Samenvatting en advieswaarde

Samenvatting en advieswaarde Vraagstelling Op verzoek van de Minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid leidt de Commissie Gezondheid en Beroepsmatige Blootstelling aan Stoffen (GBBS, voorheen WGD) van de Gezondheidsraad gezondheidskundige advieswaarden af voor stoffen in lucht op de werkplek waaraan mensen beroepsmatig kunnen worden blootgesteld. In dit advies worden het metaal platina en een aantal platinaverbindingen onder de loep genomen. Het advies is opgesteld in samenwerking met de Nordic Expert Group for Criteria Documentation of Health Risks from Chemicals (NEG), een adviescommissie van de Noord-Europese regeringen. Het gezamenlijke rapport over de gevolgen van beroepsmatige blootstelling aan platina en platinaverbindingen, gepubliceerd in Zweden in 1997 (Arbete och Hälsa 1997: 14), is in zijn geheel opgenomen in deel 2 van dit advies. Deel 1 bestaat uit een kort overzicht van de onderzoeken die in deel 2 aan de orde komen, een bespreking van de onderzoeksgegevens die sinds 1997 beschikbaar zijn gekomen, en de gezondheidskundige evaluatie van platina en zijn verbindingen. De conclusies in het advies zijn gebaseerd op wetenschappelijke publicaties die vóór september 2007 zijn verschenen. Ze komen geheel voor rekening van de commissie GBBS van de Gezondheidsraad. Samenvatting en advieswaarde 11

Fysische en chemische eigenschappen en gebruik In het rapport worden platina (CAS nummer 7440-06-4) en een aantal platinaverbindingen behandeld. Op platina gebaseerde geneesmiddelen tegen kanker (zoals bij voorbeeld cisplatina) worden niet besproken. Platina is een zilvergrijs edelmetaal. Het wordt verkregen door winning uit ertsen of door recycling van platinahoudende metalen, en gezuiverd door omzetting in hexachloroplatinazuur. Platina is van grote commerciële waarde, omdat het in hoge mate bestand is tegen corrosie. Ook is het waardevol als katalysator voor oxidatie- en reductieprocessen. Platina en zijn verbindingen worden hoofdzakelijk gebruikt in de automobielindustrie (als katalysator in de uitlaat van auto's). Daarnaast wordt het toegepast in sieraden en elektronica en in de (petro)chemische industrie en, in nog geringere mate, in de tandheelkunde (voor bruggen, kronen, en dergelijke). Ook wordt platina gebruikt in de farmaceutische industrie (in geneesmiddelen tegen bepaalde vormen van kanker). Monitoring Blootstelling aan platina en platinaverbindingen vindt voornamelijk plaats door inademing van stofdeeltjes. Om concentraties van platina en platinaverbindingen op de arbeidsplek te kunnen meten, zijn methoden ontwikkeld om de concentraties in de lucht te kunnen bepalen. Verschillende organisaties, zoals het Engelse Health and Safety Executive (HSE) en het Amerikaanse National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) en de Occupational Safety and Health Administration (OSHA), hebben manieren beschreven om dat te doen. De lucht wordt dan aangezogen via filters, waarna de filters worden behandeld met een zure oplossing. Met behulp van speciale spectrometrische technieken wordt vervolgens de hoeveelheid platina bepaald. In het algemeen zijn langdurige monsternemingen nodig. De bepalingsmethoden kunnen geen onderscheid maken tussen metallisch platina en platinaverbindingen. NIOSH heeft ook methoden beschreven voor de bepaling van platina in biologische monsters (bloed, weefsel, urine). 12 Platinum and platinum compounds

Huidige grenswaarden In Nederland geldt een wettelijke grenswaarde voor beroepsmatige blootstelling aan deeltjes metallisch platina van 1 mg platina per m 3 lucht. Deze waarde is in overeenstemming met Europese richtlijnen. Nederland heeft geen waarde(n) voor platinaverbindingen. Een aantal Europese landen (Denemarken, Engeland, Finland, Noorwegen, Zweden) en Amerikaanse organisaties (ACGIH, NIOSH, OSHA) hanteren grenswaarden voor platinazouten die oplosbaar zijn in water van 2 µg platina per m 3 lucht. Kinetiek Platinadeeltjes en platinazouten die het lichaam binnenkomen via de ademhalingsorganen en de mond worden niet gemakkelijk opgenomen, tenminste als ze niet in water oplosbaar zijn. De absorptie is in dat geval waarschijnlijk minder dan 1%. Platinazouten die wel oplossen in water worden echter beter geabsorbeerd. Platina dat in het lichaam wordt opgenomen wordt verdeeld over de zachte weefsels, met name de nieren, maar wordt soms ook teruggevonden in het botstelsel. De uitscheiding vindt voornamelijk met de urine plaats en lijkt zich in twee fasen te voltrekken. Bij mensen zijn twee biologische halfwaardetijden vastgesteld van respectievelijk ongeveer 50 uur en ongeveer 24 dagen. In de literatuur zijn geen gegevens te vinden over de omzetting in het lichaam van platina of platinaverbindingen. Effecten op mensen Platina en platinaverbindingen die niet oplosbaar zijn in water Er zijn geen gegevens beschikbaar uit onderzoek naar de mogelijke effecten bij mensen door blootstelling aan metallisch platina en niet-oplosbare platinaverbindingen. In water oplosbare platinaverbindingen Over de effecten van oplosbare platinaverbindingen zijn wel gegevens beschikbaar. Daaruit blijkt dat contact met deze verbindingen vooral leidt tot overgevoeligheid en allergische aandoeningen van de ademhalingsorganen en de huid. Met Samenvatting en advieswaarde 13

name geladen complexen bestaande uit platina en halogeengroepen leidden tot dit type klachten. Bij ongeladen platinacomplexen en complexen die andere groepen dan halogenen als ligand hebben kwamen deze klachten daarentegen niet voor. In een prospectieve cohortstudie, uitgevoerd door Merget et al., is een dosiseffectrelatie gevonden tussen de concentraties van in de lucht aanwezige oplosbare platinazouten, platinaconcentraties in het serum van blootgestelde werknemers en het optreden van nieuwe gevallen van overgevoeligheid in die werknemers. Het onderzoek werd uitgevoerd in de periode van 1989 tot 1995 en omvatte in totaal 275 werknemers van een Duitse katalysatorfabriek. In 1992 en 1993 werden oplosbare platinaten in de lucht gemeten, met monsterperioden van 12-17 uur. In 1993 werden persoonsgebonden monsternemingen (met een duur van ongeveer 8 uur) uitgevoerd bij personen die blootgesteld waren aan hoge concentraties platinaten. In de groepen die werkten in ruimten waar geen of slechts in geringe mate blootstelling aan platinaten plaatsvond, traden gedurende de vijf jaar die de studie besloeg geen nieuwe gevallen van sensibilisatie op. De mediane concentraties in deze ruimten varieerden van 6,6 (1992) tot 0,4 (1993) ng platina per m 3. In de groep van 115 werkers die waren blootgesteld aan hoge concentraties platinaten, werden veertien nieuwe gevallen van sensibilisatie geconstateerd. De mediane concentraties varieerden van 14 tot 37 ng platina per m 3. Persoonsgebonden monsterneming resulteerde in een mediane blootstellingswaarde van 177 ng/m 3, met een hoogste waarde van 3700 ng/m 3 ; 3 van de 22 metingen overschreden de grenswaarde van 2000 ng/m 3. Het roken van sigaretten bevorderde het ontstaan van overgevoeligheidsreacties. In een retrospectief onderzoek van Linnett en Hughes werden geen overgevoeligheidsreacties gevonden bij een groep werkers die gedurende vele jaren was blootgesteld aan tetraammineplatinadichloride. De concentraties waren meestal lager dan 0,5 µg platina per m 3, al werden soms concentraties hoger dan 2 of 10 µg platina per m 3 gemeten. Effecten op proefdieren In het algemeen blijken de schadelijke effecten van platina(verbindingen) na eenmalige toediening aan proefdieren gering. De mate waarin effecten optreden is afhankelijk van de oplosbaarheid in water: de onoplosbare zouten (en het metaal) zijn minder schadelijk en irriterend dan de oplosbare zouten. 14 Platinum and platinum compounds

Platina en platinaverbindingen die niet oplosbaar zijn in water Er zijn geen gegevens beschikbaar uit dierexperimenteel onderzoek naar de oogirriterende of sensibiliserende eigenschappen van platina en niet-oplosbare platinaverbindingen. Platinadioxide en platinadichloride veroorzaakten geen irritatie van de huid. Er is geen onderzoek beschikbaar waarin proefdieren eenmalig of herhaaldelijk via de ademhalingswegen zijn blootgesteld aan platina of niet-oplosbare platinaverbindingen. In een studie waarin ratten dagelijks gedurende 4 weken 700 mg platina per kilogram lichaamsgewicht in het voer kregen toegediend, werden geen effecten gezien. Effecten op het erfelijk materiaal zijn alleen in enkele testen met platinadichloride onderzocht. De stof bleek niet mutageen in een cellijn van dierlijke oorsprong en veroorzaakte geen andersoortige schade aan het DNA van bacteriën of van cellen van menselijke oorsprong. Micronucleustesten in een humane cellijn lieten zowel positieve als negatieve resultaten zien. In de positieve test was sprake van zowel structurele als numerieke chromosoomafwijkingen. Onderzoek naar kanker ontbreekt. In onderzoek naar eventuele schade op de voortplanting werden geen effecten gezien op het nageslacht van ratten die dagelijks 0,1 tot 100 mg platina per kilogram voer als metallisch platina kregen toegediend vóór en tijdens de dracht. Dagelijkse toediening aan ratten van 0,1 tot 100 mg platina per kilogram voer als platinadichloride tijdens de zoogperiode had ook geen effect op de nakomelingen. In water oplosbare platinaverbindingen Dierexperimenteel onderzoek geeft aan dat oplosbare platinaverbindingen huidirritatie en ernstig oogletsel kunnen veroorzaken. Onderzoek met muizen bevestigde de sensibiliserende eigenschappen van chloroplatinacomplexen en de afwezigheid daarvan voor een andere verbinding: tetraammineplatinadichloride. Er is geen onderzoek beschikbaar waarin proefdieren eenmalig of herhaaldelijk via de ademhalingswegen zijn blootgesteld aan oplosbare platinaverbindingen. Bij eenmalige toediening van chloroplatinaverbindingen via de mond lagen de hoeveelheden die sterfte veroorzaken bij 50% van de blootgestelde groep (LD 50 ) tussen de 10 en 100 mg platina per kilo lichaamsgewicht. Bij hoeveelheden van 50 mg platina per kilogram lichaamgewicht, toegediend in de vorm van verschillende oplosbare platinazouten in het drinkwater, gedurende 4 Samenvatting en advieswaarde 15

weken, vertoonden ratten naast een afname van het lichaamsgewicht vooral effecten op de nieren. In sommige van deze onderzoeken veroorzaakten doseringen van 10 mg platina veranderingen in het bloedbeeld. Om na te gaan of blootstelling tot schade aan het erfelijk materiaal kan leiden, werden met verschillende zouten testen uitgevoerd die mutaties of andersoortige veranderingen in het DNA of in chromosomen kunnen aantonen. In deze tests werden zowel positieve als negatieve resultaten verkregen. Of in proefdieren schade aan het erfelijk materiaal kan ontstaan, is onderzocht door twee verschillende oplosbare platinacomplexen via de mond toe te dienen. Beide complexen waren na eenmalige orale toediening negatief in een micronucleustest in rode bloedcellen van muizen. Evenmin werden na herhaalde orale toediening veranderingen gezien in de chromosoomstructuur in beenmergcellen van hamsters. Onderzoek naar kanker ontbreekt. In onderzoek naar eventuele schade op de voortplanting werden geen effecten gezien op het nageslacht van ratten die dagelijks 0,1 tot 100 mg platina per kilogram voer als platinatetrachloride kregen toegediend vóór en tijdens de dracht of tijdens de zoogperiode. Evaluatie en advies Platina en platinaverbindingen die niet oplosbaar zijn in water Op basis van de beschikbare gegevens kan de commissie geen oordeel vellen over de schade die blootstelling aan platina en onoplosbare platinaverbindingen eventueel kan veroorzaken aan het erfelijk materiaal, het nageslacht of de voortplantingsorganen. Naar het oordeel van de commissie zijn de beschikbare toxicologische gegevens uit humaan en dierexperimenteel onderzoek evenmin toereikend voor het afleiden van een gezondheidskundige advieswaarde voor beroepsmatige blootstelling aan platina en niet-oplosbare platinaverbindingen. In water oplosbare platinaverbindingen Ook over de schade die blootstelling aan oplosbare platinaverbindingen eventueel kan veroorzaken aan het erfelijk materiaal, het nageslacht of de voortplantingsorganen, kan de commissie geen oordeel vellen, omdat de beschikbare gegevens niet toereikend zijn. 16 Platinum and platinum compounds

Wel is een oordeel mogelijk over de relatie met overgevoeligheid en allergische aandoeningen. De beschikbare toxicologische gegevens uit humaan en dierexperimenteel onderzoek wijzen erop dat een bepaald type verbinding, namelijk de oplosbare (geladen) chloroplatinaten, overgevoeligheid en allergische aandoeningen van de ademhalingsorganen en de huid kan veroorzaken. Dit in tegenstelling tot ongeladen platinacomplexen en complexen die andere groepen dan halogenen als ligand hebben. De commissie concludeert op grond van de studie van Merget dat er voor overgevoeligheidsreacties door blootstelling aan chloroplatinaten een drempelwaarde bestaat waaronder geen effecten te verwachten zijn. Zij acht het niet waarschijnlijk dat klachten zullen ontstaan als gevolg van blootstelling aan concentraties van 10 ng platina per m 3 en lager. Daarom heeft de commissie deze concentratie als uitgangspunt genomen voor de afleiding van een gezondheidskundige advieswaarde. Omdat de onderzochte groep werkers relatief klein is (n=115), past de commissie een extrapolatiefactor van 2 toe. Uitgaande van het niet-nadelig-effect -niveau van 10 ng platina per m 3 en een extrapolatiefactor van 2, stelt de commissie een gezondheidskundige limietwaarde voor van 5 ng platina per m 3, gemiddeld over een achturige werkdag. De limietwaarde geldt alleen voor oplosbare chloroplatinaten. Gezondheidskundige advieswaarde De commissie GBBS van de Gezondheidsraad beveelt voor één type, in water oplosbare platinaverbindingen, namelijk chloroplatinaten, een gezondheidskundige advieswaarde aan van 5 ng platina per m 3, gemiddeld over een achturige werkdag. Bij gebrek aan geschikte gegevens kan de commissie geen voorstel doen voor een gezondheidskundige advieswaarde voor platina en platinaverbindingen die niet oplosbaar zijn in water. Wel meent de commissie dat de resultaten van de studie van Linnett en Hughes aanleiding geven te veronderstellen dat van tetraammineplatinadichloride geen schadelijke gezondheidseffecten te verwachten zijn bij blootstellingsconcentraties van 0,5 µg platina per m 3. Samenvatting en advieswaarde 17