De auto-inflammatoire syndromen: een update

648 Tijdschr. voor Geneeskunde, 68, nr. 13, 2012 doi: 10.2143/TVG.68.13.2001211 OVERZICHT De auto-inflammatoire syndromen: een update J.C.H. VAN DER HILST 1, 3, I.C. GYSSENS 1, 2 Samenvatting De auto-inflammatoire syndromen vormen een groep van genetische aandoeningen die klinisch gekenmerkt worden door terugkerende koortsaanvallen met een scala aan ontstekingsverschijnselen. In de afgelopen jaren is grote vooruitgang geboekt in het begrip van de pathofysiologie. Hieruit blijkt dat interleukine-1 een centrale rol speelt in het ontstekingsproces van deze aandoeningen. Het inzicht in de ontstekingsprocessen bij de auto-inflammatoire syndromen heeft geleid tot succesvolle behandelopties bij deze patiënten. In dit overzichtsartikel worden de pathofysiologie, de klinische kenmerken, de diagnostische strategieën en de behandelingsmogelijkheden van de vier meest voorkomende auto-inflammatoire syndromen besproken. Daarnaast worden enkele van de recent geïdentificeerde syndromen kort behandeld. Inleiding De auto-inflammatoire syndromen, ook gekend als episodische koortssyndromen of hereditaire periodieke koorts, vormen een groep van genetische aandoeningen die klinisch gekenmerkt worden door terugkerende koortsaanvallen die in lengte variëren van een paar dagen tot een paar weken. Tussen de koortsaanvallen hebben de patiënten symptoomvrije intervallen die varieren in lengte. De aanvallen gaan gepaard met een reeks andere inflammatoire symptomen (1, 2). De term autoinflammatie is meer dan tien jaar geleden voor het eerst gebruikt om een groep van aandoeningen te benoemen waarbij er sprake is van ontstekingen en waarbij er, in tegenstelling tot bij de auto-immuunziekten, geen tekenen zijn van ontregeling van het adaptieve immuunsysteem, zoals de productie van autoantistoffen of de inductie van antigeenspecifieke T-cellen (3). De genmutaties die verantwoordelijk zijn voor de auto-inflammatoire syndromen, coderen voor eiwitten die een rol spelen in de regulatie van de aangeboren ( innate ) immuniteit. Van sommige van deze eiwitten was reeds bekend dat ze een rol spelen in de ontstekingsreactie, zoals tumornecrosisfactorreceptor type 1 (TNF-receptor type 1) of interleukine-1-receptorantagonist (IL-1ra). Van sommige eiwitten was de functie voorheen echter onbekend. Inmiddels is aangetoond dat ze centraal staan in het ontstekingsproces (bv. NLRP3 of pyrine). In één geval was de functie van het gemuteerde eiwit allang 1 Dienst infectieziekten, Jessa Ziekenhuis, Hasselt. 2 Universiteit Hasselt, Diepenbeek. 3 Correspondentieadres: dr. J.C.H. van der Hilst, dienst infectieziekten, Jessa Ziekenhuis, Stadsomvaart 11, 3500 Hasselt; e-mail: jeroen.vanderhilst@jessazh.be bekend, maar is de link met ontstekingsregulatie nog niet opgehelderd (mevalonaatkinase (MVK)). Bij alle auto-inflammatoire syndromen blijkt de ontregeling van ontsteking veroorzaakt door een overproductie en - secretie van pro-inflammatoire cytokinen, met name interleukine-1b (IL-1b). IL-1b is een pro-inflammatoir cytokine dat voornamelijk wordt geproduceerd door myeloïde cellen. De synthese en de afgifte zijn nauw gereguleerd en de activiteit van het vrijgekomen interleukine-1 (IL-1) wordt verder geregeld door natuurlijk voorkomende antagonisten van IL-1 (IL-1ra). De binding van IL-1b aan de IL-1-receptor leidt tot intracellulaire signaaltransductie en uiteindelijk tot de transcriptie van de andere pro-inflammatoire genen. Tijdens een aanval zijn de ontstekingsparameters dan ook fors verhoogd, met leukocytose en verhoogde concentraties van acutefase-eiwitten zoals de C-reactieve proteïne (CRP) en het serum amyloïd A (SAA) (1). Recent onderzoek laat zien dat de verschillende auto-inflammatoire syndromen doeltreffend behandeld kunnen worden met IL- 1-blokkerende middelen. Hiervan zijn er inmiddels drie op de markt: anakinra, canakinumab en rilonacept. Anakinra is een recombinante humane IL-1-receptorantagonist. Het neutraliseert de biologische activiteit van IL-1 door competitieve remming van hun binding aan de interleukine-1-type-1-receptor (IL-1RI). Anakinra wordt door middel van dagelijkse subcutane injecties toegediend. Het wordt echter niet vergoed in België. Canakinumab is een humane monoklonale antistof gericht tegen IL-1b. Canakinumab bindt specifiek aan humaan IL-1b en neutraliseert hierdoor de werking van humaan IL-1b. Het hoeft slechts één keer per twee maanden toegediend te worden, maar is (nog) niet geregistreerd in België en het is bovendien zeer kostbaar. Rilonacept is een fusie-eiwit dat bestaat uit het extracellulaire domein

De auto-inflammatoire syndromen: een update 649 van humaan IL-1RI en het Fc-domein van humaan immunoglobuline G1 (IgG1), dat IL-1 bindt en neutraliseert. Anakinra is niet geregistreerd door de European Medicines Agency voor de behandeling van auto-inflammatoire aandoeningen. Canakinumab en rilonacept zijn alleen geregistreerd voor de behandeling van cryopyrinassociated periodic syndrome (CAPS). In 2003 verscheen in dit tijdschrift een overzichtsartikel over de genetische aspecten van de auto-inflammatoire ziekten (4). Inmiddels zijn er enkele nieuwe syndromen beschreven. Daarnaast is de kennis van de pathogenese sterk uitgebreid en zijn er doeltreffende behandelopties ontdekt. In dit artikel ligt de nadruk op de klinische verschijnselen, de diagnostische strategieën en de behandeling van de volgende aandoeningen: familial mediterranean fever of familiale mediterrane koorts (FMF), hyper-igd-syndroom (HIDS), tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) en CAPS. CAPS omvat het muckle-wellssyndroom (MWS), het familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) en het chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome (CINCA). Tevens worden enkele nieuw geïdentificeerde syndromen behandeld. De pathogenese wordt slechts kort besproken. Voor een uitgebreid overzicht van de pathofysiologie wordt verwezen naar een aantal goede overzichtsartikelen (5, 6). Familiale mediterrane koorts (FMF) FMF is het meest voorkomende auto-inflammatoire syndroom. Wereldwijd zijn er naar schatting meer dan 100.000 patiënten met deze ziekte. Zoals de naam suggereert, komt FMF vooral voor bij bevolkingsgroepen rondom de Middellandse Zee. De hoogste frequentie wordt gevonden bij Armeniërs, Turken, Arabieren en joden van sefardische afkomst. FMF wordt veroorzaakt door mutaties in het MEFV-gen (afgeleid van mediterranean fever ), dat codeert voor het pyrine-eiwit. Het is gelegen op de korte arm van chromosoom 16. Tot nu toe zijn er meer dan 70 mutaties gemeld in een centraal register (http://www.fmf.igh.cnrs.fr/infevers), waarvan de meeste geclusterd zijn in exon 10 van het gen. De zes meest voorkomende mutaties (M694V, V726A, M680I, M694I, V694I en E148Q) vertegenwoordigen ongeveer 80% van alle gevallen. Het gen codeert voor een 781-aminoacide-eiwit genaamd pyrine dat voornamelijk tot expressie komt in leukocyten, in het bijzonder neutrofielen en monocyten. Pyrine is het eerst ontdekte van een nieuwe klasse eiwitten die een belangrijke rol spelen in de regulatie van ontsteking en apoptose. Deze pyrinedomein(pyd)- bevattende eiwitten kunnen binden aan het PYD van andere eiwitten, zoals het apoptosegeassocieerde Speck-achtige eiwit (ASC). Na activatie van deze eiwitten worden complexen gevormd die caspase-1 activeren. Dit leidt vervolgens tot productie en uitscheiding van IL-1b. Kenmerkend voor FMF zijn korte aanvallen van piekende koorts die twaalf uur tot drie dagen duren. De aanvallen gaan gepaard met tekenen van serositis. Buikpijn, als uiting van een steriele peritonitis, komt bij vrijwel alle patiënten voor (7). Veel patiënten hebben een appendectomie ondergaan op verdenking van appendicitis, waarbij er een appendix sana werd gevonden. Daarnaast heeft een derde van de patiënten terugkerende pleuritis, met tekenen van pleurale effusies op röntgenonderzoek. Pericarditis is een zeldzame verwikkeling. Bij 25% tot 40% van de patiënten gaan de koortsaanvallen gepaard met artritis. Het betreft een asymmetrische artritis van de knieën, de enkels en de polsen. Huidafwijkingen komen voor bij een derde van de patiënten. Meestal betreft het pijnlijke, erysipelas-achtige afwijkingen van de onderste extremiteiten (8). Tussen de aanvallen hebben de patiënten geen klachten, maar een aanzienlijk deel van hen vertoont tekenen van subklinische ontsteking in het laboratoriumonderzoek. De belangrijkste verwikkeling van onbehandelde FMF is AA-amyloïdose. Dit wordt veroorzaakt door accumulatie van het acutefase-eiwit serumamyloïd A. Tot 60% van de onbehandelde patiënten ontwikkelt deze ernstige verwikkeling (8). FMF is een klinische diagnose. In Israël is er een set van gevalideerde diagnostische criteria ontworpen. Wanneer toegepast in een bevolkingsgroep met een hoge pretestwaarschijnlijkheid, heeft deze set een hoge positief en negatief voorspellende waarde. Het is onbekend of deze criteria kunnen worden toegepast op andere groepen met een lagere prevalentie in de bevolking. Over het algemeen is een diagnose niet moeilijk te stellen bij een patiënt van een etnische afkomst waarin een hoge prevalentie wordt gevonden in combinatie met een typische anamnese. Bij deze patiënten kan een preventieve behandeling direct worden gestart, waarbij het effect van de behandeling de diagnose kan bevestigen. FMF is beschreven in een breed scala van etnische groepen zodat afkomst alleen niet mag worden gebruikt om de diagnose te verwerpen. In atypische gevallen en bij patiënten uit laagprevalente etnische groepen kan mutatieonderzoek nuttig zijn in het diagnostische proces. Colchicine is de keuzebehandeling bij FMF (9). Het is zeer doeltreffend in het voorkómen van aanvallen. Het is zelfs zo doeltreffend dat het voorkómen van aanvallen door colchicine geldt als een van de klinische criteria voor het stellen van de diagnose. Het werkingsmechanisme is onbekend. Colchicine is ook zeer doeltreffend in het voorkómen van amyloïdose. Daarom moet iedere

650 J.C.H. van der Hilst, J.C. Gyssens patiënt met FMF behandeld worden met colchicine, ongeacht de ernst en de frequentie van de aanvallen. De gemiddelde dagelijkse dosis is 1 mg per dag verdeeld over twee innamen. Bij patiënten bij wie dit niet voldoende is om aanvallen te voorkomen, kan de dagdosis verhoogd worden tot maximaal 3 mg. Colchicine wordt over het algemeen goed verdragen. De belangrijkste bijwerkingen, namelijk maag-darmklachten met diarree, verdwijnen meestal wanneer de dosis verlaagd wordt. Myopathie, neuropathie en leukopenie zijn zeldzame, maar ernstige bijwerkingen die vooral voorkomen bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Colchicine kan veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding (10). Er is een kleine subgroep van patiënten die niet reageert op colchicine. Bij deze patiënten kan azathioprine worden toegevoegd. Indien dit onvoldoende effect heeft, kunnen aanvallen doeltreffend worden voorkomen door IL-1-remmers zoals anakinra (11, 12). Cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) CAPS werd oorspronkelijk beschreven als drie verschillende klinische syndromen: MWS, FCAS en CINCA, wat in de Verenigde Staten ook bekendstaat als neonatalonset multisystem inflammatory disease (NOMID). Later bleken de drie klinische beelden veroorzaakt te worden door afwijkingen in hetzelfde gen. Ook is in de loop van de tijd duidelijk geworden dat het fenotype eerder een continu spectrum is met variërende ernst (13). CAPS erft autosomaal dominant over. Het gemuteerde gen, het NLRP3-gen, codeert voor een ander lid van de PYD-eiwitfamilie, het zogenaamde cryopyrine (5). Cryopyrine bevindt zich hoofdzakelijk in monocyten en granulocyten. Het is in staat een complex te vormen met andere eiwitten tot wat wordt aangeduid als het inflammasoom. Dit eiwitcomplex kan procaspase-1 omzetten in caspase- 1, wat leidt tot de omzetting van pro-il-1ß in IL-1ß. De ziekte openbaart zich direct na de geboorte of in de vroege jeugd. De inflammatoire episoden van CAPS worden gekenmerkt door een urticaria-achtige huiduitslag, spierpijnen, artralgieën, hoofdpijn en koorts (14). De duur varieert van enkele uren tot dagen. Aan de ernstige kant van het spectrum kunnen patiënten continu klachten hebben. Typisch voor het syndroom is dat aanvallen kunnen worden uitgelokt door blootstelling aan de kou. Veel patiënten hebben last van oogsymptomen, zoals conjunctivitis of uveïtis. Sensorineurale doofheid is een ernstige verwikkeling die zich bij sommige patiënten ontwikkelt tijdens de adolescentie of de jonge volwassenheid. Patiënten aan het ernstige eind van het klinische spectrum hebben ook ontstekingen van het centrale zenuwstelsel, waaronder chronische aseptische meningitis, een verhoogde intracraniale druk, hydrocefalie, mentale retardatie en epilepsie. Chronisch papiloedeem met oogzenuwatrofie kan leiden tot blindheid. Dergelijke ernstig getroffen patiënten hebben meestal ook een zeer karakteristieke artropathie, met een vroegtijdige verbening van de epifyse en een ossale overgroei van de patella. Dit leidt tot een korte gestalte met ernstige contracturen indien dit onbehandeld blijft. Vóór de ontdekking van een doeltreffende therapie was de meest ernstige vorm van CAPS reeds op jonge leeftijd lethaal. Hoewel veel patiënten overlappende symptomen hebben, wordt de indeling in drie klassieke klinische syndromen nog steeds gebruikt in de klinische praktijk en de medische literatuur. FCAS onderscheidt zich door de grote invloed van koudeblootstelling op de symptomen, waarbij er vooral sprake is van urticaria, koorts en artralgie. MWS is klassiek beschreven als een trias van urticaria, gewrichtspijn en gehoorverlies. CINCA bevindt zich aan de zwaarste kant van het spectrum en onderscheidt zich door de ernst van de symptomen, het vrijwel ontbreken van symptoomvrije intervallen, de neurologische symptomen veroorzaakt door steriele hersenvliesontsteking en de uitgesproken artropathie. CAPS kan worden gediagnosticeerd op basis van de typische klinische kenmerken, vaak ondersteund door een positieve familiegeschiedenis. Genetische testen van het NLRP3-gen bevestigen de diagnose. Er bestaan echter ook zogenaamde mutatienegatieve CAPS-patiënten, die wel reageren op dezelfde behandeling. Alle drie de IL-1-blokkerende middelen zijn getest in de verschillende CAPS-syndromen, met een zeer goed resultaat. Zo werd er in 2006 een studie gepubliceerd waarin achttien patiënten met het ernstige fenotype CINCA werden behandeld met anakinra (15). Een onmiddellijke klinische respons werd waargenomen bij alle patiënten, waarbij de huiduitslag en de conjunctivitis binnen de drie dagen na het begin van de behandeling geheel verdwenen waren. Opmerkelijk is dat na zes maanden zes patiënten (33%) een aanzienlijke verbetering van het gehoor hadden. In een andere, nog lopende studie werd de werkzaamheid van IL-1-blokkade over het gehele spectrum van de ziekte bestudeerd. De studie, met 97 CAPS-patiënten (19 met FCAS, 69 met MWS, 9 met overlapbeeld van MWS/NOMID en 1 met FCAS), onderzoekt de werkzaamheid en de verdraagbaarheid van canakinumab toegediend om de acht weken. Hierbij had 93% een complete respons op dag 8 (16). De ervaring met rilonacept bij CAPS is beperkt, maar het middel lijkt erg doeltreffend (17).

De auto-inflammatoire syndromen: een update 651 Hyper-IgD-syndroom (HIDS) HIDS is een zeldzame aandoening. Tot op heden zijn er ruim 300 patiënten gediagnosticeerd. Hoewel het beschreven is in verschillende etnische groepen, blijkt de meerderheid van de patiënten uit Nederland, Frankrijk en de Verenigde Staten te komen (18). Opvallenderwijs zijn er maar een handvol Belgische patiënten geïdentificeerd. Mogelijk is de prevalentie in de ons omringende landen hoger omdat daar veel onderzoek wordt gedaan naar deze aandoening en de artsen er daardoor alerter voor zijn. HIDS wordt veroorzaakt door een mutatie in het MVK-gen, wat leidt tot een tekort aan het enzym mevalonaatkinase. Mevalonaatkinase is een enzym in het zogenaamde isoprenoïdmetabolisme. Hierin worden, naast cholesterol, een aantal non-sterol-isoprenoïden geproduceerd. Ondanks intensieve onderzoeksinspanningen blijft het onbekend hoe een verminderde activiteit van mevalonaatkinase leidt tot ontsteking (19). Aanvallen van HIDS beginnen meestal in het eerste levensjaar. Typisch hebben kinderen hun eerste aanval na de eerste vaccinatie. Ook latere vaccinaties blijken krachtige uitlokkers te zijn van een aanval. De frequentie van de aanvallen verschilt sterk individueel, maar de meerderheid van de patiënten heeft meer dan zes aanvallen per jaar. Sommige patiënten hebben iedere twee tot drie weken een aanval, vooral in de kinderjaren. In de loop van het leven vermindert de frequentie van de aanvallen, maar ze verdwijnen nooit helemaal (18). Een aanval duurt drie dagen tot ruim een week. De aanvallen beginnen met een prodromale fase, waarin patiënten algehele malaise ervaren. Dit wordt in de loop van enkele uren gevolgd door een scherpe stijging van de lichaamstemperatuur, vaak met rilkoorts. De aanvallen gaan gepaard met cervicale lymfadenopathie en buikpijn. Hepatomegalie, splenomegalie, artralgieën, huiduitslag, diarree en braken zijn vaak voorkomende symptomen. Tussen de aanvallen in zijn de patiënten asymptomatisch, hoewel er in het laboratoriumonderzoek een verhoging van de ontstekingsparameters kan worden gevonden (20). Uit onderzoek blijkt dat de diagnose HIDS vaak pas na vele jaren wordt gesteld. Veel patiënten werden talloze keren opgenomen in het ziekenhuis, hebben een scala aan diagnostische testen ondergaan en zijn telkens op verdenking van recidiverende bacteriële infectie onnodig behandeld met antibiotica. Ook kregen veel patiënten onterecht de diagnose juveniele idiopathische artritis, ziekte van Behçet of ziekte van Still alvorens de juiste diagnose wordt gesteld. Toch is de diagnose op basis van de karakteristieke klinische bevindingen niet moeilijk te stellen, zeker als er ook sprake is van een verhoogd polyklonaal immunoglobuline D (IgD) (> 100 IU/ml). Een verhoging van het IgD is echter niet pathognomonisch aangezien het ook kan voorkomen bij andere inflammatoire aandoeningen, waaronder FMF. Bovendien blijkt dat bij 20% van de patiënten het IgD binnen de normaalwaarden ligt, vooral bij kinderen. Als het IgD verhoogd is, is bij 80% van de patiënten ook het immunoglobuline A (IgA) verhoogd. IgD-concentraties correleren overigens niet met ziekteactiviteit (18). De diagnose kan worden bevestigd door DNA-analyse van het MVK-gen. Ook bij HIDS blijkt IL-1-blokkade een doeltreffende therapie. In 2005 was er een casus van een patiënte die voor een verre reis vaccinaties nodig had. De hierdoor uitgelokte aanval kon door de toediening van anakinra aanzienlijk worden verkort en was beduidend minder ernstig dan de voorgaande aanvallen (21). Hierna zijn er in de literatuur verschillende patiëntencasussen verschenen die een positief effect laten zien van IL-1-blokkade. Hierbij is het wel van belang dat patiënten zo vroeg mogelijk in de aanval starten met de behandeling. Zij moeten anakinra in huis hebben en dit zelf toedienen. De ervaring leert dat patiënten zeer goed aangeven wanneer er een point of no return is, waarbij prodromale klachten altijd zullen leiden tot een manifeste aanval. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) De eerste patiënten met TRAPS werden beschreven in een familie van Schots-Ierse afkomst. Daarom werd de ziekte aanvankelijk familial Hibernian fever genoemd. Later bleek de aandoening in diverse etnische groepen verspreid over de wereld voor te komen. Toen duidelijk werd dat de aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de TNF-receptor, is de naam veranderd in TNF receptor-associated periodic syndrome. Het bewuste gen, TNFRSF1A, is gelegen op chromosoom 12p13. Het gen codeert voor TNF-receptorsuperfamilie 1A (TNFRSF1A), de belangrijkste receptor voor TNF (22). TNFRSF1A heeft drie belangrijke domeinen: een extracellulair ligandbindend domein, een transmembraangedeelte en een intracellulair domein. Tot op heden zijn er meer dan 50 verschillende TNFRSF1A-mutaties beschreven. De TRAPS-geassocieerde mutaties bevinden zich allemaal in het extracellulaire domein van het molecule. Na de binding van TNF vormt de receptor een trimeer. Dit leidt vervolgens tot een intracellulaire signaalcascade. Nadat de signaaltransductie heeft plaatsgevonden, laat het extracellulaire deel van de TNF-receptor los. Hierbij ontstaat er in het bloed een pool van oplosbare TNF-receptoren die

652 J.C.H. van der Hilst, J.C. Gyssens overtollig TNF kan wegvangen en zo de immuunrespons kan temperen. Er zijn twee hypothesen die het inflammatoire fenotype kunnen verklaren. De sheddinghypothese is gebaseerd op de initiële observatie dat TRAPS-patiënten een verlaagd niveau van oplosbare TNF-receptoren hebben. Bovendien werd bij in-vitro-experimenten met een aantal gemuteerde cellijnen een verminderde uitscheiding van TNF-receptoren gevonden (23). Het defect in het loslaten van de TNF-receptor zou leiden tot een tekort aan oplosbare TNF-receptoren, waardoor een overschot van TNF niet wordt weggevangen. Tevens blijven er receptoren op de cellen aanwezig die voor een aanhoudende stimulatie kunnen zorgen. Later zijn er echter ook patiënten beschreven bij wie de oplosbare TNF-receptoren niet afwijkend waren. Onlangs is een alternatieve verklaring geopperd, namelijk de misfoldinghypothese (22). De mutaties in het extracellulaire domein van TNFRSF1A leiden tot verkeerd vouwen van de molecule. De verkeerd gevouwen receptoren komen niet tot expressie op het celoppervlak, maar blijven intracellulair. In-vitroresultaten tonen aan dat de geaggregeerde TNFRSF1A-signaalfunctie behouden blijft en ligandonafhankelijke signaaltransductie kan opwekken, dus zonder de aanwezigheid van TNF. De leeftijd waarop men de eerste aanval krijgt, verschilt sterk van patiënt tot patiënt, maar de meeste worden symptomatisch in de eerste levensjaren. De mediane leeftijd van de eerste aanval is drie jaar. De aanvallen duren aanzienlijk langer dan bij de andere auto-inflammatoire syndromen (van drie dagen tot ettelijke weken). Het interval tussen de aanvallen kan sterk variëren binnen één enkele patiënt. Spierpijn beperkt tot één lidmaat en koorts komen bij vrijwel alle patiënten voor (24). Patiënten beschrijven het als een diepe, krampende spierpijn, vaak ernstig invaliderend. De meerderheid van de patiënten heeft ook cutane manifestaties tijdens de aanvallen. Ze bestaan uit lokale erythemateuze maculae die de neiging hebben om zich te verplaatsen naar het distale deel van de extremiteiten. Buikpijn, vaak gepaard gaand met braken en constipatie, komt voor bij bijna alle patiënten. Een kwart van de patiënten heeft last van monoarticulaire artritis van de heupen, de knieën of de enkels. Andere, minder vaak voorkomende symptomen zijn pericarditis, conjunctivitis en ontsteking van de tunica vaginalis, wat leidt tot scrotale pijn. Lymfadenopathie is zeldzaam. Er zijn diagnostische criteria opgesteld voor TRAPS (24). Deze criteria zijn echter niet gevalideerd en informatie over de sensitiviteit en de specificiteit van deze diagnostische test ontbreekt. Daarom is genetisch onderzoek onontbeerlijk in de diagnostiek. TRAPS kan worden behandeld met een corticosteroïd (prednison). In de praktijk zijn er echter steeds hogere dosissen nodig om een klinisch effect te bereiken. Bovendien kan prednison de aanvallen niet voorkomen, maar slechts de ernst ervan verminderen. Bij patiënten met veelvuldige aanvallen houdt dit in de praktijk in dat ze continu hoge dosissen prednison nodig hebben, met alle bijwerkingen van dien. De initiële observatie dat er bij TRAPS een defect is in het vrijkomen van oplosbare TNFreceptoren, was de aanleiding om de TNF-remmer etanercept te proberen. Bij een deel van de patiënten is het een doeltreffende therapie gebleken (25). Bij patiënten bij wie etanercept niet (voldoende) doeltreffend is, blijkt anakinra een goede optie. In de literatuur verschijnen steeds meer patiëntencasussen over de werkzaamheid van anakinra en ook de klinische ervaring leert dat patiënten een goede respons vertonen op anakinra, waarbij de klachten en de tekenen van de inflammatie in het laboratoriumonderzoek na enkele dagen geheel verdwijnen (26). Andere erfelijke auto-inflammatoire syndromen Recentelijk zijn nog vier andere, erg zeldzame auto-inflammatoire syndromen met een mendeliaans overervingspatroon beschreven. Deze worden hier kort besproken. Het syndroom van pyogene artritis, pyodermia gangraenosa en acne (PAPA) PAPA wordt gekenmerkt door de symptomen waaruit het acroniem bestaat. Het is een aandoening die zich openbaart in de eerste levensjaren. PAPA heeft een autosomaal dominant overervingspatroon. Kleine trauma s zijn vaak een uitlokkende factor voor de steriele pyogene artritis en pyoderma gangrenosum. Koorts is, in tegenstelling tot bij de andere auto-inflammatoire syndromen, geen belangrijk symptoom. PAPA wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor het eiwit PSTPIP1 (ook bekend als CD2BP1). Dit eiwit kan binden aan het pyrine-eiwit dat betrokken is in de pathogenese van FMF. Dit suggereert dat er een gemeenschappelijk pathogenetisch mechanisme is met FMF, hoewel het fenotype sterk verschilt (27). Het blau-syndroom (BS) Het blau-syndroom (BS), dat ook bekendstaat als pediatrische granulomateuze artritis of early-onset sarcoidosis (EOS), is een granulomateuze aandoening met een autosomaal dominant overervingspatroon. Een granulomateuze ontsteking van de huid, de gewrichten (granulomateuze polyarticulaire artritis) en de ogen (granulomateuze uveïtis) komt het meest voor. In ernstige gevallen

De auto-inflammatoire syndromen: een update 653 kan de granulomateuze ontsteking ook gevonden worden in de lever, de longen en de nieren. De diagnose wordt gesteld door een combinatie van medische voorgeschiedenis, histopathologisch bewijs van (niet-verkazende) granulomen op de plaats van de ontsteking en genetische testen voor mutaties in het NOD2/CARD15-gen (28). Deficiëntie van interleukine-1-receptorantagonist (DIRA) In 2009 is een nieuw auto-inflammatoir syndroom beschreven bij negen patiënten van zes families uit Canada, Puerto Rico, Nederland en Libanon. Het syndroom wordt gekenmerkt door pustuleuze huiduitslag en steriele multifocale osteomyelitis en periostitis. Empirische therapie met anakinra bleek erg succesvol, wat leidde tot een zoektocht naar mutaties in het IL- 1-metabolisme (29). Hierbij werden mutaties gevonden in het IL-1-receptorantagonistgen (IL-1RN). De IL-1RNmutaties leiden tot afgeknot eiwit van de natuurlijk voorkomende IL-1-receptorantagonist, dat niet wordt uitgescheiden. Hierdoor wordt de activiteit van IL-1 niet geremd en zijn de cellen hyperresponsief op IL-1bstimulatie. Het ernstige inflammatoire fenotype en de zeer goede klinische respons op de vervanging van IL- 1ra door anakinra laten zien hoe nauw het evenwicht is van de regulatie van de IL-1-respons. Tevens onderstreept deze ziekte nogmaals de centrale rol van IL-1 in de pathogenese van de auto-inflammatoire ziekten. NLRP12-geassocieerde periodieke koortssyndroom NLRP12-geassocieerde periodieke koortssyndroom wordt, zoals de naam al doet vermoeden, veroorzaakt door een mutatie in het NLRP12-eiwit (voorheen bekend als NALP12, monarch1 of PYPAF7). Het werd voor het eerst beschreven in twee gezinnen met meerdere aangedane familieleden. Deze hadden een fenotype dat bestaat uit koortsaanvallen, gewrichtspijn en huidafwijkingen die werden veroorzaakt door blootstelling aan de kou. Daarom wordt ook wel de naam familiale koude autoinflammatoir syndroom type 2 gebruikt (30). Diagnostische strategie De hoeksteen van diagnostiek bij het vermoeden van een auto-inflammatoire ziekte is klinische beoordeling. Dit omvat een gedetailleerde anamnese van de klachten, de familiale voorgeschiedenis en de klinische observatie van een aanval. Op basis van de leeftijd van de presentatie van de klachten, de duur van een aanval, de bijkomende symptomen, de familiegeschiedenis en de etnische achtergrond kan vrijwel altijd gemakkelijk worden gedifferentieerd van welke auto-inflammatoire aandoening er sprake is. Vervolgens kan dit met gericht genetisch onderzoek worden bevestigd. Auto-inflammatoire ziekten van onbekende oorsprong Ondanks de toegenomen kennis over auto-inflammatoire ziekten en de beschrijving van enkele nieuwe syndromen blijkt in de praktijk dat er bij een belangrijk deel van de patiënten die op raadpleging komen met periodieke koorts geen diagnose kan worden gesteld. Deze patiënten hebben typische klachten die niet te onderscheiden zijn van de klachten van patiënten bij wie een auto-inflammatoire ziekte wel kan worden bevestigd via genetische analyse. Specialistische kennis van de verschillende ziektebeelden en van de manier waarop die zich presenteren, is essentieel om gericht diagnostiek aan te vragen. Waarschijnlijk zullen er in de toekomst door de ontdekking van nieuwe eiwitten en routes die betrokken zijn bij inflammatie ook een aantal nieuwe syndromen worden ontdekt. Besluit De afgelopen jaren is er veel vooruitgang geboekt op het gebied van de auto-inflammatoire syndromen. Er zijn ook enkele nieuwe syndromen ontdekt. Tevens is er een grote toename qua kennis van de pathogenese van de verschillende syndromen. De inzichten die dit hebben opgeleverd, met name de centrale rol die interleukine-1 speelt in de ontstekingsreactie, hebben geleid tot doeltreffende behandelopties. Voor veel patiënten heeft dit geleid tot een aanzienlijke verbetering van de levenskwaliteit. Aangezien deze aandoeningen erg zeldzaam zijn en specifieke kennis nodig is voor de (off-label) behandeling, is concentratie van deze patiënten noodzakelijk om de kwaliteit van de geboden zorg verder te kunnen verbeteren. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract The autoinflammatory diseases: update The autoinflammatory diseases involve a group of genetic disorders characterized by recurrent or persistent fever and inflammatory symptoms. In recent years, great progress has been made in the understanding of its pathophysiology. Research made out that interleukin-1 plays a central role in the mediation of inflammation in these disorders. The insight in the inflammatory processes of these conditions has led to successful treatment options. In this review, the pathophysiology, the clinical features, the diagnostic strategy, and the treatment options of the four most prevalent autoinflammatory syndromes are discussed. In addition, some of the recently identified syndromes are briefly reviewed.

654 J.C.H. van der Hilst, J.C. Gyssens Literatuur 1. DRENTH JP, VAN DER MEER JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001; 345: 1748-1757. 2. VAN DER HILST JC, VAN DER MEER JW, DRENTH JP. Autoinflammatory fever syndromes. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, et al. (eds.). Clinical immunology: principles and practice, 3rd edition. St Louis: Mosby, 2008. 3. KASTNER DL, AKSENTIJEVICH I, GOLDBACH-MANSKY R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784-790. 4. VAN DESSEL C, VANDERSCHUEREN S, KNOCKAERT DC. Episodische koorts bij volwassenen. Nieuwe inzichten in en bijdragen van het genetisch onderzoek. Tijdschr Geneesk 2003; 59: 655-662. 5. MASTERS SL, SIMON A, AKSENTIJEVICH I, KASTNER DL. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease (*). Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-668. 6. BODAR EJ, DRENTH JP, VAN DER MEER JW, SIMON A. Dysregulation of innate immunity: hereditary periodic fever syndromes. Br J Haematol 2009; 144: 279-302. 7. TUNCA M, AKAR S, ONEN F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine 2005; 84: 1-11. 8. VAN DER HILST JC, SIMON A, DRENTH JP. Hereditary periodic fever and reactive amyloidosis. Clin Exp Med 2005; 5: 87-98. 9. BEN-ZVI I, LIVNEH A. Chronic inflammation in FMF: markers, risk factors, outcomes and therapy. Nat Rev Rheumatol 2011; 7: 105-112. 10. DIAV-CITRIN O, SHECHTMAN S, SCHWARTZ V, et al. Pregnancy outcome after in utero exposure to colchicine. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 144. 11. OZEN S, BILGINER Y, AKTAY AYAZ N, CALGUNERI M. Anti-interleukin 1 treatment for patients with familial Mediterranean fever resistant to colchicine. J Rheumatol 2011; 38: 516-518. 12. MEINZER U, QUARTIER P, ALEXANDRA JF, HENTGEN V, RETORNAZ F, KONÉ-PAUT I. Interleukin-1 targeting drugs in familial Mediterranean fever: a case series and a review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2011; 41: 265-271. 13. HOFFMAN HM, WANDERER AA. Inflammasome and IL-1betamediated disorders. Curr Allergy Asthma Rep 2010; 10: 229-235. 14. GOLDBACH-MANSKY R. Current status of understanding the pathogenesis and management of patients with NOMID/CINCA. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 123-131. 15. GOLDBACH-MANSKY R, DAILEY NJ, CANNA SW, et al. Neonatalonset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006; 355: 581-592. 16. LACHMANN HJ, QUARTIER P, SO A, HAWKINS PN. The emerging role of interleukin-1beta in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2011; 63: 314-324. 17. HOFFMAN HM, THRONE ML, AMAR NJ, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrinassociated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008; 58: 2443-2452. 18. VAN DER HILST JC, BODAR EJ, BARRON KS, et al. Long-term followup, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine 2008; 87: 301-310. 19. BODAR EJ, VAN DER HILST JC, VAN HEERDE W, VAN DER MEER JW, DRENTH JP, SIMON A. Defective apoptosis of peripheral-blood lymphocytes in hyper-igd and periodic fever syndrome. Blood 2007; 109: 2416-2418. 20. VAN DER HILST JC, DRENTH JP, BODAR EJ, et al. Serum amyloid A serum concentrations and genotype do not explain low incidence of amyloidosis in Hyper-IgD syndrome. Amyloid 2005; 12: 115-119. 21. BODAR EJ, VAN DER HILST JC, DRENTH JP, VAN DER MEER JW, SIMON A. Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attacks in the hyper-igd syndrome: introducing a vaccination provocation model. Neth J Med 2005; 63: 260-264. 22. LOBITO AA, KIMBERLEY FC, MUPPIDI JR, et al. Abnormal disulfidelinked oligomerization results in ER retention and altered signaling by TNFR1 mutants in TNFR1-associated periodic fever syndrome (TRAPS). Blood 2006; 108: 1320-1327. 23. MCDERMOTT MF, AKSENTIJEVICH I, GALON J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kda TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999; 97: 133-144. 24. HULL KM, DREWE E, AKSENTIJEVICH I, et al. The TNF receptorassociated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine 2002; 81: 349-368. 25. DREWE E, MCDERMOTT EM, POWELL PT, ISAACS JD, POWELL RJ. Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): clinical and laboratory findings in a series of seven patients. Rheumatology 2003; 42: 235-239. 26. SIMON A, BODAR EJ, VAN DER HILST JC, et al. Beneficial response to interleukin 1 receptor antagonist in traps. Am J Med 2004; 117: 208-210. 27. SMITH EJ, ALLANTAZ F, BENNETT L, et al. Clinical, molecular, and genetic characteristics of PAPA syndrome: a review. Curr Genomics 2010; 11: 519-527. 28. BORZUTZKY A, FRIED A, CHOU J, BONILLA FA, KIM S, DEDEOGLU F. NOD2-associated diseases: bridging innate immunity and autoinflammation. Clin Immunol 2010; 134: 251-261. 29. AKSENTIJEVICH I, MASTERS SL, FERGUSON PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009; 360: 2426-2437. 30. JÉRU I, DUQUESNOY P, FERNANDES-ALNEMRI T, et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 1614-1619.