Behavioural consequences of selective activation of 5-HT receptor subtypes Berendsen, Hermanus Henricus Gerardus IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 1991 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Berendsen, H. H. G. (1991). Behavioural consequences of selective activation of 5-HT receptor subtypes: Possible implications for the mode of action of antidepressants s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 06-03-2017
Samenvatting Be'invloeding van het gedrag door het selectief activeren van 5-HT receptor subtypes. Mogelijke betekenis voor het werkingsmechanisme van antidepressiva.
Serotonine (5-HT) is een stof die zorgt voor de prikkeloverdracht van de ene zenuwvezel naar de volgende (neurotransmissie). Van serotonine is gevonden dat ze betrokken is bij een aantal geestesziekten zoals extreme angst, depressie, psychose en hallucinaties. Een mogelijkheid om een beter inzicht te krijgen in het ontstaan van deze ziektes is om de functie van de aangrijpingsplaatsen (receptoren) van serotonine te leren begrijjpen. Dit kan 0.a. door bestudering van de gedragsveranderingen die het resultaat zijn van stimulering of remming van deze receptoren. In de afgelopen 10 jaar is gevonden dat de receptoren voor serotonine onder te verdelen zijn in een aantal subtypes. Zo werden de 5-HTIA, 5-HTIB, 5-HTIC, 5-HTID, 5-HT2, 5-HT3 en 5-HT4 receptor subtypes gevonden. In hoofdstuk 1 van dit proefschrift zijn de belangrijkste karakteristieken van deze receptor subtypes beschreven. Er zijn bij ratten en muizen een aantal gedragsveranderingen gezien na injecties met 5-hydroxytryptophan (5-HTP), een stof die in het lichaam wordt omgezet in serotonine, of na injectie van stoffen die de werking van serotonine imiteren en de serotonine receptoren stimuleren. Sommige van deze gedragsveranderingen worden echter niet uitsluitend veroorzaakt door stimulatie van een van de serotonine receptoren, maar kunnen ook worden veroorzaakt door stimulatie van andere receptor systemen. Andere gedragsveranderingen worden weer niet veroorzaakt door stimulatie van serotonine receptoren binnen het centrale zenuwstelsel maar door stimulatie van perifere serotonerge receptoren. Het was daarom noodzakelijk om eenvoudige gedragsveranderingen te leren herkennen die veroorzaakt worden door het activeren van ttn enkel subtype van serotonine receptor in het centrale zenuwstelsel. In de hoofdstukken 2, 3 en 6 van dit proefschrift zijn zulke gedragsveranderingen beschreven. We vonden dat stimulering van alleen de serotoninelc (5-HTlc) receptor in het centrale zenuwstelsel bij ratten erecties van de penis veroorzaakt (hoofdstuk 2) en dat stimulerering van alleen de 5-HTlA receptor in het centrale zenuwstelsel een effect op de onderlip van de rat veroorzaakt: de dieren laten hun onderlip hangen. We hebben dit laatste "Lower lip retraction" genoemd (hoofdstuk 3 en 4). In hoofdstuk 6 is beschreven dat het maken van buitensporig veel krab-bewegingen met de achterpoten bij ratten na injectie van sommige stoffen, wordt veroorzaakt door activatie van serotonineldachtige receptoren in het perifere zenuwstelsel. Uit de literatuur was reeds bekend dat activatie van 5-HT2 receptoren er voor zorgt dat ratten met hun kop of hele lijf gaan schudden zoals honden dat doen als ze uit het water komen. Dit worden dan ook "head shakes" of "wet dog shakes" genoemd. We hadden nu dus een aantal selectieve gedragsveranderingen ter beschikking. Met deze gedragseffecten als indicatoren voor de stimulatie van de verschillende subtypes van serotonine receptoren was het mogelijk om verdere informatie omtrent het functioneren van deze receptor subtypes te verzamelen. We vonden dat de intensiteit waarmee de ratten krabbewegingen maken afhankelijk is van de leeftijd van de dieren. Jonge ratten krabben het meest terwijl ratten van 90 dagen oud nauwelijks nog krabben (hoofdstuk 7).We vonden ook dat krabben gemakkelijk geremd wordt als we tegelijk met de serotonineld receptor een van de andere serotonine receptoren stimuleren. Deze onderlinge be'invloeding van elkaars effect vonden we ook voor de serotonine receptoren in het centrale zenuwstelsel. In hoofdstuk 5 is beschreven hoe het gedragseffect veroorzaakt door activatie van
het ene serotonine receptor subtype wordt beinvloed door gelijktijdige activatie van een ander serotonine receptor subtype. Wanneer we de 5-HTlc edof 5-HT2 receptor stimuleren tegelijkertijd met de 5-HTIA receptor dan verzwakt het effect op de onderlip van de ratten of verdwijnt helemaal. Activeren we de 5-HTlA edof 5-HT2 receptor dan verdwijnen de penis erecties die het gevolg zijn van stimulatie van de 5-HTlc receptor. En tenslotte verdwijnt het kop of lichaarnschudden als gevolg van stimulatie van de 5- HT2 receptoren als we ook de 5-HTlA edof 5-HTlc receptoren stimuleren. Activatie van 5-HTIB receptoren heeft geen invloed op het gedrag veroorzaakt door activatie van een van de andere receptor subtypes. Het blijkt dus dat er sterke interacties bestaan tussen de door de 5-HTIA, 5-HTIC en 5-HT2 receptor opgewekte gedragseffecten. In hoofdstuk 8 is beschreven hoe de gedragsveranderingen veroorzaakt door activatie van 5-HTIA, 5-HTlc en 5-HT2 receptoren kunnen worden be'invloed door de lichaams-eigen serotonine-huishouding voor het grootste deel uit te schakelen. Deze uitschakeling heeft geen gevolgen voor de gedragseffecten veroorzaakt door activatie van 5-HTlA en 5-HT2 receptoren. De gedragsveranderingen veroorzaakt door activatie van de 5-HTlc receptor in deze dieren waarvan het eigen serotonine systeem beschadigd is, nemen echter sterk toe als deze het gevolg zijn van directe stimulering van de 5-HTlc receptoren en nemen af als ze het gevolg zijn van indirecte stimulering van de 5-HTlc receptoren door bijvoorbeeld stoffen die de heropname van serotonine remmen. In hoofstuk 9 is beschreven hoe het gedrag dat gekoppeld is aan een bepaald receptor subtype kan veranderen door de betreffende receptor herhaaldelijk te stimuleren. Herhaalde stimulatie van de 5-HTIA en 5-HT2 receptoren heeft tot gevolg dat het gedragseffect, als gevolg van stimulatie van deze receptoren, verzwakt. Herhaalde stimulatie van de 5-HTlc receptoren echter heeft geen gevolgen voor het gedrag dat door stimulatie van deze receptor wordt veroorzaakt. Het blijkt dus dat door deze manipulaties het 5-HTlA en 5-HT2 receptor gebonden gedrag niet sterker wordt maar we1 kan afnemen, terwijl het 5-HTlc receptor gebonden gedrag we1 sterker kan worden maar niet kan afnemen. Dit kan betekenen, mede met het oog op reeds gepubliceerde gegevens verkregen in bindingsexperimenten, dat het aantal 5-HTIA en 5-HT2 receptoren niet toeneemt maar we1 afneemt terwijl het aantal 5-HTlc receptoren we1 kan toenemen maar niet afneemt. Toename edof afname van 5-HT receptor subtypes speelt een belangrijke rol in het werkingsmechanisme van antidepressiva. Men heeft gevonden dat met name de dichtheid van de 5-HT2 en 5-HTlA receptoren kan veranderen door herhaaldelijk antidepressiva toe te dienen. Herhaalde toediening van antidepressiva (minimaal 14 dagen dagelijks) is noodzakelijk om een klinisch effect aan te kunnen tonen. Daarom werd het effect van herhaalde toediening van enkele anti-depressieve stoffen op de 5-HTIA, 5-HTlc en 5-HT2 receptor gebonden gedragseffecten bestudeerd. Deze experimenten zijn ook in hoofdstuk 9 beschreven. Herhaalde toediening van een antidepressivum dat de afbraak van serotonine remt, verzwakt het 5-HTIA gebonden
gedrag. Herhaalde toediening van een antidepressivum dat de 5-HT2 en 5-HTlc receptoren blokkeert, remt het 5-HT2 receptor gebonden gedrag maar heeft geen effect op het 5-HTlc receptor gebonden gedrag. Het 5-HTlc receptor gebonden gedrag wordt niet veranderd door herhaalde injecties met een serotonine heropnameremmer. Deze serotonine heropnameremmers zijn ook effectieve antidepressiva en in dierexperimenten is aangetoond dat deze stoffen de 5-HTlc receptoren activeren. In hoofdstuk 10 tenslotte is beschreven hoe deze bevindingen met de toename enlof afnarne van het 5-HT receptor subtype gestuurde gedrag hebben geleid tot een hypothese omtrent het ontstaan van een depressie: Een verstoorde balans in de activatie van 5-HTl A, 5-HTlc en 5-HT2 receptoren draagt bij aan het ontstaan van een depressie of kan een depressie veroorzaken.