Neonatale diagnostiek van congenitale infecties

Neonatale diagnostiek van congenitale infecties Neonatal diagnostics of congenital infections Auteurs Trefwoorden Key words C.J. Miedema en H.T. Tjhie congenitale infectie, cytomegalovirus, rubella, syfilis, toxoplasmose, varicella congenital infection, cytomegalovirus, rubella, syphilis, toxoplasmosis, varicella Samenvatting Congenitale infecties kunnen zich met ernstige afwijkingen neonataal presenteren, maar ook aanvankelijk asymptomatisch verlopen en later alsnog symptomen veroorzaken. De diagnostiek gebeurt vooral via serologie, maar bij de pasgeborene wordt direct aantonen van het pathogeen steeds belangrijker. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de kliniek en de diagnostiek van congenitale infecties bij pasgeborenen. (Tijdschr Infect 2008;3:1723) Summary Clinical expression of congenital infections range from serious symptoms in the neonatal period, to delayed appearance of symptoms after the neonatal period. Diagnosis is mainly made by serology, but in the newborn direct detection of the pathogen is becoming more important. This article summarizes available evidence about clinical characteristics and diagnostic possibilities of congenital infections in newborns. Inleiding Congenitale infecties zijn infecties die intrauterien naar het kind worden overgedragen. Daarnaast bestaan perinatale infecties, die in de laatste dagen van de zwangerschap of tijdens de bevalling worden overgedragen. In dit artikel wordt een klinisch gericht overzicht gegeven van de neonatale diagnostiek van de belangrijkste congenitale infecties, met als doel herkenning en inzetten van gerichte microbiologische diagnostiek. De diagnostiek naar verschillende pathogenen is weergegeven in Figuur 1 op pagina 18). De belangrijkste pathogenen die intrauterien de foetus kunnen infecteren, zijn de infecties die terug te vinden in het acroniem TORCHeS: Toxoplasma, rubellavirus, cytomegalovirus (CMV), herpessimplexvirus (HSV) en syfilis. Daarnaast kunnen varicellazostervirus (VZV), hiv en parvovirus B19 een congenitale infectie veroorzaken. Hiv wordt in dit artikel niet besproken; hiervoor bestaat een duidelijke richtlijn van het CBO. 2 Recentelijk bleek ook humaan herpesvirus 6 overdraagbaar via de placenta. 3 Het acroniem TORCHeS dekt dus niet alle mogelijke pathogenen. Symptomen Congenitale infecties verlopen meestal symptoomloos. In enkele gevallen zal er een verdenking op een congenitale infectie zijn tijdens de zwangerschap, bij bijvoorbeeld onverklaarde groeivertraging, hydrops t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 3 n r. 1 2 0 0 8 17

Algemeen Neem indien mogelijk navelstrengbloed af en stuur dit in als spijtserum congenitale toxoplasmose Moeder: IgG en IgM Negatief IgG of IgM positief congenitale rubella Moeder: gevaccineerd? Ja Nee congenitale CMV geen congenitale toxoplasmose overleg met een deskundige serologie moeder Ig G negatief IgG positief infectie tijdens zwangerschap? of IgM positief infectie tijdens zwangerschap en risico op congenitale infectie Moeder: IgG Kind (<2 wkn): urinekweek op CMV Beide negatief urine negatief, IgG positief urine positief congenitale (prenatale) HSV congenitale syfilis kind: PCR/kweek, urine en keel serologie IgG en IgM congenitale CMVinfectie IgM en PCR (bloed) bij kind Moeder: IgG Kind (<48 uur post partum): kweek of PCR nasofarynx en conjunctivae plus IgM Moeder: VDRL en TPHA Kind: VDRL en TPHA (IgG en IgM) VDRL kind >4x VDRL moeder of symptomen kind of IgM positief bij kind congenitale infectie Behandeling moeder onvoldoende of onduidelijk of moeder <4 weken voor de partus behandeld of moeder na behandeling <4x daling VDRL congenitale VZV of parvovirus Moeder IgG en IgM Beide negatief Een van beide positief congenitale infectie niet uitgesloten kan congenitale infectie zijn kind IgM, IgG, PCR serum Figuur 1. Diagnostiek bij de pasgeborene bij een verdenking op een congenitale infectie. 1 CMV=cytomegalovirus, HSV=herpessimplexvirus, VZV=varicellazostervirus, VDRL= venereal disease research laboratory, TPHA= Treponema pallidum haemagglutination assay. foetalis, aangeboren afwijkingen of placentaverdikking. In dat geval kan serologisch onderzoek of directe diagnostiek op vruchtwater of navelstrengbloed duidelijkheid geven over de aanwezigheid van een infectie. Veelal zal echter pas na de geboorte aan de hand van de klinische toestand van het kind gedacht worden aan de mogelijkheid van een congenitale infectie. De bekendste combinatie van symptomen is die van hepatosplenomegalie, intracerebrale afwijkingen en chorioretinitis. Soms treden symptomen pas na jaren op, bijvoorbeeld endocrinopathieën ten gevolge van een congenitale rubellainfectie en gehoorstoornissen door een congenitale CMVinfectie. Congenitale infecties presenteren zich in de neonatale periode met verschijnselen in diverse orgaansystemen (zie Tabel 1). Groeistoornissen zoals prematuriteit en dysmaturiteit komen vaak voor als symptoom bij congenitale infecties, maar zijn meestal niet het enige symptoom. Huidafwijkingen zoals littekenvorming en huiddefecten, vaak in een dermatoom, komen voor na een intrauterien verworven VZVinfectie of intrauteriene HSVinfectie. Blaarvorming komt echter meer voor bij congenitale syfilis. Blue berry muffin spots, donkere vlekkige huidafwijkingen ten gevolge van extramedullaire hematopoëse in de huid, komen voor bij infecties met CMV en rubellavirus. Een hartafwijking kan het gevolg zijn van een congenitale rubellainfectie, vooral als er trombocytopenie en hepatosplenomegalie bij aanwezig zijn. Hepatosplenomegalie, eventueel met leverfunctiestoornissen, komt verder voor bij CMV, toxoplasmose en syfilis. Een pathologische icterus neonatorum kan hiervan een uiting zijn. Intracerebrale afwijkingen komen voor bij meerdere congenitale infecties, soms met convulsies als gevolg. Chorioretinitis op de neonatale leeftijd komt voor bij verschillende congenitale infecties, maar ook na tientallen jaren als enige symptoom dat is ontstaan ten gevolge van een congenitale Toxoplasmainfectie. Psychomotore retardatie kan het gevolg zijn van congenitale toxoplasmose, rubella en CMV. Op klinische gronden is meestal geen onderscheid te maken tussen toxoplasmose, rubella, CMV of syfilis. Onderscheidend voor syfilis zijn huidafwijkingen, neonatale neusuitvloed en botafwijkingen met pseudoparalyse. Een Nederlandse moeder zal meestal gevaccineerd zijn voor rubella en gescreend zijn op syfilis, zodat diagnostiek naar CMV en Toxoplasma ingezet moet worden. 18 v o l. 3 n r. 1 2 0 0 8 t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

Tabel 1. Neonatale symptomen van een congenitale infectie met een van de genoemde pathogenen. Symptoom Toxoplasma gondii Rubella CMV HSV VZV Syfilis Parvovirus B19 prematuriteit dysmaturiteit hepatosplenomegalie/icterus afwijkingen van het centraal zenuwstelsel microcefalie hydrocefalie verkalkingen meningoencefalitis hartafwijking oogafwijkingen chorioretinitis glaucoom cataract botafwijkingen huidafwijkingen littekens vesikels blue berry muffin spots hematologische afwijkingen trombopenie anemie CMV=cytomegalovirus, HSV=herpessimplexvirus, VZV=varicellazostervirus, =vaak, =soms, =niet. Toxoplasmose Bij toxoplasmose neemt het risico van foetale Toxoplasmabesmetting toe met de zwangerschapsduur. In het eerste trimester is het risico 3%, in het tweede trimester 22% en in het laatste trimester >60%. In het eerste trimester is de mortaliteit 5%, daarna is er geen extra mortaliteit ten gevolge van toxoplasmose. De symptomen van toxoplasmose zijn ernstiger naarmate de infectie vroeger is opgelopen. Van de besmette kinderen heeft 15% symptomen bij de geboorte en daarmee een slechte prognose. 4 Bij 11% van de asymptomatische pasgeborenen ontstaat, soms tientallen jaren later, chorioretinitis. 4,5 Tevens kunnen psychomotore retardatie, gehoorverlies en epilepsie het gevolg zijn van een aanvankelijk asymptomatische infectie. Neonatale diagnostiek begint met de bepaling van de IgGstatus van de moeder. Als voor de zwangerschap of 3 e maand tijdens de zwangerschap IgG positief en IgM negatief waren, is toxoplasmose onwaarschijnlijk. Indien geen eerdere status bekend is of als IgG eerder negatief was, moet het IgG bepaald worden. Als het IgG positief is, levert de combinatie met een positieve IgM of IgA bij het kind de hoogste sensitiviteit (73%). 5 Indien het IgG bepaald wordt in het navelstrengbloed, dient de bepaling herhaald te worden na 10 dagen. Als het IgG dan nog positief is, dan is dit een zeer sterke aanwijzing voor congenitale toxoplasmose. Met Western blotting kunnen de antistofprofielen van moeder en kind worden vergeleken en de eigen productie door de pasgeborene worden aangetoond. 6 In overleg met de artsmicrobioloog kan de juiste methode van diagnostiek gekozen worden. Bij twijfel kan het IgG vervolgd worden. Maternaal IgG is verdwenen als het kind 9 maanden oud is. Persisteren van IgG wijst op een congenitale infectie. Bij later optredende of ontdekte verschijnselen van chorioretinitis kan de diagnose serologisch of met PCR op oogvocht worden gesteld. Een beperking is wel dat vanaf het moment dat het kind gaat kruipen, een infectie die na de geboorte is opgelopen, moeilijk is te onderscheiden van een congenitale infectie. Rubella Sinds de invoering van de rubellavaccinatie komt het congenitaal rubellasyndroom (CRS) amper meer t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 3 n r. 1 2 0 0 8 19

voor. Met een dalende vaccinatiegraad en immigratie uit werelddelen waar niet gevaccineerd wordt (Afrika en Azië), neemt de incidentie toe en treden epidemieën op, zoals in 2004 in Nederland. 7,8 In Nederland wordt niet bij alle zwangeren rubellaserologie verricht. Alertheid is geboden bij vrouwen die niet in Nederland geboren zijn. De kans op CRS na een primoinfectie in het eerste trimester is 90% en bij 17 weken 7%. Daarna is de kans op CRS kleiner dan 2%. 9 Neonatale diagnostiek bestaat uit het isoleren van het virus uit onder andere de nasofarynx, traanvocht, urine, bloed en liquor en aantonen door middel van kweek of PCR. 10 Een besmette pasgeborene kan nog jaren rubella uitscheiden, hoewel de secretie van het virus geleidelijk afneemt met de leeftijd (8090% positief in de eerste maand, daarna een geleidelijke daling). Achteraf kan de hielprikkaart geanalyseerd worden. Serologisch moet het IgG en IgM van moeder en kind worden gemeten. Een positieve IgM bij het kind is bewijzend, maar kan, afhankelijk van de leeftijd van het kind, bij de presentatie ontbreken. Onder de leeftijd van 3 maanden is vrijwel 100% IgGpositief door maternaal IgG. Het persisteren dan wel stijgen van IgG is zeer suggestief voor een congenitale rubellainfectie. Er bestaat geen andere behandeling dan symptomatische ondersteuning. Kinderen met symptomen van rubella ontwikkelen vaak psychomotore retardatie, visus en gehoorstoornissen. 11 Cytomegalovirus In Nederland heeft 4090% van de volwassenen een CMVinfectie doorgemaakt. De incidentie van congenitale CMVinfectie is 0,152,0%. 12 Zwangeren die een CMVprimoinfectie doormaken, hebben 3040% kans op een kind met een congenitale CMVinfectie. In tegenstelling tot de andere besproken pathogenen, kan een congenitale infectie bij CMV ook ontstaan door reactivatie van de infectie bij de moeder. Deze kans is wel veel kleiner dan na een primoinfectie (0,211%). 1214 Een congenitale CMVinfectie verloopt in 1020% van de gevallen symptomatisch. Symptomen en laboratoriumafwijkingen zijn gelijk bij kinderen na een primoinfectie of na reactivatie. 15 Soms overlijden kinderen post partum door complicaties. Van de kinderen die zonder symptomen worden geboren, krijgt 10% later alsnog gehoorstoornissen of psychomotore retardatie. 14,15 De gehoorstoornissen treden pas na 13 jaar op en zijn ernstiger en progressiever na primoinfecties. Achteraf is bij 43% van de kinderen met een gehoor van <70 db een CMVinfectie vastgesteld. 17 De diagnostiek bij de neonaat bestaat uit het aantonen van het virus. Serologisch onderzoek wordt belemmerd doordat het IgG van maternale origine en het IgM vaak valsnegatief is. 12,14,18 Ook valspositieve uitslagen kunnen voorkomen. 12 Daarom wordt geprobeerd het microorganisme aan te tonen, eventueel achteraf op de hielprikkaart. CMV dat binnen 2 weken na de geboorte geïsoleerd is, is bewijzend voor een congenitale infectie. CMV wordt bij voorkeur uit urine geïsoleerd door middel van kweek of PCR (sensitiviteit 100%), maar isolatie uit andere materialen is eveneens mogelijk. 18,19 De voorspellende klinische parameter voor de prognose van het kind is microcefalie. In een followupstudie onder 41 congenitaal geïnfecteerde kinderen bleek microcefalie een positief voorspellende waarde te hebben van 100% voor het ontstaan van mentale retardatie en van 92% voor het ontwikkelen van belangrijke motorische problemen. Er bestond een lineair verband tussen de schedelomvang en de ontwikkeling. 29% van de kinderen die bij de geboorte symtomen hadden, ontwikkelde zich echter met een IQ >90. Hiervoor bestaan echter geen klinische voorspellers. Aan CTbeelden is geen prognose te ontlenen. Het voorkomen van calcificaties betekent echter een slechtere prognose. 19 Voorspellende laboratoriumparameters zijn de hoeveelheid virale kopieën in het amnionvocht en neonataal in het bloed. 20,21 Kinderen met een congenitale CMVinfectie kunnen nog jaren CMV uitscheiden in de urine. Herpessimplexvirus HSV wordt slechts tijdens 1 op 250.000 zwangerschappen intrauterien overgedragen, in tegenstelling tot perinatale overdracht van 1 op 3.000 levend geborenen. De klassieke verschijnselen zijn huidlittekens, hydrocefalie en chorioretinitis. Het aantonen van HSV binnen 48 uur na de geboorte bij een pasgeborene met symptomen van een congenitale HSVinfectie, geldt als bewijzend voor een congenitale infectie. Het virus kan aangetoond worden in eventueel nog aanwezige huidlaesies, urine, nasofarynx en conjunctivae. Isolatie na 48 uur wijst op een tijdens de bevalling verworven infectie. Syfilis De incidentie van syfilis in WestEuropa stijgt. In OostEuropa en Afrika komt syfilis veel voor. 22 20 v o l. 3 n r. 1 2 0 0 8 t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een negatieve TORCHeS bij de moeder sluit een congenitale infectie niet uit: een moeder met een positief cytomegalovirus (CMV)IgG en een negatief CMVIgM kan toch een kind krijgen met een congenitale CMVinfectie. 2. Immigrantenvrouwen zijn vaak niet immuun voor rubella en varicellazostervirus. 3. Bij een verdenking op een congenitale infectie moet de diagnostiek spoedig na de geboorte worden ingezet met als doel het pathogeen aan te tonen. 4. Mentale retardatie, chorioretinitis of gehoorstoornissen bij oudere kinderen kunnen het gevolg zijn van een congenitale infectie. Soms kan de diagnostiek daarnaar alsnog worden ingezet. Transmissie van syfilis vindt plaats in alle trimesters van de zwangerschap. Bij een infectie met syfilis in het primaire of secundaire stadium raken alle kinderen besmet, bij een infectie met syfilis in een later stadium 1040%. Indien de moeder niet behandeld wordt, is de foetale mortaliteit 26%. 23 Congenitale syfilis wordt aangetoond met een IgMtiter, een venereal disease research laboratory (VDRL)test die meer dan 4 keer de titer van de moeder heeft, of pathologisch onderzoek op de placenta. Bij volwassenen lijkt PCR op anogenitale en orale ulcera een goede aanvulling op de huidige diagnostiek. 24 De waarde bij congenitale infecties is onbekend en zal gezien de frequentie van voorkomen ook niet snel bekend worden. Materialen die voor isolatie van Treponema pallidum en aantonen door middel van PCR kunnen worden ingestuurd, zijn huidlaesies, nasofarynx, placenta, bloed en liquor. Een congenitale infectie moet zeker overwogen worden bij onvoldoende behandeling van de moeder. In geval van een congenitale infectie of als een congenitale infectie niet kan worden uitgesloten, zijn liquoronderzoek (VDRL in liquor) en aanvullend onderzoek naar complicaties geïndiceerd. Bij twijfel wordt geadviseerd het kind te behandelen. 22,23 Klinische en serologische followup 1, 2, 3, 6 en 12 maanden na de behandeling wordt aanbevolen. Bij seronegatieve kinderen wordt eveneens serologische controle geadviseerd op de leeftijd van 3 en 6 maanden. 22 Varicellazostervirus 97,5% van de in Nederland geboren volwassenen is immuun voor VZV. Onder allochtonen is dit percentage 85%, in tropische streken nog lager. Als een volwassene zegt een VZVinfectie te hebben doorgemaakt, is dat in het algemeen juist en is geen serologische controle nodig. 25 Het congenitale varicellasyndroom (CVS) volgt op 0,7% van de infecties tijdens de zwangerschap, nagenoeg alleen bij een infectie in de 13 e 20 e zwangerschapsweek. 26 Een herpeszosterinfectie tijdens de zwangerschap levert geen gevaar voor het kind. Diagnostiek bij de pasgeborene vindt plaats door kweek en/of PCR van de nasofarynx en blaasjes in geval van symptomen. Tevens kan serologie verricht worden, in de vorm van een IgG en IgMbepaling. Als een zwangere geen varicella heeft doorgemaakt en contact heeft met iemand met varicella, wordt serologie verricht. Bij een negatieve serologie wordt varicellazosterimmuunglobuline (VZIG) gegeven binnen 96 uur na contact. Het is onbekend of de toediening van VZIG het aantal congenitale infecties reduceert. 2527 Parvovirus B19 Een infectie met parvovirus B19 tijdens de zwangerschap leidt in 3351% van de gevallen tot transmissie. 10% daarvan verloopt fataal voor de foetus, vooral als de infectie voor een zwangerschapsduur van 20 weken is opgelopen. 28 Parvovirus B19 veroorzaakt hemolytische anemie bij het kind, waardoor intrauterien verschijnselen van decompensatio cordis met hydrops foetalis of overlijden van de foetus kunnen ontstaan. De neonatale diagnostiek begint met serologie naar IgG en IgM (door middel van EIA) bij de moeder. Pasgeborenen maken niet altijd antilichamen, waar t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 3 n r. 1 2 0 0 8 21

door de serologie onbetrouwbaar is. De diagnostiek bij de neonaat verloopt daarom bij voorkeur via PCR op serum. Indien de anemie en/of hydrops foetalis adequaat behandeld worden, is de prognose goed. Preventie Vaccinatie van vrouwen op de vruchtbare leeftijd zou het aantal congenitale infecties kunnen verminderen. Vaccins voor CMV en parvovirus B19 zijn in ontwikkeling, een VZVvaccin wordt in de Verenigde Staten breed toegepast. Handhygiëne voorkomt overdracht van virussen. Het mijden van contact met kattenuitwerpselen, aarde en rauw vlees blijkt een goede preventie tegen toxoplasmose. Conclusie Een congenitale CMVinfectie kan optreden na een primoinfectie of na reactivatie bij de moeder en is de meest voorkomende congenitale infectie. Infecties met syfilis, VZV en rubellavirus komen vooral voor bij immigrantenmoeders. Rubella komt ook voor bij nietgevaccineerde moeders van Nederlandse origine. Toxoplasmose is zeldzaam en de diagnostiek is moeilijk. De diagnostiek van congenitale infecties wordt gestart met serologie bij de moeder. Vervolgens wordt zowel bij de moeder als bij het kind gezocht naar het veroorzakende microorganisme, veelal met PCRtechnieken. Ook bij oudere kinderen moet bij bepaalde symptomen de mogelijkheid van een laat verschijnsel van een congenitale infectie worden overwogen. Dankwoord Met dank aan de heer drs. A.R. Jansz, artsmicrobioloog, Stichting Laboratoria voor Pathologische Anatomie en Medische Microbiologie te Eindhoven, voor het kritisch becommentariëren van het manuscript. Referenties 1. Van Furth AM, Roord JJ. Werkboek Infectieziekten bij kinderen. VU uitgeverij, Amsterdam. 1999. 2. Nederlandse Vereniging van AIDS Behandelaren. Richtlijn Antiretrovirale behandeling. Herziene versie 2007. Te raadplegen op: www.cbo.nl (bekeken op 17 januari 2008). 3. Hall CB, Caserta MT, Schnabel KC, Boettrich C, McDermott MP, Lofthus GK, et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7). J Pediatr 2004;145:4727. 4. Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet 2004;363:196576. 5. Wallon M, Dunn D, Slimani D, Girault V, GayAndrieu F, Peyron F. Diagnosis of congenital toxoplasmosis at birth: what is the value if testing for IgM and IgA? Eur J Ped 1999;158:6459. 6. Van Gool T, Gilis H, Haddad D. Serologische diagnostiek van toxoplasmose bij immuuncompetente patiënten en zwangeren. Tijdschr Infect 2006;1:1908. 7. De Mol AC, Vrancken S, Eggink AJ, Verduyn Lunel FM, Warris A. De eerste pasgeborene met congenitaal rubellasyndroom tijdens de rubellaepidemie in Nederland in 2004/ 05. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:7416. 8. Hahné SJ, Abbink F, Van Binnendijk RS, Ruijs WL, Van Steenbergen JE, De Melker HE. Rubellaepidemie in Nederland, 2004/ 05: alertheid op congenitaal rubellasyndroom vereist. Ned Tijdsch Geneeskd 2005;149:11748. 9. Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektebestrijding. Protocol Rubella. Te raadplegen op: www.rivm.nl/cib/infectieziekten/rubella/rubella.jsp (bekeken op 17 januari 2008). 10. Mendelson E, Aboudy Y, Smetana Z, Tepperberg M, Grossman Z. Laboratory assessment and diagnosis of congenital viral infections: Rubella, cytomegalovirus (CMV), varicellazoster virus (VZV), herpes simplex virus (HSV), parvovirus B19 and human immunodeficiency virus (HIV). Reprod Toxicol 2006;21:35082. 11. Batnavala JA, Brown DW. Rubella. Lancet 2004;363:112737. 12. Gaytant MA, Steegers EA, Semmekrot BA, Merkus HM, Galama JM. Congenital cytomegalovirus infection: review of the epidemiology and outcome. Obstet Gyn Surv 2002;57:24556. 13. Fowler KB, Stagno SS, Pass RF. Maternal immunity and prevention of congenital cytomegalovirus infection. JAMA 2003;289:100811. 14. Naessens A, Casteels A, Decatte L, Foulon W. A serologic strategy for detecting neonates at risk for congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 2005;146:1947. 15. Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants born to mothers with preexisting immunity to cytomegalovirus. Pediatrics 1999;104:5560. 16. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G, Stagno S, Britt WJ, Pass RF, et al. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr 2006;148:3326. 17. Barbi M, Bindo S, Caroppo S, Ambrosetti U, Corbetta C, Sergi P. A wider role for congenital cytomegalovirus infection in sensorineural hearing loss. Pediatr Infect Dis J 2003;22:3942. 18. Schlesinger Y, Halle D, Eidelman AI, Reich D, Dayan D, Rudensky B, et al. Urine polymerase chain reaction as a screening tool for the detection of congenital cytomegalovirus infection. Arch Dis Child Fetal neon ed 2003;88:F3714. 19. Noyola DE, Demmler GJ, Nelson CT, Griesser C, Williamson WD, Atkins JT, et al. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomega 22 v o l. 3 n r. 1 2 0 0 8 t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

lovirus. J Pediatr 2001;138:32531. 20. Lanari M, Lazzarotto T, Venturi V, Papa I, Babrielli L, Guerra B, et al. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns. Pediatrics 2006;117:e7683. 21. Lazarotto T, Varani S, Brunella G, Nicolosi A, Lanari M, Landini MP. Prenatal indicators of congenital cytomegalovirusinfection. J Pediatr 2000;137:905. 22. Doroshenko A, Sherrard J, Pollard AJ. Syphilis in pregnancy and the neonatal period. Internat J STD AIDS 2006;17:2218. 23. Salojee H, Velapi S, Goga Y, Afadapa N, Steen R, Lincetto O. The prevention and management of congenital syphilis: an overview and recommendations. Bull WHO 2004;82:42430. 24. Palmer HM, Higgins SP, Herring AJ, Kingston MA. Use of PCR in the diagnosis of early syphilis in the United Kingdom. Sex Transm Infect 2003;79:47983. 25. Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie. Richtlijn Varicella. Van Zuiden Communications, Alphen aan den Rijn. 2003. Te raadplegen op: www.cbo.nl (bekeken op 17 januari 2008). 26. Tan MP, Koren G. Chickenpox in pregnancy: revisited. Reprod Toxicol 2006;21:41020. 27. Schleiss MR. Vertically transmitted herpesvirus infections. Herpes 2003;10:411. 28. Jong EP, Haan TR, Kroes AC, Beersma MF, Oepkes D, Walther FJ. Parvovirus B19 infection in pregnancy. J Clin Virol 2006;36:17. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. drs. C.J. Miedema, kinderartsinfectioloog Catharinaziekenhuis Postbus 1350 5602 ZA Eindhoven Emailadres: carien.miedema@cze.nl Dhr. dr. H.T. Tjhie, viroloog Stichting Laboratoria voor Pathologie en Medische Microbiologie (PAMM) De Run 6250 5504 DL Veldhoven Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 5 oktober 2006, geaccepteerd 23 mei 2007. t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 3 n r. 1 2 0 0 8 23