Inflammatoire Darmziekten

Inflammatoire Darmziekten Markers en Microbiota bij diagnose en behandeling Marieke Pierik MD PhD 12 september 2013

Casus 1 Vrouw 23 jaar Sinds langere tijd Moe + + Krampende buikpijn rond defecatie Ontlasting wisselend, laatste tijd 4 5 maal per dag dun 2 kilo afgevallen in 6 maanden Klinisch onderzoek: T 37,1 G: 65 kg, L 175 Soepel buik, geen massa Geen massa Gevoelige palpatie rechter fossa iliaca

Casus 1 Wat te doen? A. Geruststellen, geen verder onderzoek vermoedelijk IBS B. Aanvullende anamnese C. Verwijzen voor een coloscopie D. Kweek van de ontlasting E. Aanvullend bloedonderzoek: CRP, Hb, ijzer, vitamine B12 F. Bepalen van fecaal Calprotectine

Diagnostiek Chronisch Diarree Gastro intestinale problemen in Nederland 13% Sterfte 12% ziekenhuisopnames 13% verpleegdagen Inflammatoire darmziektes meest voorkomende chronische aandoening > 50% van patiënten bij MDL arts functionele klachten

Diagnostiek Chronisch Diarree Chronische diarree bij volwassenen in ontwikkelde landen 5 % van de bevolking DD IBS Functionele diarree Inflammatoire darmziekten Microscopische colitis Malabsorptie syndromen Coeliackie Chronische infectie Drug Induced

Diagnostiek Chronisch Diarree

Casus 1 Vrouw 23 Sinds langere tijd meer dan 2 maanden Moe + + Krampende buikpijn rond defecatie Ontlasting wisselend, laatste tijd 4 5 maal per dag dun Ook s nachts ontlasting 2 kilo afgevallen in 6 maanden Geen buitenlandse reizen Neemt geen medicatie

Ontlasting onderzoek Calprotectine Calcium binding protein Cytoplasma van neutrofielen Stabiel in de feces

Ontlasting Onderzoek

Casus 1 Ontlasting kweek: Geen parasieten Fecaal calprotectine 180 ug/g CRP < 1 HB 7,4

Casus 2 Vrouw 30 jaar Medische voorgeschiedenis Keizersnede 3 maanden eerder Huidige problematiek Sinds 2 maanden 4 5 x diarree per dag + bloed Urgency Tenesmen Gewicht 2 kilo afgevallen Familiaal: geen bijzonderheden Rookt niet

Casus 2 Klinisch onderzoek L 174 cm G 69 kg T 37.2 C Abdomen: Soepel wat drukpijn linker fossa Geen massa Rectaal toucher: bloederige ontlasting

Casus 2 Bloedbeeld normaal Calprtectine 560 Coloscopie Afwezig vaatpatroon Hyperemie Friabele mucosa Tot op 35 cm

Casus 3 Man 39 jaar Medische Voorgeschiedenis Bechterew Reden van verwijzing 1.5 jaar eerder opening met etter verlies boven linker bil 8 maanden eerder perianaal abces Geen diarree, geen buikpijn Familiaal: Geen darmaandoeningen Rookt: totaal 14 pakjaren

Lab: CRP 14 Vitamine B12 Ferritine 14 Transferrine saturatie 13% Fecaal calprotectine 68 Ileocoloscopie Casus 3

IBD een Heterogene Ziekte

IBD: een Heterogene Ziekte Ziekte van Crohn Volledige GI tractus Discontinu Transmurale ontsteking Stricturen Fistels IBDU Colitis Ulcerosa Colon Continu Extra intestinale Manifestaties Oppervlakkige Ontsteking

Extra Intestinale Manifestaties? 36 % van de patiënten heeft verschijnselen buiten de darm Kan het eerste verschijnsel zijn Geven soms meeste klachten

IBD Etiologie Argumenten voor een genetische achtergrond: 20% van de patiënten positieve familiale anamnese Sibling relatieve risico CD: λs = 36.5 UC: λs = 16.6 Etnische clustering Tweeling studies Concordantie in tweelingparen Monozygotic Dizygotic CD 20-50 % 0-7 % UC 6-16 % 0-5 %

IBD Etiologie Innate immune system Pattern recognition receptors Autophagy TNF signaling cascade Cytokines NOD1 PTPN22 HLA DLG5 PTPN2 CARD15 TLR4 OCTN IL23R ARPC2 IL10 MAGI2 IRGM ATG60L1 ICOSLG STAT3 JAK2 CCR6 TNFS15 NKX2-3 PTGER4 MST1 ITLN1 ECM1 IL12B 1996 2001 2006 Linkage: genome scans Genome wide association studies Association studies: Functional and positional candidate genes

IBD Etiologie Genetische aanleg is niet genoeg Concordantie in MZ tweelingen slechts 40% Incidentie in migranten populaties incidentie in oorspronkelijke populatie Omgevingsfactoren 1. Intestinale Microbiota 2. Roken 3. Appendectomie

IBD Etiologie: Microbiota Meer bacteriën in de mucosa van IBD patiënten Schultz et al Gastroenterology 1995 Geen ontsteking zonder bacteriën De darm distaal van een derivatief stoma geneest Rutgeerts et al Lancet 1991 Diermodellen geen colitis in een steriele omgeving Elson et al Gastroenterology 1995 Serologische markers ASCA: anti Saccharomyces cerevisiae Anti OmpC: Eschericia coli outer membrane porin Meeste ontsteking waar de hoogste aantallen bacteriën Over de ileocaecale klep Distale colon Swidsinski et al Gastroenterology 2002

IBD Etiologie: Microbiota

IBD Etiologie: Microbiota Last decade : Culture based era to metagenomics IBD patiënten Verminderde diversiteit Meer mucosaassociated bacteria Verschillend tussen verschillende fenotypes Mycobacterium avium paratuberculosis, AIEC, Yersinia, Pseudomonas?

IBD Etiologie > 100 genen Appendectomie Roken Sartor RB (2006) Mechanisms of Disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 390 407 doi:10.1038/ncpgasthep0528

IBD Etiologie?

Ziekte Verloop Remissie Opstoot 1 2 time

Ziekte Verloop UC CD 70 % met opstoten Selby W. Baillieres Clin Gastroenterol 1997 90% met opstoten Ibsen study group; Clin Gastroenterol Hepatol 2007 1 2 time Munkholm P et al; Scand J Gastro 1995

IBD ZL Cohort Recurrence First Second Third

Flares & Microbiota Clostridium difficile in VS 20% flares Nederland (masclee et al Inflam bow dis 2013) 139 fecal samples symptomatische patienten Toxinogenic C. difficile 3,6% Campylobacter jejuni 1.8%. Prospectieve studie 170 CD en 116UC patienten Baseling C. difficile ulcerative colitis 3.4% Crohn s disease patients 5.9% active disease 8.2% Remissie 3.3% disease. Clostridium difficile was also not associated with disease activity within patients with changing disease activity over time (P = 0.45). C. difficile is not a common trigger for exacerbations of IBD in clinical practice in the Netherlands CMV mogelijk belangrijk bij flares bij patiënten met immunosuppresiva. Geen rol andere enteropathogene virussen (Masclee et al Inflam bow dis 2012)

Ziekte Verloop Inflammation Disability Complications Severity 0 5 10 15 20 25 30 Time (years) Choy EH, Panayi GS. N Engl J Med 2001; 344:907 16 Kirwan JR. J Rheumatol 2001; 28:881 6

Ziekte Verloop 100 90 Cumulative Probability (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 Inflammatory Penetrating Stricturing 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132144 156168 180192 204216 228240 Months Patients at risk: N = 2002 552 229 95 37 Cosnes, Inflamm Bowel Dis. 2002

IBD Team Behandeling Verpleegkundig specialist MDL artsen Reumatoloog Dermatoloog? Chirurg Diëtiste Kinderarts Oogarts Psychiater Gynaecoloog

Behandeling UC Non contagious blood flux CD Koerig et al rubber Wilks&Moxon bag for stoma Dick et al controlled Colitis ulcerosa General anesthesia Sulphasalazine trial sulphsalazine and antiseptics 1875 1940 1964 1900 1905 1930 1950 1960 1970 1980 1990 Electric sigmoidoscope Radiology and barium enema s First Case report Regional ileitis 1932 first colectomy end ileostomy STEROIDS 1960 6-MP 1969 Lockhart-Murmery & Morson Crohn colitis Flexible endoscopy Azathioprin 1990 1990 2000 BIOLOGICALS

Behandeling Ziekte van Crohn Opstoot * Corticosteroïden (Ia) Prednison Budesonide * Biologicals Infliximab Ia Adalimumab Ia * (Immunomodulatoren) Onderhoud * Biologicals Infliximab Ia Adalimumab Ia * Immunomodulatoren Thiopurines Ia Methotrexaat Ib Chirurgie Colitis Ulcerosa * 5-Asa Ia Mesalazine, Sulfasalazine * Corticosteroïden Ia Prednison * Biologicals Infliximab Ib * (Immunomodulatoren) * 5-Aza * Biologicals Infliximab Ib * Immunomodulatoren Thiopurines Ia Methotrexaat II

Behandeling? Ziekte van Crohn Chirurgie anti-tnf +immunosuppresiva corticosteroiden Colitis ulcerosa Chirurgie anti-tnf/ CsA +immunosuppresiva corticosteroiden mesalazine

Behandeling Opvlamming Ziekte v Crohn Therapie Stap 4 Therapie Stap 3 Therapie Stap 2 Therapie Stap 1 Diagnostiek

Behandeling: Onderhoud Ziekte van Crohn

Behandeling: Opvlamming Colitis Ulcerosa

Behandeling Onderhoud Colitis Ulcerosa

Behandeling: Hoe goed we het doen ZvC Succes (%) 100 80 60 40 20 antitnf 5-ASA Prednison Azathioprine 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Time (weeks)

0 0 Behandeling Hoe goed doen we het? Biologicals ACCENT I 1 CDAI 70 54 weeks CHARM 2 CDAI 70 56 weeks PRECiSE 2&3 3,4 CDAI 100 80 weeks IFX PLC ADA PLC CZP PLC 100% 52% 38% 54% 43% 63% 54% 44% 100% 100% Responders Responders Responders 0% 6 12 18 0% 0 0% 6 12 18 6 12 18 Months Months Months Length of studies given in graph title

Ziekte Verloop veranderen? Inflammation Disability Complications Severity 0 5 10 15 20 25 30 Time (years) Choy EH, Panayi GS. N Engl J Med 2001; 344:907 16 Kirwan JR. J Rheumatol 2001; 28:881 6

Behandeling Nieuwe strategiën Top down Tight control Early treatment Therapeutic Drug monitoring Nieuwe geneesmiddelen Anti TNF: Golimumab registratie vermoedelijk 2014 Anti integrines: Vedolizumab registratie vermoedelijk 2014 Jak kinase inhibitoren? Blokkade Il12/23 pathway? Antibiotica? Probiotica? Feces transplantatie?

Jonkers et al. Drugs 2012 Behandeling: Probiotica

Behandeling: Probiotica

Behandeling: Probiotica Geen duidelijk effect bij Crohn Veelbelovend: E.coli Nissle en VSL#3 actieve colitis ulcerosa VSL#3 preventie pouchitis Behoefte aan goede trials intention to treat protocol

Wat moet ik weten? Fecale markers kunnen een rol spelen bij differentiatie tussen functionele klachten gastro intestinale klachten en organische pathologie Inflammatoire darmziekten zijn een complexe heterogene groep aandoeningen Behandeling van inflammatoire darmziekten in tweede lijn in multidisciplinair team Vroege detectie is belangrijk om complicaties te voorkomen De meeste medicijnen zijn immunosuppressiva De intestinale microbiota spelen een belangrijke rol in de etiologie Interventies intestinale microbiota mogelijk behandel optie in de toekomst

Wat moet ik doen? Goede uitgebreide anamnese bij patiënten met chronische diarree of buikpijn Overweeg gebruik fecale markers bij twijfel