Hersenonderzoek bij SCA ADCA regiomiddag Noord 29 oktober 2016 Eesergroen Wilfred den Dunnen
Opzet voordracht Anatomie + achtergrond SCA s Wetenschappelijk onderzoek Toekomst?
Anatomie van ataxie
Anatomie van ataxie controle SCA7
Anatomie van ataxie controle SCA2 SCA3
Verschillen tussen SCA s
Waarom deze anatomische verschillen? Is het ene gebied gevoeliger dan het andere? Waarom dan? En waarom is dit verschillend tussen verschillende SCA s? à De veranderingen zijn uitgebreider dan alleen rond de kleine hersenen en hersenstam
Anatomie van ataxie Bij SCA2 en SCA3 ernstige aantasting van de Nucleus Basalis van Meynert. Leidt dit dan ook tot verminderde cognitie / attentie / geheugen?
Wat hebben wij tot dusver geleerd? (deel 1) Bij de verschillende vormen van erfelijke ataxie in meer of mindere mate aantassng van de kleine hersenen, input en output. Maar Veel uitgebreidere aandoening door de hersenen heen dan wellicht voorheen werd aangenomen.
Verschillen tussen SCA s
Onderzoek aan SCA s (polyq)
Onderzoek aan SCA s (polyq) vanaf 2007 SCA1 (polyq) 1 arskel SCA2 (polyq) 7 arskelen SCA3 (polyq) 11 arskelen SCA6 (polyq) 2 arskelen SCA7 (polyq) 3 arslelen SCA19 (mutase Kalium pomp) 2 arskelen SCA23 (dynorphine A) 1 arskel (HD) (polyq) 5 arskelen
Verschillen tussen SCA s (polyq)
Verschillen tussen SCA s (polyq)
Verschillen binnen polyq } Hoe langer de repeat lengte.. } modifiers! HD DNA JB (HSP40) is an independent modifier of disease onset in patients with SCA3. MP Zijlstra, MA Rujano, E Vis, ER Brunt, HH Kampinga Eur J Neurosci 32(5): 760-769 (2010)
Verschillen tussen SCA s (polyq) Disorder Gene CAG< CAG> AO CAG-AO Inclusions SBMA Androgen receptor 9-36 38-62 40 60% NI HD HunSngSn 1-34 36-121 40 50% NI + CI SCA1 Ataxin 1 6-44 39-82 35 66% NI SCA2 Ataxin 2 15-24 32->100 35 73% CI SCA3 Ataxin 3 13-36 55-84 40 45-60% NI + CI SCA6 CACNA1A 4-18 20-33 50 44% CI SCA7 Ataxin 7 4-35 37-306 30 75% NI SCA17 TATA binding protein 25-42 47-63 30 42% NI DRPLA Atrophin-1 7-34 49-88 30 50-68% NI
Eiwit-vouwing & stapeling polypeptide Exposure of hydrofobic surface Alternative conformation Aggregation of disease specific proteins
Eiwit-huishouding p62 http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2004/animation.html
Hoe zit dit nu bij polyq? Zijn er aggregaten? Hoeveel dan en waar precies? Is de eiwit huishouding verstoord?
Vormen van aggregaten in SCA3 Neuronal nuclear inclusions Diffuse nuclear staining Granular cytoplasmic staining Cellular protein quality control and the evolution of aggregates in SCA3. K Seidel, M Meister, GJ Dugbartey, MP Zijlstra, J Vinet, ERP Brunt, FW van Leeuwen, U Rüb, HH Kampinga, WFA den Dunnen Neuropath Appl Neurobiol 2012 Oct 38(6):548-558
Vormen van aggregaten in SCA3 Axonal inclusions in SCA3. K Seidel, WFA den Dunnen, C Schultz, H Paulson, S Frank, RA de Vos, ER Brunt, T Deller, HH Kampinga, U Rüb. Acta Neuropathol 120:449-460 (2010)
Eiwit-huishouding in SCA3 Lijkt pas laat in het ziekteproces verstoord te raken.
Wat hebben wij tot dusver geleerd? (deel 2) Bij de verschillende vormen van polyq komen verschillende eiwit-aggregaten voor. Verstoring van de eiwit-huishouding is pas een laat event in het ziekteproces. De mate van zenuwcelverlies lijkt beter te correleren met de inclusies in de axonen dan in de kern.
Wat voor cellen hebben wij nog meer in onze hersenen?
FuncSe van glia cellen. Astrocyt: belangrijke functie in homeostase van de hersenen, oa via bloed-hersen barriere, maar ook afbraak van potentieel toxische stoffen. Microglia: immuuncel van de hersenen. Oligodendroglia: vorming van myeline en support van zenuwcellen / axonen door aanbieden van groeifactoren en nutrienten.
Zijn er inclusies in gliale cellen bij polyq? Ja, maar in veel mindere mate dan in zenuwcellen. Wat dit exact betekent, moet verder worden onderzocht.
En de funcse dan van die cellen? Bij veroudering lijkt bloed-hersen barriere minder goed / intact en microglia een vorm van ontsteking te geven.
En in SCA / polyq? Dat weten wij nog niet exact. Astrocyten lijken acsever op te ruimen. Microglia lijken bij neurodegeneraseve ziektes aggressiever te zijn.
Verschillen tussen SCA s / polyq PolyQ context - Proteasome - Autophagy - Chaperones Specifieke eiwit context Omgevingsfactoren - Glia / neuroinflammatie ------------------------------- + Verlies van zenuwcellen
Wat hebben wij tot dusver geleerd? (deel 3) Ook andere hersencellen tonen afwijkingen. De interacse tussen die verschillende cellen zal beter moeten worden onderzocht.
ToekomsSg SCA / polyq onderzoek Doorgaan met het vinden van anatomische veranderingen om klachtenpatroon verder te kunnen verklaren. Op cel- en eiwit niveau doorgaan om te begrijpen hoe alles in elkaar grijpt. Wellicht kunnen wij dan een gerichte vorm van behandeling (vertraging van het ziekteproces) ontwikkelen.