. diepe veneuze trombose [DVT] of longembolie [PE]); - bekende erfelijke of verworven predispositie voor veneuze trombo-embolie, bijvoorbeeld APC-resistentie, (waaronder factor V-Leiden), antitrombine-iii-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie; - zware operatie met langdurige immobilisatie (zie rubriek 4.4); - een hoog risico op veneuze trombo-embolie door de aanwezigheid van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4). - Aanwezigheid van of risico op arteriële trombo-embolie (ATE) - arteriële trombo-embolie bestaande arteriële trombo-embolie, eerder doorgemaakte arteriële trombo-embolie (bijv. myocardinfarct) of prodromale aandoening (bijv. angina pectoris); - cerebrovasculaire ziekte bestaande beroerte, eerder doorgemaakte beroerte of prodromale aandoening (bijv. transient ischaemic attack (TIA)); - bekende erfelijke of verworven predispositie voor arteriële trombo-embolie, bijvoorbeeld hyperhomocysteïnemie en antifosfolipiden-antistoffen (anticardiolipineantistoffen, lupusanticoagulans); - voorgeschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen; - een hoog risico op arteriële trombo-embolie als gevolg van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) of door de aanwezigheid van een ernstige risicofactor, zoals: - diabetes mellitus met vasculaire symptomen - ernstige hypertensie - ernstige dislipoproteïnemi. - Ernstige leveraandoening, huidig of in het verleden, zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. - Aanwezigheid of voorgeschiedenis van levertumoren (benigne of maligne). - Bekende of vermoede, door hormoon beïnvloede maligniteiten (bijvoorbeeld genitaliën of
borst tumoren). - Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding. - Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen levonorgestrel, ethinylestradiol of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Indien één of meer van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig zijn, moet met de vrouw besproken worden of Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg geschikt is. In het geval van verergering of eerste optreden van één of meer van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw het advies te krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg moet worden gestaakt. Problemen met de bloedsomloop Risico op veneuze trombo-embolie (VTE) Het gebruik van ieder gecombineerd hormonaal anticonceptivum verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. Producten die levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron bevatten, zijn geassocieerd met het laagste risico op VTE. Andere producten, zoals Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg, kunnen tot twee keer dit risiconiveau hebben. De beslissing om een ander product te gebruiken dan een product met het laagste risico van VTE mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico op VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken. Bij vrouwen die geen gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder). Naar schatting zullen ongeveer 6 1 vrouwen die een levonorgestrelbevattende gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken een VTE ontwikkelen. Dit aantal VTE's per jaar is kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling. VTE kan in 1-2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben. Aantal VTE-gevallen per 10.000 vrouwen in één jaar 1 Middelste punt van het bereik ('mid-point of range') van 5-7 per 10.000 vrouwjaren, op basis van een relatief risico voor levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva versus niet-gebruik van ongeveer 2,3 tot 3,6.
Trombose in andere bloedvaten is zeer zelden gemeld, bijv. in hepatische, mesenteriale, renale, cerebrale of retinale aderen en arteriën bij gebruiksters van orale anticonceptiva. Risicofactoren voor VTE Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie de tabel). Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een verhoogd risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicofactoren voor VTE Risicofactor Obesitas (BMI hoger dan 30 kg/m²) Langdurige immobilisatie, zware operatie, elke operatie aan benen of heup, neurochirurgie of groot trauma Opmerking: tijdelijke immobilisatie waaronder >4uur reizen per vliegtuig kan ook een risicofactor voor VTE zijn, vooral bij vrouwen met andere risicofactoren Toelichting Risico stijgt substantieel bij stijging van de BMI. Het is vooral belangrijk om te overwegen of er ook andere risicofactoren aanwezig zijn. In deze situaties is het aan te bevelen om het gebruik van de pleister/pil/ring te staken (in geval van een electieve chirurgische ingreep minimaal vier weken vóór de ingreep) en het gebruik niet eerder dan tweeweken na volledige remobilisatie te hervatten. Er dient een andere anticonceptiemethode te worden gebruikt om onbedoelde zwangerschap te voorkomen. Antitrombose behandeling dient te worden overwogen
als het gebruik van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg niet vooraf is gestaakt. Bij een positieve familiegeschiedenis Als een erfelijke aanleg wordt vermoed, dient de (ooit opgetreden veneuze trombo- vrouw te worden doorverwezen naar een specialist embolie, vooral op relatief jonge voor advies voordat zij een besluit neemt over het leeftijd, bijvoorbeeld vóór het gebruik van een gecombineerd hormonaal 50 e jaar, bij broers, zussen of anticonceptivum ouders). Andere medische aandoeningen die geassocieerd zijn met VTE Toenemende leeftijd Kanker, systemische lupus erythematosus, hemolytisch-uremisch syndroom, chronische inflammatoire darmziekte(ziekte van Crohn of colitisulcerosa) en sikkelcelziekte Vooral boven de 35 jaar Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose. Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over Zwangerschap en borstvoeding zie rubriek 4.6). Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie) Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt. De volgende symptomen kunnen wijzen op diepe veneuze trombose (DVT): - unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been; - pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen; - verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been. De volgende symptomen kunnen wijzen op longembolie (PE): - plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling; - plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwing); - scherpe pijn op de borst; - ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid; - snelle of onregelmatige hartslag. Sommige van deze symptomen (bijv. "kortademigheid", "hoesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties). Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat. Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden. Risico op arteriële trombo-embolie (ATE) In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of
cerebrovasculair accident (bijv. TIA [transiënte ischemische aanval], beroerte). Arteriële tromboembolische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben. Risicofactoren voor ATE Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een CVA bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie de tabel). Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een hoog risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicofactoren voor ATE Risicofactor Toenemende leeftijd Roken Toelichting Vooral boven de 35 jaar Vrouwen dienen het advies te krijgen om niet te roken als zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum willen gebruiken. Vrouwen die ouder zijn dan 35 jaar en doorgaan met roken dienen het dringende advies te krijgen om een andere anticonceptiemethode toe te passen. Hypertensie Obesitas (BMI hoger dan 30 kg/m 2 ) Positieve familiegeschiedenis (ooit opgetreden arteriële trombo-embolie, vooral op relatief jonge leeftijd, bijvoorbeeld vóór het 50 e jaar, bij broers, zussen of ouders). Migraine Andere medische aandoeningen die geassocieerd zijn met aandoeningen van de bloedvaten Het risico stijgt substantieel bij stijging van de BMI. Vooral belangrijk bij vrouwen met additionele risicofactoren Als een erfelijke aanleg wordt vermoed, dient de vrouw te worden doorverwezen naar een specialist voor advies voordat zij een besluit neemt over het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum Een verhoging van de frequentie of ernst van migraine tijdens het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum (die prodromaal kan zijn voor een CVA) kan een reden zijn om direct te stoppen Diabetes mellitus, hyperhomocysteïnemie, hartklepziekte en atriumfibrilleren, dislipoproteïnemie en systemische lupus erythematosus. Symptomen van ATE Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken. De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident (CVA):
- plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam; - plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie; - plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; - plotselinge moeite met zien in één of beide ogen; - plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak; - verminderd bewustzijn, of flauwvallen met of zonder epileptische aanval. Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is. De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI): - pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen; - ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag; - vol gevoel, indigestie of naar adem snakken; - transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid; - extreme zwakte, angst of kortademigheid; - snelle of onregelmatige hartslag. Tumoren In sommige epidemiologische onderzoeken is een verhoogd risico op baarmoederhalskanker gemeld bij langdurige gebruiksters van OAC s, maar het is nog steeds niet duidelijk in welke mate deze bevinding kan zijn beïnvloed door invloeden van seksueel gedrag en andere factoren, zoals humaan papillomavirus (HPV). Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies heeft aangetoond dat vrouwen die orale combinatie-anticonceptiva gebruiken, een licht verhoogd relatief risico (RR=1,24) hebben om gediagnosticeerd te worden met borstkanker. Dit verhoogde risico nam gedurende 10 jaar na het stoppen met OAC s geleidelijk af. Daar borstkanker een zeldzame aandoening is bij vrouwen jonger dan 40 jaar, is de verhoging van het aantal gediagnosticeerde gevallen van borstkanker bij huidige en eerdere gebruiksters van OAC s laag in vergelijking tot het risico op borstkanker gedurende hun gehele leven. Deze studies geven geen bewijzen voor causaliteit. Het waargenomen verhoogde risicopatroon zou het gevolg kunnen zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij OAC-gebruiksters, van de biologische effecten van OAC's of van een combinatie van beide. Er is een tendens dat borstkanker, gediagnosticeerd bij vrouwen die ooit een OAC hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevorderd stadium bevindt dan kanker gediagnosticeerd bij vrouwen die nooit een OAC hebben gebruikt. Bij gebruiksters van OAC s zijn zeldzame gevallen van goedaardige levertumoren en nog zeldzamer gevallen van kwaadaardige levertumoren gerapporteerd. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren geleid tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen. Een levertumor dient overwogen te worden in een differentiaal diagnose wanneer ernstige pijn optreedt in de bovenbuik, bij hepatomegalie of wanneer er tekenen zijn van intra-abdominale bloeding bij vrouwen die OAC s gebruiken. Andere aandoeningen Hypertriplyceridemie Vrouwen met hypertriglyceridemie, of een familiegeschiedenis daarvan, kunnen bij het gebruik van OAC s een verhoogd risico lopen op pancreatitis. Leveraandoeningen Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen een onderbreking van het gebruik van een OAC noodzakelijk maken totdat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Bij een recidive van geelzucht en/of cholestase- gerelateerde pruritus, nadat dit eerder is opgetreden tijdens de
zwangerschap of eerder gebruik van geslachtshormonen moet het gebruik van OAC s gestaakt worden. Hypertensie Hoewel lichte verhogingen van de bloeddruk zijn gemeld bij veel vrouwen die OAC s gebruiken, zijn klinisch belangrijke verhogingen van de bloeddruk zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is het gerechtvaardigd om het gebruik van OAC s onmiddellijk te staken. Als tijdens het gebruik van een OAC bij reeds bestaande hypertensie, aanhoudend verhoogde bloeddrukwaarden of een significante stijging van de bloeddruk niet adequaat reageren op antihypertensieve behandeling, moet het gebruik van OAC s worden gestaakt. Wanneer dit passend geacht wordt, kan het gebruik van OAC s weer worden hervat als bij antihypertensieve therapie normotensieve waarden bereikt worden. Angio-oedeem Bij vrouwen met heriditair angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen de verschijnselen van angio-oedeem opwekken of verergeren. Glucose intolerantie/diabetes Hoewel OAC s invloed kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs voor de noodzaak om het therapeutisch regime aan te passen bij patiënten met diabetes die laaggedoseerde OAC s gebruiken (minder dan 0,05 mg ethinylestradiol bevattend). Diabetici dienen derhalve nauwlettend gecontroleerd te worden tijdens het gebruik van OAC s. Others Als cholestatische geelzucht en/of aan cholestase gerelateerde pruritus optreedt, nadat dit eerder is opgetreden tijdens een zwangerschap of tijdens vroeger gebruik van geslachtshormonen, dient het gebruik van de OAC te worden gestaakt. Het is waargenomen dat de volgende aandoeningen kunnen ontstaan of verergeren zowel tijdens zwangerschap als tijdens het gebruik van OAC s, hoewel er geen eenduidig bewijs is dat er verband bestaat met het gebruik van OACs: geelzucht en/of pruritus in verband met cholestase; ontwikkeling van galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematodes; hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; gehoorverlies als gevolg van otosclerose. Verergering van endogene depressie, van de ziekte van Crohn en van colitis ulcerosa zijn gemeld gedurende het gebruik van OAC s. Chloasma kan optreden, vooral bij vrouwen met een medische voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of ultraviolette straling tijdens het gebruik van OAC s te vermijden. Vrouwen die zwaar depressief worden tijdens het gebruik van OAC s dienen het gebruik ervan te onderbreken en geadviseerd te worden een alternatieve anticonceptiemethode te gebruiken terwijl wordt geprobeerd te bepalen of de symptomen het gevolg zijn van het OAC-preparaat. Vrouwen die eerder hebben geleden aan voorvallen van zware depressie moeten nauwlettend geobserveerd worden en dienen te stoppen met het gebruik van de OAC wanneer de depressiesymptomen terugkomen. Medisch onderzoek/consultatie Voordat met Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg wordt begonnen en ook wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, moet een volledige medische anamnese (inclusief familie geschiedenis) afgenomen worden en moet zwangerschap uitgesloten worden. De bloeddruk moet gemeten worden en een lichamelijk onderzoek moet uitgevoerd worden op geleide van de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en de waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose,
met inbegrip van het risico van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in het geval van een vermoede trombose. De vrouw moet ook geïnstrueerd worden om de bijsluiter aandachtig te lezen en het gekregen advies na te leven. De frequentie en aard van de latere regelmatige onderzoeken moeten worden gebaseerd op bestaande richtlijnen en aangepast worden aan de individuele vrouw. Vrouwen moeten geadviseerd worden dat orale anticonceptiva geen bescherming bieden tegen HIV-infectie (AIDS) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen (SOAs). Verminderde werkzaamheid De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verlaagd zijn in het geval van gemiste pillen (zie rubriek 4.2) braken of diarree (zie rubriek 4.2) of gelijktijdig gebruik van een ander geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Verminderde cycluscontrole Bij alle orale combinatie -anticonceptiva kan onregelmatige bloeding (spotting of doorbraakbloeding) optreden, vooral tijdens de eerste paar maanden. Daarom dient de evaluatie van onregelmatige bloeding pas na een aanpassingsperiode van ongeveer 3 cycli overwogen te worden. Wanneer de onregelmatige bloedingen optreden na eerdere regelmatige cycli, dient men te denken aan niet-hormonale oorzaken en zijn adequate, diagnostische maatregelen geïndiceerd om maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Dit kan een curettage omvatten. Het kan soms voorkomen dat er helemaal geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens de pilvrije periode. Wanneer de pillen zijn ingenomen volgens de instructies beschreven in rubriek 4.2, is het niet waarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Wanneer de tabletten echter vóór de eerste gemiste onttrekkingsbloeding niet volgens de instructies zijn ingenomen, of wanneer twee onttrekkingsbloedingen zijn gemist, dient zwangerschap te worden uitgesloten alvorens door te gaan met het innemen van de OAC s. Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg bevat lactose en sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptiemogen dit geneesmiddel niet innemen. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals fructose-intolerantie, glucosegalactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Opmerking: De productinformatie van gelijktijdig gebruikte medicatie dient altijd geraadpleegd te worden voor het identificeren van mogelijke interacties. Invloed van andere geneesmiddelen op Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg Interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren, wat kan leiden tot verhoogde klaring van geslachtshormonen en tot doorbraakbloeding en/of het falen van het anticonceptivum. Behandeling
Enzyminductie kan al worden waargenomen na enkele dagen na het begin van de behandeling. Maximale enzyminductie wordt over het algemeen opgemerkt na enkele weken. Na beëindiging van de behandeling kan enzymeinductie ongeveer 4 weken aanhouden. Kortstondig gebruik Vrouwen die kortstondig enzyminducerende geneesmiddelen gebruiken dienen tijdelijk een barrièremethode of andere contraceptie methode naast de OAC te gebruiken. De barrièremethode dient te worden gebruikt tijdesn de gehele periode dat het andere gelijktijdige geneesmiddel wordt gebruikt en tot 28 dagen na het stoppen met de gelijktijdige medicatie. Wanneer de geneesmiddel behandeling langer duurt dan het einde van de tabletten in de OAC verpakking van 21 tabletten dient de volgende OAC verpakking gestart te worden direct na het de vorige verpakking zonder het gebruikelijke tabletvrije interval. Langdurig gebruik Bij vrouwen die langdurig enzyminducerende geneesmiddelen gebruiken, dient het gebruik van andere betrouwbare, niet hormonale, methoden van anticonceptie aanbevolen te worden. De volgende interacties zijn in de literatuur gerapporteerd. Stoffen die de klaring van OACs verhogen (verminderde effectiviteit van de OAC door enzyminductie), bijvoorbeeld: barbituraten, bosentan, carbamazepine, phenytoine, primidon, rifampicine, HIV-medicatie ritonavir, nevirapine en efavirenz and mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat en middelen die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Stoffen met wisselende effecten op de klaring van OACs: Wanneer toegediend met OACs kunnen veel combinaties van HIV proteaseremmers en nonnucleoside reverse transcriptase remmers, inclusief combinaties met HCV remmers kan de plasmaconcentraties van oestrogeen of progestines verhogen of verlagen. Het netto effect van deze veranderingen kan in sommige gevallen klinisch relevant zijn. Daarom dient de voorschrijfinformatie van gelijktijdig toe te dienen HIV/HCV medicatie geraadpleegd te worden om mogelijke interacties en andere gerelateerd aanbevelingen te identificeren. In geval van twijfel dient een aanvullende anticonceptieve barrièremethode gebruikt te worden bij vrouwen die een proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptase remmer therapie gebruiken. Stoffen die de klaring van OACs verminderen (enzym remmers) De klinische relevantie van potentiele interacties met enzymremmers blijft onbekend. Gelijktijdige toedining van sterke CYP3A4 remmers kan de plasmaconcentraties van de oestrogeen, progestin of beiden verhogen. Bij Etoricoxib doseringen van 60 tot 120 mg/dag is gebleken dat de plasmaconcentraties van ethinylestradiol respectievelijk 1,4 tot 1,6 keer verhoogd worden wanneer het gelijktijdig wordt ingenomen met een gecombineerd hormonaal anticonceptiemiddel dat 0.035 mg ethinylestradiol bevat. Effecten van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg op andere geneesmiddelen OACs kunnen het metabolisme van bepaalde andere actieve stoffen beïnvloeden. Als gevolg hiervan kunnen plasma- en weefselconcentraties verhogen (bv ciclosporine) of verminderen (bv lamotrigine). Klinische gegevens suggereren dat ethinylestradiol de klaring van CYP1A2 substraten remt wat leidt tot een zwakke (bv theophylline) of een matige (bv tizanidine) verhoging van hun plasmaconcentratie..
Laboratoriumtests Het gebruik van anticonceptiesteroïden kan van invloed zijn op de resultaten van bepaalde laboratoriumtests, inclusief biochemische parameters van lever, schildklier-, adrenale en nierfunctie; plasmaspiegels voor (transport)-proteïnen, bijv. corticosteroïden-bindende globuline en lipide/lipoproteïnefracties; parameters voor koolhydraatmetabolisme en parameters voor bloedcoagulatie en fibrinolyse. De veranderingen blijven over het algemeen binnen het normale laboratoriumreferentiebereik. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg is niet geïndiceerd tijdens zwangerschap. Wanneer zwangerschap optreedt tijdens de medicatie met ethinylestradiol/levonorgestrel dient de behandeling onmiddellijk gestopt te worden. Uitgebreid epidemiologisch onderzoek heeft geen verhoogd risico aangetoond op aangeboren afwijkingen bij kinderen van vrouwen die voorafgaand aan hun zwangerschap OAC s gebruikten, noch een teratogeen effect bij onbedoelde inname van de anticonceptiepil in de vroege zwangerschap. Er moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg hervat wordt (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Borstvoeding De lactatie kan worden beïnvloed door anticonceptiva, daar zij de hoeveelheid borstvoeding kunnen verminderen en de samenstelling ervan kunnen veranderen. Daarom kan het gebruik van orale combinatie-anticonceptiva over het algemeen pas worden aanbevolen nadat de moeder volledig is gestopt met het geven van borstvoeding. Kleine hoeveelheden anticonceptiesteroïden en/of hun metabolieten kunnen met de melk worden uitgescheiden. Deze hoeveelheden kunnen van invloed zijn op het kind. Als de moeder borstvoeding wil geven moeten andere manieren van anticonceptie voorgesteld worden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen studie uitgevoerd naar de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij OAC gebruikers waargenomen. 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens gecombineerde oral anticonceptie behandeling.: Systeemorgaanklasse 17.1 Vaak ( 1/100 tot 1/10) Soms ( 1/1.000 tot <1/100) Zelden( 1/10.000 tot <1/1.000) Zeer zelden (<1/10,000) Niet bekend (frequentie kan niet bepaald worden uit de beschikbare data
Neoplasmata, benigne, maligne en nietgespecifieerd (inclusief cysten en poliepen) Infecties en parasitaire aandoeningen Vaginitis inclusief vaginale candidiasis Immuunsysteemaandoeningen Anafylactische reacties met zeer zeldzame gevallen van urticaria, angio-oedeem, bloedcirculatie en ernstige ademhalings aandoeningen Hepatocellula ir carcinoom, benigne levertumoren (bv focale nodulaire hyperplasie, hepatisch adenoom) Exacerbatie of uitgezaaide Lupus erythematode s Voedings- en stofwisselingssto ornissen Veranderde eetlust (toename of afname) Glucose intolerantie Exacerbatie van een porferie Psychische stoornissen Stemmingswiss elingen inclusief depressie, Veranderd libido Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Nervositeit, Duizeligheid Irritatie door contactlenzen Geëxacerbeer de chorea Optische neuritis, retinale vasculaire trombose
Hypertensie, Verergering varicose aderen Maagdarmstelsel aandoeningen Aandoeningen van lever en galwegen Huid- Acne enonderhuidaandoe n-ingen Nier- en urineweg aandoeningen Misselijkheid, Braken, Buikpijn Bloedvataandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Pijnlijke borsten, stress, zwelling, en uitscheiding van de borsten. Dysmenorroe, Verandering in de menstruatie, Veranderde ectropion en vaginale afscheiding Amenorroe, Buikkrampen, opzwellingen Rash, Chloasma (melasma) met het risico van aanhoudende hirsutisme, haarverlies Cholestatisch geelzucht Erythema nodosum, Ischemische colitis Pancreatitis, Cholelithiasis, Cholestasis Erythema multiforme Haemolytisch uraemisch syndroom Ontstekings darmziekte (ziekte van Crohn, ulceratieve colitis) Hepatocellulai re aandoening (bv hepatitis, afwijkende leverfunctie) Algemene aandoeningen en aandoeningen op de plaats van toediening Onderzoeken Vocht vasthouden/oed eem. Gewichtsverand ering (toename of afname) Veranderde plasmalipiden inclusief hypertriglyceridemie, hypertensie
Beschrijving van geslecteerde bijwerkingen Er is een verhoogd risico waargenomen op arteriële en veneuze trombotische en tromboembolische voorvallen, waaronder myocardinfarct, beroerte, transiënte ischemische aanvallen, veneuze trombose en longembolie bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiva gebruikten, Hier wordt in rubriek 4.4 verder op ingegaan. De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld bij vrouwen die OAC s gebruiken en worden besproken in de rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: - veneuze trombo-embolitische aandoeningen, d.w.z. diep-veneuze been- of pelvistrombose en longembolie - arteriële trombo-embolische aandoeningen - hypertensie - baarmoederhalskanker - levertumoren - huid- en onderhuidaandoeningen: chloasma, erythema nodosum - ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, porfyrie, systemische lupus erythematodes, herpes gestationis, sydenham-chorea, hemolytisch uremisch syndroom, cholestatische icterus. De frequentie van de diagnose van borstkanker is iets verhoogd onder gebruiksters van OAC s. Aangezien borstkanker zeldzaam is bij vrouwen onder de 40 jaar is de verhoging van het aantal gering in vergelijking met het totale risico op borstkanker. Het verband met het gebruik van OAC is onbekend. Voor verdere informatie, zie rubrieken 4.3 en 4.4. Bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen de verschijnselen van angio-oedeem opwekken of verergeren. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl). 4.9 Overdosering Symptomen van overdoseing van orale anticonceptiva zijn gemeld bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 12 jaar of jonger. Symptomen van overdosering kunnen voorkomen in de vorm van misselijkheid, braken, pijnlijke borsten, duizeligheid, buikpijnen, slaperigheid/vermoeidheid en vaginale bloeding bij jonge meisjes. Er is geen antidotum en de behandeling dient alleen symptomatisch te zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen en oestrogenen, vaste combinaties ATC-code: G 03 AA 07 Het anticonceptieve effect van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg is gebaseerd op interactie tussen diverse factoren, waarvan de belangrijkste de remming van ovulatie en veranderingen in het cervicale slijmvlies zijn. Gecombineerde orale contraceptiva hebben indien juist genomen een falingsratio van ongeveer 1% PER JAAR, De falingsratio kan toenemen wanneer pillen gemist worden of onjuist
ingenomen worden. Klinische onderzoeken zijn uitgevoerd bij 2498 vrouwen in de leeftijd van 18 tot 40 jaar. De overall Pearl Index berekend uit deze studies was 0.69 (95% betrouwbaarheidsinterval 0.30-1.36) gebaseerd op 15.026 behandelingscycli. 5.2. Farmacokinetische eigenschappen Levonorgestrel Absorptie Levonorgestrel wordt snel en volledig geabsorbeerd na orale toediening van Ethinylestradiol/levonorgestrel Richter 0,03 mg/0,15 mg. De biologische beschikbaarheid is circa 100% en levonorgestrel is niet onderhevig aan first-pass-metabolisme. Distributie Levonorgestrel wordt in grote mate gebonden aan albumine en SHBG (Geslachtshormoonbindende globuline) in plasma. Biotransformatie Metabolisme treedt voornamelijk op door reductie van de 4-3 -oxo-groep en hydroxylering op de posities 2, 1 en 16, gevolgd door conjugatie. De meeste van de in het bloed circulerende metabolieten zijn sulfaten van 3, 5 -tetrahydro-levonorgestrel, terwijl de uitscheiding voornamelijk plaatsvindt in de vorm van glucuroniden. Een deel van de oorspronkelijke levonorgestrel circuleert ook als 17 -sulfaat. Metabole klaring is onderworpen aan duidelijke interindividuele variatie die ten dele de grote opgemerkte verscheidenheid in concentraties van levonorgestrel bij patiënten kan verklaren. Eliminatie Levonorgestrel wordt geëlimineerd met een gemiddelde T½ van ongeveer 36 uur in steady-state. Levonorgestrel en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de urine (40% -68%) en ongeveer 16%-48% wordt uitgescheiden in de feces. Ethinylestradiol Absorptie Ethinylestradiol wordt snel en volledig geabsorbeerd, en piekplasmaspiegels worden na 1,5 uur bereikt. Na presystemische conjugatie en first -pass-metabolisme, is de absolute biologische beschikbaarheid 60%. Het gebied onder de curve (AUC) en C max kunnen na verloop van tijd naar verwachting iets hoger zijn. Distributie Ethinylestradiol wordt tot 98,8% gebonden aan plasmaproteïnen, bijna volledig aan albumine. Biotransformatie Ethinylestradiol ondergaat presystemische conjugatie zowel in de mucosa in de dunne darm als in de lever. Hydrolyse van de directe conjugaten van ethinylestradiol door de intestinale flora produceert ethinylestradiol, hetgeen opnieuw geabsorbeerd kan worden, waarbij een enterohepatische circulatie wordt gecreëerd. De primaire route van ethinylestradiolmetabolisme
is cytochroom P-450-gemedieerde hydroxylering waarbij de primaire metabolieten 2-OHethinylestradiol en 2-methoxy-ethinylestradiol zijn. 2-OH-ethinylestradiol wordt verder gemetaboliseerd tot chemisch reactieve metabolieten. Eliminatie Ethinylestradiol verdwijnt uit plasma met een T½ van ongeveer 29 uur (26-33 uur), plasmaklaring varieert van 10-30 l/uur. De excretie van conjugaten van ethinylestradiol en zijn metabolieten vindt plaats via urine en feces (ratio 1:1). 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit van ethinylestradiol en levonorgestrel is laag. In verband met duidelijke soortspecifieke verschillen bezitten preklinische resultaten een beperkte predictieve waarde voor de toepassing van oestrogenen bij mensen. Bij experimentele dieren toonden oestrogenen reeds een dodelijk effect op embryo s bij relatief lage doses; misvormingen van het urogenitale kanaal en feminisatie van mannelijke foetussen werden opgemerkt. Levonorgestrel toonde een viriliserend effect bij vrouwelijke foetussen. Reproductietoxicologie-onderzoeken bij ratten, muizen en konijnen toonden behalve het effect op seksuele differentiatie geen aanwijzing van teratogeniteit. Preklinische gegevens over conventionele onderzoeken van toxiciteit door herhaalde doses, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel onthulden geen specifieke risico s voor de mens naast de in andere rubrieken van de SKP besproken risico s. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern: - siliciumdioxide, colloïdaal watervrij - magnesiumstearaat. - talk - maïszetmeel - lactosemonohydraat Omhulling: - sucrose - talk - calciumcarbonaat - titaandioxide (E171) - copovidon K90 - Macrogol 6000. - siliciumdioxide, colloïdaal watervrij - povidon K30 - carmellosenatrium 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3. Houdbaarheid
2 jaar. 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Aluminium-PVC/PVDC-blisterverpakking. Verpakkingsgrootten: 1 21, 3 21, 6x21 en 13x21 omhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Gedeon Richter Plc. 19-21 Gyömrői út Boedapest H -1103 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 30735 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 november 2005 Datum van laatste hernieuwing: 6 december 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.1 4.9 en 5.1: 17 januari 2016