Subcommissie MAC-waarden MAC/3156 59-53 Informatie ten behoeve van de haalbaarheidstoets nieuwe (wettelijke) grenswaarde Stofnaam: Formaldehyde 1. 2. 3. CAS nr.: 50-00-0 Synoniemen: methanal, methylaldehyde (of voor oplossingen: formaline, formol) Voorkomen: toepassing als desinfectans/ontsmettingsmiddel, als germicide en fungicide, als kreukwerendmiddel in de textielindustrie, als antikrimpmiddel in de papierindustrie, als houtconserveringsmiddel, bij de produktie van spaanplaten, kunstharsen, kunstzijde, cellulose esters, kleurstoffen, explosieven, spiegels, als preserveermiddel in universiteiten en mortuaria. 4. Huidige MAC-waarden/grenswaarden: TGG 8-uur: 1,5 mg/m3 TGG 15minuten: 3 mg/m3 5. Voorgestelde Nederlandse (wettelijke) grenswaarde (MAC-waarde): 0,15 mg/m3 als TGG-8uur en 0,5 mg/m3 als TGG-15minuten Voorgestelde overgangstermijn: 6 maanden 6. Reacties svp vóór 1 augustus 2003 Bijlage: samenvatting van het oordeel van de Commissie WGD van de Gezondheidsraad. Het volledige rapport van de commissie is verkrijgbaar bij het secretariaat van de Gezondheidsraad, fax 070-3407523 of e-mail order@gr.nl. (onder vermelding van publicatie nr. 2003/020SH). NB: het rapport eveneens in te zien op en te downloaden van de website van de Gezondheidsraad: www.gr.nl.
Formaldehyde Health-based recommended occupational exposure limit Dutch Expert Committee on Occupational Standards, a committee of the Health Council of the Netherlands in cooperation with the Nordic Expert Group for Criteria Documentation of Health Risks from Chemicals Gezondheidsraad
Samenvatting en advieswaarde 1 Vraagstelling Gp verzoek van de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid beveelt de Gezondheidsraad gezondheidskundige advieswaarden aan voor beroepsmatige blootstelling aan toxische stoffen in de lucht op de werkplek. Deze aanbevelingen worden opgesteld door de Commissie WGD van de Raad, de opvolgster van de Werkgroep van Deskundigen. Zij vormen de eerste stap in een drietrapsprocedure die moet leiden tot wettelijke grenswaarden (MAC-waarden). Dit rapport is opgesteld in samenwerking met de Nordic Expert Group. In het voorliggende rapport bespreekt de commissie de gevolgen van blootstelling aan formaldehyde in de lucht op de werkplek, en beveelt zij een gezondheidskundige advieswaarde aan. De conclusies van de commissie zijn gebaseerd op wetenschappelijke publicaties die voór oktober 2002 zijn verschenen. 2 Fysische en chemische eigenschap pen Formaldehyde is bij kamertemperatuur een kleurloos gas. Het is brandbaar, reactief en polymeriseert gemakkelijk bij deze temperatuur. Onder normale druk, kan formaldehyde met zuurstof en lucht een explosief mengsel vormen. Formaldehyde is oplosbaar in water. Het molecuulgewicht van formaldehyde is 30.03, en het smelt- en kookpunt is respectievelijk -92 C en -2O C. Samenvatting en advieswaarde
Formaldehyde wordt ondermeer gebruikt als uitgangsstof bij chemische reacties en is een intermediair voor de synthese van vele uiteenlopende producten. Daarnaast vindt het medische toepassing als desinfectant. 3 Monitoring De meest gebruikte monitoringsmethoden zijn gebaseerd op fotometrische bepalingen. De keuze voor de methode hangt voornamelijk af van het medium waarin formaldehyde moet worden bepaald. Formaldehyde in de lucht kan worden bepaald door middel van passieve diffusie. Biologische monitorings methoden zijn niet goed ontwikkeld maar beide commissies zien hier ook geen noodzaak voor. 4 Huidige grenswaarden De huidige bestuurlijke MAC-waarde voor formaldehyde in Nederland is 1.5 mg/m3 (8 uurs gemiddelde) en een STEL van 3.0 mg/m3 (15 minuten). De Amerikaanse ACGIB heeft een ceilingwaarde vastgesteld van 0.37 mg/m3 (0.3 ppm) en formaldehyde geclassificeerd als een verdacht kankerverwekkende stof voor de mens. De Duitse DFG heeft een MAK-waarde van 0.37 mg/m3 (8 mus gemiddelde) voorgesteld en formaldehyde geclassificeerd in carcinogeniteits groep 4, wat betekent dat de genotoxiciteit geen of alleen een ondergeschikte rol speelt. Groot Brittanie heeft een grenswaarde (MEL) van 2.5 mg/m3 (&uurs gemiddelde). Tenslotte heeft de Europese Unie formaldehyde geclassificeerd in categorie 3, verdacht kankerverwekkend voor de mens. 5 Toxicokinetiek Onder normale omstandigheden wordt ingeademde formaldehyde geabsorbeerd in de bovenste luchtwegen. Na absorptie van %Z-formaldehyde is te zien dat de radioactiviteit zich verspreid over verschillende organen en weefsels in het lichaam. De hoogste radioactiviteit wordt gevonden in de slokdarm, gevolgd door de nieren, lever, darmen en longen. Naar schatting wordt 319 mg/cm* per uur opgenomen door de huid na blootstelling aan geconcentreerde oplossing formaline. Formaldehyde is een fysiologisch (normaal) stofivisselingsproduct dat in mens en dier kan voorkomen en snel wordt omgezet in formate, welke wordt afgebroken via de normale metabole wegen. Via uitademing en via de nieren wordt formaldehyde uiteindelijk door het lichaam uitgescheiden. 10 Formaldehyde
6 Effecten De doelorganen van formaldehyde dampen zijn de ogen, neus en keel. Een veel voorkomend effect na kortdurende blootstelling aan formaldehyde in mensen is irritatie van de zintuigen, bij lage concentratie waargenomen in de ogen (waarna ook de geur waar te nemen is) en bij iets hogere concentraties ook irritatie van de neus en keel veroorzaakt. Dit uit zich in onwelzijn, tranen, niezen, hoesten, misselijkheid en kortademigheid. Door de meeste mensen wordt bij een kortdurende blootstelling aan 1-1.2 mg/m3 formaldehyde alleen lichte irritatie van de zintuigen waargenomen. Ook wanneer mensen gedurende langere tijd aan lagere concentraties formaldehyde (0.26-0.29 mg/m ) worden blootgesteld, treedt irritatie van de zintuigen op in een aanzienlijk deel van deze personen. In een (niet goed beschreven) studie, gaf 19% van de mensen die waren blootgesteld aan 0.29 mg/m formaldehyde nog irritatie van de ogen aan. In een andere studie werden echter geen effecten gevonden op de longfunctie van mensen die waren blootgesteld aan 3.6 mg/m. In dieren is irritatie van de ogen, neus, keel en longen waargenomen bij blootstellingen hoger dan 2.4 mg/m. In muizen is de 1 O-min RD,, (die concentratie die correspondeert met 50% afname van de adembalingsfrequentie) voor formaldehyde 3.6 +l- 0.34 mg/m). Er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat formaldehyde in staat is de luchtwegen te sensibiliseren. Huidsensibilisatie wordt veroorzaakt door direct contact van de huid met formaldehydeoplossingen van meer dan 2% ( /J. Er wordt geschat dat het percentage formaldehyde geïnduceerde contact dermatitis dat voorkomt in de algemene bevolking 3 tot 6% is. Het is overduidelijk dat hoge concentraties formaldehyde (12 mg/m ) in ratten neus kanker kan veroorzaken, maar in de mens zijn veel minder duidelijke aanwijzingen dat formaldehyde kanker aan de ademhalingswegen veroorzaakt. Er zijn drie verschillende meta-analyses naar de relatie tussen formaldehyde blootstelling en kanker aan de luchtwegen uitgevoerd. Twee daarvan laten een duidelijke relatie zien tussen blootstelling aan formaldehyde en nasopharyngeal (neuskeelholte) kanker (maar niet met kanker in de neus). In beide meta-analyses hebben de auteurs echter niet gecorrigeerd voor het feit dat er een onderrapportage te verwachten is voor studies met negatieve resultaten. In de derde, meest recente, meta-analyse is deze correctie wel uitgevoerd. De onderzoekers concludeerden dat de humane gegevens een relatie tussen blootstelling aan formaldehyde en nasopharyngeal kanker niet onderbouwen. De commissie is het met deze conclusie eens en vindt tevens dat op basis van de 11 Samenvatting en advieswaarde
beschikbare humane gegevens niet geconcludeerd mag worden dat er een risico op kanker (neus en long) bestaat bij blootstellingen lager dan 0.3 mg/m (een concentratie waarbij nog net irritatie wordt waargenomen). Na kortdurende blootstelling aan formaldehyde kan bij dieren schade (van cytotoxiciteit tot proliferatie) aan het neus- en ademhalingsepitheel optreden. De histopathologische schade varieert van onder meer lichte hyperplasie bij lage blootstellingen van 2.4-3.6 mg/m3 tot ernstige rhinitia, necrose en metaplasie bij hogere blootstellingen (vanaf 7.2 mg/m3). De NOAEL s (de concentraties waarbij geen effecten xijn waargenomen in een studie) na kortdurende blootstelling variëren van 1.2 tot 2.4 mg/m3. Ook na langdurigere blootstellingen aan formaldehyde wordt in dieren schade aan het neusepitheel gevonden (ontsteking, celdood etc.). Bij lage blootstellingen (2.4 mg/m ) wordt onder meer minimale hyperplasie en metaplasie van het neus- en ademhalingsepitheel gevonden en bij hogere blootatellingen (7.2 mg/m ) kan ondermeer rhinitis en celdood optreden. Bij concentraties hoger dan 12 mg/m3 worden hoge incidenties squamous-cel carcinomen in ratten gevonden. In de meeste langetennijnstudies zijn NOAELs van 1.2-2.4 mg/m3 waargenomen. In &n studie met ratten is echter een LOAEL van 2.4 mg/m3, terwijl in een andere studie de LOAEL 0.36 mg/m3 was. Er zijn alleen zeer summiere gegevens bekend over de genotoxiciteit van formaldehyde in mensen. De genotoxiciteit van formaldehyde is echter uitgebreid aangetoond in dierexperimenten, zowel in viw als in vim. Chromosoom aberraties xijn gevonden in longen van ratten en micronuclei in maagdarm cellen na inhalatoire en orale blootstelling. Inademing van formaldehyde kan leiden tot de formatie van DNA-eiwit cross-links in het neus-epitheel van ratten en apen. In V79-hamster cellen induceert formaldehyde DNA-eiwit crosslinks, sister-chromids exchange @CE) en micronuclei, maar geen gemnutaties, bij concentraties die ook cytotoxiciteit verootzaken. Dit suggereert dat de geinduceerde DNA-eiwit crosslinks gerelateerd zijn aan cytotoxiciteit en clastogeniteit. Ook wordt gesuggereerd dat ontsteking en proliferatie van de neus bijdragen aan het genetische veranderingen via verschillende mechanismen (o.a. via reactieve zuurstof species, veranderingen in nucleotide pool, vorming van vrije radicalen etc.). De commissie is van mening dat vele gegevens met betrekking tot de carcinogeniteit (van de neus) van formaldehyde een associatie suggereren tussen de cytotoxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeniteit. De steile (niet lineaire) dosis-effect relatie voor neustumoren is waarschijnlijk het gevolg van bij lage concentraties effectief werkende afweer en herstel mechanismen in de neus. Als gevolg hiervan treedt alleen bij hoge concentraties cel en weefsel schade op met tumoren als resultaat. 12 Formaldehyde
Dit betekent ook dat formaldehyde bij blootstellingen die niet leiden tot weefselschade niet als een volledig carcinogeen werkt. Tot slot zijn in dierexperimenten geen aanwijzingen gevonden voor reproductietoxische effecten. 7 Evaluatie* Het is duidelijk dat de belangrijkste effecten in dieren na langdurige blootstelling aan formaldehyde irritatie van de zintuigen, en door cytotoxiciteit geïnduceerde hyper- en metaplasie van het neus en ademhalingsepitheel gevold door neustumoren zijn. Studies met vrijwilligers laten een grote variatie zien in individuele gevoeligheid voor irritatie van de luchtwegen. Bij de meeste mensen wordt geen irritatie van de zintuigen gevonden bij concentraties lager dan 1.2 mg/m3 (1 ppm). Bij lagere concentraties kan echter bij een aanzienlijke groep mensen nog irritatie optreden. In een niet goed beschreven studie is in 19% van de onderzochte mensen na een blootstelling aan 0.29 mg/m3 (0.24 ppm) nog oog irritatie waargenomen. In dieren wordt irritatie van ogen, neus, keel en longen waargenomen bij concentraties hoger dan 2.4 mg/m3 (2 ppm). De Commissie WGD concludeert op basis van alle studies met betrekking tot de irritatie, dat 0.3 mg/m als een LOAEL (laagst waargenomen nadelig effect nivo) beschouwd moet worden, waarbij nog irritatie van de zintuigen kan optreden bij een deel van de blootgestelde werknemers. Als alleen naar de gegevens over irritatie gekeken zou worden, resulteert dit volgens de commissie in een advieswaarde van 0.15 mg/m3 (0.12 ppm), waarbij de extrapolatiefactor van 2 rekening houdt met het feit dat (1) het kritische effect een lokaal effect is, (2) het percentage mensen dat bij 0.3 mg/m3 last heeft van irritatie laag is ( 19%) en wellicht niet veel afwijkt van de achtergrond incidentie en (3) bij lichte irritatie gewenning kan optreden. Vervolgens heeft de Commissie WGD beoordeeld of een advieswaarde van 0.15 mg/m3 laag genoeg is om werknemers te beschermen tegen schade aan het neus- en ademhalingsepitheel, en dus tegen,een potentieel risico op neus tumoren. In ratten worden neus carcinomen alleen gevonden na een blootstelling aan hoge, cytotoxische formaldehyde concentraties. Onderzoek heeft duidelijk aangetoond dat voor ontstaan van neustumoren het optreden van celbeschadiging, gevolgd door hyperen metaplasie van het neus-ademhalingsepitheel van cruciaal belang is. Dit gegeven is een belangrijk uitgangspunt voor de humane risicoschatting geweest. Beide commissie vonden aannemelijk dat mensen hetzelfde op formaldehyde blootstelling reageren als dieren. Als blootstelling aan formaldehyde in mensen weefselschade veroorzaakt, zal * Voor de aanbeveling van de advieswaarde is alleen de Commissie WGD (en dus niet de Nordic Fixpcrt Group) verantwoordelijk. 13 Samenvatting en advieswaarde
bij de carcinogeniteit waarschijnlijk ook de cytotoxiciteit een belangrijke rol in het mechanisme spelen. Als er in mensen geen schade aan het ademhalingsorgaan optreedt bij lage blootstellingsconcentraties, gaat de commissie ervan uit dat het risico op kanker verwaarloosbaar klein is. Beide commissies (Commissie WGD en NEG) concluderen dat in een groot deel van de inhalatie studies met dieren, na zowel kortdurende als langdurige blootstelling, de NOAEL varieert van 1.2 tot 2.4 mg/m3. In een klein aantal studies worden nog histopathologische veranderingen van het neus- en ademhalingsepitheel gevonden bij concentraties van 0.36-2.4 rngf!m) formaldehyde. Drie meta-analyses laten verschillende resultaten zien. Twee bevestigen een significante relatie tussen blootstelling aan formaldehyde en neus- keelholte kanker (maar niet de relatie tussen blootstelling aan formaldehyde en neustumoren). Beide meta-analyses hebben echter niet gecorrigeerd voor de onderrapportage van studies met negatieve resultaten. Beide commissie zijn van mening dat dit een overschatting van het risico op neus- keelholte kanker tot gevolg heeft. In de derde, meest recente meta-analyse heeft deze correctie wel plaatsgevonden; De auteurs concludeerden dat er geen aanwijzingen waren die de relatie tussen neus- keelholtekanker en blootstelling.aan formaldehyde onderbouwen. Beide commissies zijn het met deze conclusie eens en concluderen dan ook op basis van de huidige epidemiologische gegevens dat blootstelling aan formaldehyde bij de lage concentraties (0.3 mg/m3) geen verhoogd risico op kanker met zich mee brengt. Samenvattend is de Commissie WGD van mening dat de voorgestelde advieswaarde (0.15 rng/m, bij een achturige werkdag) op basis van het voorkomen van irritatie, laag genoeg is om werknemers ook te beschermen tegen schade aan het neus en ademhalingsepitheel en daarmee samenhangend tegen het risico op neustumoren. Tevens is de Commissie WGD van mening dat de humane studies naar de gevolgen van kortdurende blootstelling aan formaldehyde bevestigen dat bij concentraties van 1-1.2 mg/m nog (lichte) initatie van de ogen kan optreden. Daarom adviseert de Commissie WGD een advieswaarde van 0.5 mg/m ), gedurende 15 minuten (STEL). 8 Gezondheidskundige advieswaarde De Commissie WGD van de Gezondheidsraad adviseert een gezondheidskundige advieswaarde van 0.15 mg/m3 (0.12 ppm) in de lucht, gemiddeld over een achturige werkdag en een advieswaarde (STEL) van 0.5 mg/m3 (0.42 ppm) in de lucht, gemiddeld over 15 minuten. 14 Formaldehyde