Optimizing treatment with psychotropic agents through precision drug therapy Berm, Elizabeth Jacoba Johanna IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2016 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Berm, E. J. J. (2016). Optimizing treatment with psychotropic agents through precision drug therapy: It is not about the mean [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 24-01-2017
2.1 Overstappen naar het gebruik van een e-sigaret kan de spiegel van medicatie verhogen [English] Switching from smoking to the use of an e-cigarette can increase drug exposure Elizabeth J.J. Berm, Rianne Ruijsbroek, Anton J.M. Loonen, Kris R. Goethals, Bob Wilffert, Fenneke van Hasselt Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2015. 26 september;159 (39):A9090.
24 Chapter 2.1 Samenvatting Inleiding: Het cytochroom-p450 type 1A2 (CYP1A2) is verantwoordelijk voor de afbraak van diverse geneesmiddelen, waaronder het antipsychoticum clozapine. Roken van sigaretten geeft inductie van het CYP1A2. Hierdoor hebben patiënten die roken een hogere dosering van het geneesmiddel nodig. Casus: Bij patiënt X werd de dosering clozapine gewijzigd vanwege het vermoeden op een actieve psychose. De clozapine spiegel veranderde echter niet op de wijze waarop verwacht werd. Het bleek dat de patiënt tijdens de doseringswijzigingen was overgestapt op het gebruik van e-sigaretten en vervolgens weer was begonnen met het roken van sigaretten. Dit gaf een aannemelijke verklaring voor de waargenomen spiegels. Conclusie: Bij een overstap van roken naar e-sigaretten valt de inductie van het CYP1A2 enzym weg. Voorschrijvers van geneesmiddelen die afgebroken worden door CYP1A2 en een beperkte therapeutische breedte hebben, dienen hierop alert te zijn. Een dergelijke overgang kan een sterke ongewenste verhoging van de geneesmiddelspiegel tot gevolg hebben. [English] Abstract Introduction: The Cytochrome-P450 subtype 1A2 enzyme (CYP1A2) is responsible for the metabolism of several drugs, including the antipsychotic agent clozapine. Smoking is a known inducer of the CYP1A2 enzyme. Due to this induction, a higher clozapine dosage is given to smokers. Case description: Our patient presented himself with an active psychosis and therefore clozapine dosing was increased. To our surprise serum-levels of clozapine did not change according to our expectations. It appeared the patient had switched from smoking tobacco to using an e-cigarette and then started smoking again. This switch gave a plausible explanation for the observed clozapine serum-levels. Conclusion: When patients switch from smoking to using e-cigarettes prior induction of CYP1A2 disappears. Prescribers should monitor for this phenomenon in smoking patients using medication metabolized by CYP1A2 with a narrow therapeutic window, to avoid unwanted elevations in drug exposure.
Overstap naar e-sigaretten, kan clozapine bloedspiegels beïnvloeden 25 2.1.1. inleiding Sinds 2011 is de e-sigaret een populair alternatief voor de normale sigaret. Van het traditionele roken van tabak is bekend dat het leidt tot inductie van het enzym cytochroom-p450 type 1A2 (CYP1A2). In de psychiatrie is dit enzym vooral bekend vanwege het metabolisme van het antipsychoticum clozapine. CYP1A2 is echter ook betrokken bij de afbraak van meer generalistisch gebruikte medicatie, zoals naproxen en theofylline 1. In deze casus tonen wij dat het belangrijk is om uzelf te informeren over het rookgedrag van een patiënt. 2.1.2. Ziektegeschiedenis Patiënt X is een 34-jarige negroïde man die na de middelbare school is begonnen bij de luchtmacht. Daar kreeg hij op zijn 19 de last van imperatieve hallucinaties en achtervolgingswanen. Hij is gediagnosticeerd met schizofrenie van het paranoïde type. Een periode van problemen met medicatietrouw, misbruik en verslaving van verschillende soorten harddrugs en softdrugs volgde. 2.1.3. Behandeling De patiënt heeft nog steeds last van hallucinaties. Hij heeft het idee dat mensen hun tong naar hem uitsteken, dat mensen over hem praten en hij heeft een prikkend gevoel in zijn gezicht. Hij wordt behandeld door een psychiater met een maandelijkse injectie van 150 mg paliperidonpalmitaat (een atypisch antipsychoticum) en oraal additioneel clozapine. De patiënt gebruikt geen andere medicatie die de activiteit van het CYP1A2 enzym zou kunnen beïnvloeden. Naast de blijvende psychotische symptomen ervaart de patiënt ook sufheid en moeite om zijn bed uit te komen. Als werkdiagnose worden beide symptomen geduid als passend bij actieve psychose en wordt de dosering clozapine verhoogd (tabel 1). In deze periode rookt de patiënt 10-15 sigaretten per dag. Bij het volgende polibezoek geeft de patiënt aan erg suf te blijven, hij heeft vooral s morgens veel moeite om uit bed te komen. Aangezien er geen effect is op de psychotische symptomen en in verband met zijn sufheid wordt de dosering weer verlaagd. Twee weken later blijkt echter, ondanks de doseringsverlaging de bloedspiegel verhoogd te zijn. Betrokkene vertelt dat hij tijdens de periode dat zijn dosis verlaagd is en de hierop volgende policontrole drie weken later, overgestapt is naar het gebruik van een e-sigaret. Bij de volgende afspraak na de verlaagde dosering van clozapine blijkt de ervaren sufheid niet minder, daarom wordt er besloten opnieuw een spiegel te bepalen.
26 Chapter 2.1 Tabel 1. Dosering en serumconcentraties van clozapine, en rookgedrag van patiënt A. tijdstip in weken dosering clozapine serumconcentratie rookgedrag in mg per dag clozapine in μg/l* 0 150 10-15 1 200 10-15 3 200 347 10-15 4 100 e-sigaret 5 100 376 e-sigaret 8 100 91 5 en e-sigaret * 12-uursspiegel in steady state. Het therapeutisch venster bij monotherapie met clozapine is 350-700 µg/l. 2 Het gaat bij patiënt A echter om additietherapie waarvoor geen duidelijke serumspiergelgrenzen beschikbaar zijn. Uitgedrukt als aantal normale sigaretten/dag, tenzij anders aangegeven. Hij rookt nu weer zo n 5 of meer sigaretten per dag en gebruikt de e-sigaret de hele dag door. De spiegel is dan bij een gelijke dosering flink gedaald (tabel 1). Door de herhaaldelijke spiegelbepalingen kon goed worden geobjectiveerd dat de ervaren sufheid geen verband had met de spiegel van de clozapine. Het is mogelijk te duiden als een negatief symptoom. Er werd gekozen om de dosering op dit niveau te stabiliseren. Op basis van het onverwachte spiegelbeloop werd gevraagd naar veranderingen in rookgedrag welke een aannemelijke verklaring gaven voor de merkwaardige geneesmiddelspiegels. Een belangrijke les is om het rookgedrag bij elk consult te bespreken vanwege de mogelijke invloed op de geneesmiddelspiegel. Doordat deze patiënt clozapine als additie ontving bij zijn depot en daardoor relatief laag was ingesteld, leidde het overstappen naar e-sigaretten niet tot een potentieel toxische spiegel. Echter, als deze patiënt monotherapie met clozapine had ontvangen, had dit mogelijk wel tot een toxische spiegel kunnen leiden. 2.1.4. Beschouwing Het onverwachte beloop van de clozapine spiegel bij bovengenoemde patiënt maakte ons erop attent dat het noodzakelijk is om naast de ingenomen doseringen ook andere factoren die de afbraak van CYP1A2 kunnen beïnvloeden zoals koorts, bepaalde voedingsmiddelen (broccoli) en het rookgedrag uit te vragen bij medicatie die door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd 1. Dit om onderbehandeling of overdoseringen te voorkomen. Een verhoogde clozapinespiegel kan nadelige gevolgen hebben, zoals sedatie, duizeligheid, delirium, coördinatiestoornissen en gastro-intestinale hypomotiliteit eventueel leidend tot ileus 2. De mortaliteit van een overdosering wordt geschat op 12% 3. Do-
Overstap naar e-sigaretten, kan clozapine bloedspiegels beïnvloeden 27 sisonafhankelijk is het met name bij aanvang van de behandeling aanwezige risico op agranulocytose. De invloed van roken op het CYP1A2-systeem Maximale inductie van het CYP1A2 metabolisme vindt plaats bij 7 tot 12 sigaretten per dag. Inductie van CYP1A2 door tabak vindt plaats door binding van de polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK s) uit tabaksrook aan de aryl-koolwaterstof-receptor. Ten gevolge hiervan neemt de transcriptionele activatie van het CYP1A2 gen toe, wat resulteert in een toename van de capaciteit van de lever om substraten, zoals PAK s af te breken. Naast de PAK s zou ook nicotine inductie kunnen veroorzaken, maar uit onderzoek blijkt dat humaan CYP1A2 niet beïnvloed wordt door nicotine 4. Personen die tabak roken, hebben 40 tot 50% lagere serumconcentraties van CYP1A2 gemetaboliseerde medicatie in vergelijking met niet-rokers. De dosis die gegeven moet worden van deze medicatie om een vergelijkbaar effect te hebben is dus veelal hoger bij rokers dan bij niet-rokers 5. De invloed van e-sigaretten op het CYP1A2-systeem E-sigaretten worden niet aangestoken en hierdoor worden geen verbrandingsproducten van tabak geïnhaleerd zoals teer en koolmonoxide 6. Net zoals in normale sigaretten, kan de hoeveelheid nicotine in de vloeistof voor de e-sigaret sterk variëren 7. Nicotinevervangende producten, zoals e-sigaretten, veroorzaken niet de inductie van CYP1A2 zoals tabaksrook wel doet 4,5. CYP-enzymen buiten de lever De CYP-enzymen zijn zowel in de lever als cerebraal actief. Zeker voor psychofarmaca kan deze cerebrale CYP-activiteit van belang zijn, met name voor het optreden van bijwerkingen. Ook voor cerebraal CYP1A2 wordt aangenomen dat dit niet geïnduceerd wordt door nicotine en/of alcohol, maar bij andere CYP-enzymen, zoals bijvoorbeeld het CYP2D6 wordt wel inductie verondersteld 8. 2.1.5. Conclusie Het is belangrijk te weten of, wat en hoe de patiënt rookt. Het roken van sigaretten en shag leidt tot inductie van CYP1A2 dat de geneesmiddelspiegels van o.a. naproxen, theofylline en clozapine verlaagt. Deze inductie valt weg wanneer een patiënt overstapt op een e-sigaret wat kan leiden tot een verhoogde geneesmiddelspiegel. Medicamenten die gemetaboliseerd worden door CYP1A2 zijn onder andere te vinden in de Flockhart tabel 1. Voor diverse geneesmiddelen is de spiegel niet van belang voor het effect,
28 Chapter 2.1 echter voor sommige geneesmiddelen gelden nauwe therapeutische grenzen. Wanneer patiënten een dergelijk geneesmiddel, zoals clozapine, gebruiken en overstapen op e-sigaretten of anderszins stoppen of minderen met het roken van tabak is het aan te bevelen om spiegels te controleren
Overstap naar e-sigaretten, kan clozapine bloedspiegels beïnvloeden 29 2.1.6. Literatuur 1. Drug interactions: cytochrome P450 drug interaction table. Indiana University School of Medicine (2007). 2013. Flockhart DA. (Accessed Maart, 23ste, 2014, at http://medicine.iupui.edu/ clinpharm/ddis/table.aspx). 2. van Gool AR, de Jong MH, Verhoeven WMA. Toxische plasmaconcentratie van clozapine bij ontstekingsprocessen. Tijdschrift voor psychiatrie 2010; 52: 791 796. 3. Novartis Pharma B.V. Leponex. Summary of Product Characteristics. versie: 11 Oktober 2014;. 4. Hukkanen J, Jacob P,3rd, Peng M, Dempsey D, Benowitz NL. Effect of nicotine on cytochrome P450 1A2 activity. Br J Clin Pharmacol 2011; 72: 836 8. 5. Fankhauser M. Drug interactions with tabacco smoke: implications for patient care. Current Psychiatry 2013; 12: 12 16. 6. Buisman R, Croes E. Factsheet elektronische sigaretten (e-sigaretten). Utrecht: Nationaal Expertisecentrum Tabaksontmoediging, 2014. 7. Hahn J, Monakhova YB, Hengen J, et al. Electronic cigarettes: overview of chemical composition and exposure estimation. Tob Induc Dis 2014; 12: 23,014-0023-6. ecollection 2014. 8. Ivanova SA, Toshchakova VA, Filipenko ML, et al. Cytochrome P450 1A2 co-determines neuroleptic load and may diminish tardive dyskinesia by increased inducibility. World J Biol Psychiatry 2015; : 1 6. 9. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie, 2012.