R E V O L U T I E S I N D E N E U R O L O G I E Vorderingen in de tweede helft van de 20ste eeuw op het gebied van ziekten van dwarsgestreepte spieren toegelicht aan myotone dystrofie T R E F W O O R D E N M YOTONE DYSTROFIE; DIAGNOSTIEK; MYOTONE DYSTROFIE-GEN; PREVALENTIE; SYMPTOOMBE- HANDELING; PRENATALE DIAGNOSTIEK. door F.G.I. Jennekens en A. Jennekens- Schinkel Samenvatting Aan de hand van een voorbeeld wordt de vraag beantwoord of het welzijn van patiënten met spierziekten is verbeterd en of de prevalentie van spierziekten in gunstige zin is beïnvloed. Myotone dystrofie is de meest voorkomende erfelijke spierziekte. Vijftig jaar geleden was de kennis van deze ziekte nog verrassend klein. Klinische, psychologische, genetische en beeldvormende methoden van onderzoek en veranderingen in attitude van artsen en patiënten, hebben bijgedragen aan de vorderingen in de afgelopen decenniën. Anno 2001 is de diagnostiek sterk verbeterd en wordt voorlichting over erfelijkheid geboden. Het is aannemelijk - maar niet aangetoond - dat de combinatie van deze twee factoren een gunstig effect heeft op de prevalentie. Daar staat tegenover dat de ziekte niet kan worden genezen, dat progressie niet kan worden tegengegaan, dat de begeleiding veel moeilijkheden oproept en dat er op korte termijn geen uitzicht is op verandering van deze toestand. Het welzijn van patiënten kan worden verbeterd door ontwikkeling van een begeleidingsmodel, optimalisering van symptoombehandeling en sociale ondersteuning. (Ned Tijdschr Neurol 2001;1:20-26) Introductie Is het welzijn van patiënten met spierziekten verbeterd en zijn er anno 2001 minder patiënten met spierziekten dan in 1950? Een op feitelijke gegevens steunend antwoord is niet mogelijk omdat de gegevens daarvoor ontbreken. Wil men zich toch een indruk vormen over hetgeen in de afgelopen 50 jaar is bereikt, dan zal men de vragen anders moeten formuleren, bijvoorbeeld: wat is in de ogen van behandelaars in de afgelopen halve eeuw voor spierzieke patiënten verbeterd? Om ons betoog niet in algemeenheden verloren te laten gaan zullen wij onze antwoorden toelichten aan myotone dystrofie. Het Internationale Myotone Dystrofie Consortium heeft recent besloten voor deze ziekte de naam myotone dystrofie type 1 (DM1) te gebruiken ter onderscheiding van enkele andere zeldzame DM aandoeningen. In dit artikel zal de tot voor kort algemeen gangbare aanduiding gehanteerd worden.van alle spierziekten is myotone dystrofie de meest voorkomende. Het is een ingewik- Tabel 1. Vier vormen van myotone dystrofie. 1 1. Benigne type, debuterend omstreeks het 50ste jaar of later, met cataract als enige of belangrijkste verschijnsel. 2. Klassieke type, debuterend tussen het 12de en 45ste jaar met spierzwakte en atrofie, myotonie, gebrek aan initiatief en slaapzucht. Na een ziekteduur van 5-15 jaren ontstaan geleidelijk stoornissen van andere organen. 3. Kindertype, debuterend tussen het 1ste en 12de jaar met verstandelijke handicap en zwakte van gelaats- en keelspieren en als gevolg daarvan dysfagie en dysarthrie. Later ontstaan spierzwakte en orgaanstoornissen zoals bij het klassieke type. 4. Congenitale type met hypotonie, ernstige parese van de gelaatsmusculatuur en van de faryngeale musculatuur, respiratoire insufficiëntie en contracturen. Aanmerkelijke verbetering volgt in de eerste weken tot maanden na de geboorte. De kinderen zijn verstandelijk gehandicapt en ontwikkelen vanaf ongeveer de adolescentie verschijnselen van het klassieke type. 20
kelde, langzaam progressieve, autosomaal dominant overervende aandoening. Kinderen van een zieke ouder hebben een kans van 50% op de aandoening. Mannen en vrouwen worden in dezelfde mate getroffen. Om ordening te brengen in de verscheidenheid van presentaties van de ziekte onderscheidt men 4 vormen (Tabel 1). De ziekteduur bedraagt ongeveer 4 decenniën; alleen voor de laat debuterende, benigne vorm geldt dat niet. Behalve verschijnselen van de skeletmusculatuur is er een veelheid aan symptomen van andere organen (zie Tabel 2). In deze bijdrage zal eerst in het kort geschetst worden wat omstreeks 1950 bekend was van de ziekte en hoe patiënten werden geadviseerd, en daarna stapsgewijs aan de orde gesteld worden wat veranderde en wat hetzelfde bleef. Wat was omstreeks 1950 onder Nederlandse zenuwartsen bekend over myotone dystrofie? Men kan uit het in 1953 gepubliceerde boek van Biemond: Ruggenmergs- en Perifere Zenuwziekten opmaken wat Nederlandse zenuwartsen omstreeks 1950 over myotone dystrofie wisten (Tabel 3, op pagina 22 en Figuur 1, pagina 25). 2 Myotonia atrofia, zoals de ziekte aanvankelijk was genoemd 3, werd beschouwd als een zelfstandig ziektebeeld. Biemond liet zich hierover met stelligheid uit, waarschijnlijk om te onderstrepen dat hij het niet eens was met Maas en Paterson die nog in 1950 in Brain hadden beweerd dat de dominant overervende myotonia congenita (ziekte van Thomsen) en myotonia atrofia verschillende expressies waren van dezelfde ziekte. 4 Niet bekend was dat myotone dystrofie niet bij uitzondering, maar als regel spierzwakte distaal aan de onderste extremiteiten veroorzaakt. Van het cataract wist Biemond dat het soms alleen met de spleetlamp zichtbaar was. Tot de endocriene verschijnselen van de ziekte rekende hij foutievelijk ook amenorrhoe, latente tetanie en struma (vergelijk Tabellen 2 en 3, op pagina 21 en 22). Ten onrechte meende hij dat debilitas mentis slechts zelden ontbrak. Verder was door proberen en observeren bij proefdieren en patiënten het gunstige effect van kinine op myotonie ontdekt. Diagnostiek, behandeling en begeleiding in de jaren vijftig De klinische verschijnselen waren anno 1950 doorslaggevend voor de diagnose; laboratorium diagnostiek speelde maar een kleine rol. De behandeling beperkte zich tot de myotonie. Biemond diende zijn patiënten intraveneus hydrobromas chinini toe. Tabel 2. Orgaanstoornissen bij myotone dystrofie. 1 Hersenen Mond en keel Kaak en gebit Maag-darm Hart Longen Zintuigen Endocrien Urogenitaal Huid Geringe spanningsbehoefte. Gebrek aan tempo. Slaapzucht. Onvoldoende centrale aandrijving van de ademhaling. Mentale handicap. Dysarthrie, dysfagie. Nauw, hoog gehemelte. Malocclusie. Maagontledigingsstoornis met postprandiale klachten. Galblaasstenen. Darm-motiliteitsstoornissen met buikpijn, obstipatie, diarree. Fecale incontinentie. Geleidings-en ritmestoornissen met palpitaties, duizeligheid en syncope. Aspiratie. Onvoldoende ophoesten van sputum. Pneumonie. Alveolaire hypoventilatie. Cataract. Hoge-tonen hardhorendheid. Testis-atrofie, verminderde fertiliteit. Bemoeilijkte lozing van urine. Complicaties tijdens zwangerschap en partus. Alopecia (bij mannen), pilomatrixoma. 21
Tabel 3. Epidemiologie en symptomatologie volgens A. Biemond (1953). 1. Minder zeldzaam dan myotonia congenita. Regionale verschillen in prevalentie. Komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen. Er zijn partiële en abortieve vormen. 2. Debuut doorgaans omstreeks 20ste jaar. 3. Myotonie gewoonlijk alleen vast te stellen aan de tong en de armspieren; bereikt zelden ernstige graad. 4. Spieratrofie, begint bij hals- en nekspieren, verbreidt zich over gelaats- en armspieren. Zelden worden romp en beenspieren aangetast. 5. Endocrinopathie met alopecia, cataract, latente tetanie, struma, asthenische, dystrofische lichaamsbouw. 6. Imbeciliteit of debilitas mentis. 7. Vroegtijdige areflexie van de onderste extremiteiten. 8. Langzaam progressief beloop, leidend tot complete invaliditeit. Als hij daarvan een gunstig effect zag op de myotonie, gaf hij een recept voor orale medicatie, soms in hoge dosering. J.G.Y. de Jong nam in zijn befaamde proefschrift van 1955 een therapiehoofdstuk op (Figuur 2, pagina 25). 5 Uitgaande van de overweging dat endocriene stoornissen een belangrijke rol leken te hebben in het geheel van de ziekte, behandelde hij patiënten bij wijze van proef met verschillende hormonen: schildklierhormoon, ACTH, groeihormoon en corticosteroïden. Positieve resultaten zag hij hiervan niet, maar zijn experimenten demonstreerden dat hij niet behept was met het in zijn tijd gebruikelijke therapeutische nihilisme. In de Utrechtse neurologische kliniek was het beleid in 1960 erop gericht een patiënt met myotone dystrofie tenminste eenmaal ter observatie op te nemen. De patiënten werden onderzocht door artsassistent en co-assistenten, besproken tijdens de wekelijkse zaalvisite van de hoogleraar en gedemonstreerd op colleges. Ze werden onderzocht door de oogarts, men registreerde EEG s en EMG s en als patiënten diarree hadden, werd hen een gluten-vrij dieet voorgeschreven. Erfelijkheidsadvies werd niet gevraagd en ook niet aangeboden. Over de prognose werd niet gesproken omdat daarover teveel onzekerheid bestond, zeker voor de individuele patiënt, en ook omdat men pijnlijke boodschappen trachtte te vermijden. Aan anti-myotone medicatie werd geen grote betekenis toegekend, maar ze behoorde wel tot het weinige dat men voor patiënten kon doen. De brieven aan de huisartsen waren kort; ze bevatten de diagnose maar meestal weinig adviezen. Wel was er doorgaans een voorstel voor poliklinische controle. Van systematisch opgezette begeleiding was evenwel geen sprake. Ontwikkelingen tussen 1950 en 2000 Destijds werd door sommigen gedacht dat het klinische onderzoek aan de grenzen van het mogelijke was gekomen en dat alles wel een keer gezien en beschreven was. Verdere vooruitgang zou vooral geboekt moeten worden door laboratorium-onderzoek. Vergelijking van Tabel 3 met de Tabellen 1 en 2, op pagina 20 en 21, illustreert dat men zich hierin totaal heeft vergist. Dat neemt niet weg dat laboratoriumonderzoek inderdaad tot grote doorbraken heeft geleid. Voorbeelden daarvan zijn de beeldvormende technieken en vooral de gendiagnostiek. Interessant is dat de laboratorium-doorbraken op hun beurt weer tot nieuwe klinische ontdekkingen hebben geleid (zie Box, op pagina 24).Veranderingen in attitude van patiënten en behandelaars hebben grote gevolgen gehad: patiënten en hun partners zijn mondig geworden en artsen hebben oog gekregen voor andere dan alleen diagnostische problemen. Anticipatie en het instabiele gen van myotone dystrofie De Zwitserse oogarts Fleischer stelde in 1918 op grond van een omvangrijk onderzoek vast dat erfelijkheid van myotone dystrofie een progressief karakter had. 6 Bij opeenvolgende generaties vond het debuut op steeds jeugdiger leeftijd plaats (anticipatie) en was het ziektebeloop ernstiger (potentiatie). Het woord anticipatie wordt nu gebruikt voor beide verschijnselen. Penrose, een vooraanstaand en vooral ook gezaghebbend geneticus, keerde zich tegen deze observatie. 7 Hij meende dat anticipatie een door selectief onderzoek van patiënten ontstaan drogbeeld was. Achteraf lijkt de belangrijkste drijfveer voor zijn oppositie het ontbreken van een aannemelijke verklaring voor anticipatie. Höweler maakte aan het ongeloof een einde 22
door minutieus klinisch onderzoek van 14 families. 8 Weerlegging was toen niet meer mogelijk. De behoefte daaraan verviel trouwens enkele jaren later door de ontdekking van het gen van myotone dystrofie op chromosoom 19. Anticipatie bleek te kunnen worden verklaard door het instabiele karakter van de genmutatie. 9 In het myotone dystrofie-gen komt een herhalingssequentie voor van 3 nucleotiden. Het aantal herhalingen varieert normaal van 5 tot minder dan 40, maar bij patiënten met myotone dystrofie loopt het uiteen van 50 tot 5000. In de grote meerderheid der gevallen wordt de herhalingssequentie bij opeenvolgende generaties langer. Hoe langer de sequentie, des te eerder het debuut en des te ernstiger het beloop. De Die et al. toonden bij een grote familie aan dat verergering van de ziekte ertoe leidt dat na 5 tot 6 generaties de patiënten ook mentaal gehandicapt zijn en geen kinderen meer krijgen waardoor de myotone dystrofie uit de familiestamboom verdwijnt. 10 Gevolgen van de ontdekking van het myotone dystrofie-gen Door de ontdekking van het myotone dystrofie-gen is gendiagnostiek de gouden standaard voor de diagnose geworden. Vroeg-diagnostiek is mogelijk geworden en prenatale diagnostiek kan routinematig worden uitgevoerd. Gendiagnostiek heeft geleid tot meer kennis van het fenotype van de ziekte en tot de ontdekking van nieuwe ziekten, die oppervlakkig gezien enigszins lijken op myotone dystrofie, maar op belangrijke punten anders zijn en veroorzaakt worden door mutaties van verschillende genen. 11 Van genonderzoek is in het verleden vaak verwacht dat het een weg zou banen naar nieuwe vormen van therapie. Deze ontwikkeling is tot nu toe uitgebleven en pessimisten denken dat het er ook niet meer van zal komen. De ontdekking van de oorzaak van een ziekte leidt kennelijk niet altijd tot nieuwe behandelingsmogelijkheden, althans niet op korte termijn. Het ziektebeloop Over het natuurlijke beloop van de myotone dystrofie is inmiddels heel wat meer bekend dan in 1950. De Die en Höweler onderzochten in de jaren negentig de overlevingsduur van patiënten met de meest voorkomende klassieke - vorm van de ziekte. Samen met Mirandolle en andere neurologen in Limburg en gebruik makend van de archieven van J.G.Y. de Jong verzamelden zij bruikbare gegevens over 180 patiënten. 12 Ongeveer 50% van de patiënten bleek in de laatste fase van de ziekte rolstoelafhankelijk te zijn. Patiënten werden gemiddeld maar met een ruime spreiding 54 jaar oud (mediaan 60 jaar). Deze laatste conclusie werd bevestigd door de groep van Mathieu en anderen. 13 De twee belangrijkste doodsoorzaken waren pneumonie door verslikken en slecht ophoesten en hartritmestoornissen. Een zorgvuldige beschrijving van de ziekteverschijnselen in de meest ernstige stadia van de ziekte is nog niet gepubliceerd. Vergelijking met een eerder door O Brien en Harper gepubliceerd onderzoek toonde dat de prognose van de congenitale en kindervormen van de ziekte slechter was dan die van de klassieke vorm. 14 Mathieu en medewerkers in Quebec, een regio met een verbazingwekkend hoge prevalentie van myotone dystrofie, bedachten een systeem voor de stagering van het klassieke type van de ziekte waardoor een onderscheid mogelijk werd in 5 graden van ernst, variërend van 0 tot 4 (Tabel 4). 15 Tabel 4. Stadia van ernst van myotone dystrofie. 15 Stadium 0 Myotonie en spierzwakte ontbreken Stadium 1 Myotonie aanwezig Spierzwakte in gelaat, hals, keel en enige zwakte van vingerbuigers Stadium 2 Ook duidelijk distale spierzwakte Stadium 3 Ook spierzwakte proximaal aan de extremiteiten Stadium 4 Ernstige, proximale spierzwakte met kans op rolstoelafhankelijkheid Verminderende betekenis van elektromyografie en histopathologie Het zichtbaar en hoorbaar maken van myotone ontladingen door elektromyografie was tot in de jaren negentig van betekenis voor het vaststellen van myotone dystrofie. Wie tegenwoordig op klinische gronden de diagnose myotone dystrofie overweegt, kan DNA onderzoek laten doen en elektromyografie overslaan. Spierbiopten hebben voor de diagnostiek van myotone dystrofie hoegenaamd 23
geen betekenis meer. Afgezien van een venapunctie, is invasief onderzoek veelal niet meer nodig. De diagnostiek is patiënt-vriendelijker geworden. Neuropsychologie en beeldvorming van de hersenen Psychologische diagnostiek is inmiddels geïntroduceerd in de meeste Nederlandse neurologische centra en wordt ook toegepast bij enkele neuromusculaire ziekten, waaronder myotone dystrofie. Debilitas mentis blijkt, anders dan destijds werd gemeend, alleen voor te komen bij de congenitale en kindervormen van de ziekte. 14 Patiënten met de klassieke (volwassen) vorm hebben complexe en nog onvoldoende begrepen gedragskenmerken. In de literatuur wordt gesproken van apathie en vlakheid van emotie. 5,16 Of dat de juiste karakterisering is, staat nog te bezien; in ieder geval hebben patiënten bij temperamentonderzoek een verminderde spanningsbehoefte. Slaapzucht is een ander treffend verschijnsel. 17 Niet iedereen was er direct van overtuigd dat deze gedragskenmerken organisch bepaald waren. Die overtuiging werd pas algemeen toen structuurafwijkingen en functiestoornissen in de hersenen aangetoond konden worden. Neuropathologie heeft daar zeker een bijdrage aan geleverd en is ook nog steeds van essentieel belang, maar het moeizame, tijdrovende karakter van dit onderzoek, vooral als het op kwantificering en reproduceerbaarheid aankomt, beperkt de toepassing ervan. De doorbraak is gekomen met beeldvormende technieken zoals CT, MRI, SPECT en PET. Deze methoden hebben de grenzen van de neurologische diagnostiek totaal verlegd. Voor myotone dystrofie betekenden ze het zichtbaar maken van verschillende afwijkingen, waaronder wittestof-afwijkingen, vooral in de late stadia van de ziekte. 18 Of in deze laatste stadia ook mentale deterioratie optreedt, is nog niet voldoende onderzocht. Preventie Als bij prenatale diagnostiek blijkt dat het myotone dystrofie-gen van de vrucht is gemuteerd, kan de moeder besluiten tot afbreken van de zwangerschap. Aborteren is traumatisch, ook in psychisch opzicht en stuit bij sommigen op morele bezwaren. Preimplantatie diagnostiek op in vitro bevruchte eicellen van de moeder is een veel meer acceptabele techniek, maar is nog slechts op beperkte schaal toepasbaar en wordt lang niet altijd met succes bekroond. Erfelijkheidsvoorlichting lijkt al tot daling van de prevalentie te hebben geleid. Cijfers hierover ontbreken. Wel merken specialisten met bijzondere belangstelling voor de ziekte dat zij minder dan voorheen pasgeborenen met congenitale myotone dystrofie te zien krijgen (Höweler, persoonlijke mededeling). Box. Twaalf hoogtepunten uit de ontdekkingsgeschiedenis van myotone dystrofie. 1. Steinert en Batten en Gibb (1909) beschrijven myotonia atrofia als een afzonderlijk ziektebeeld. Steinert maakt melding van de associatie met alopecia en testisatrofie, en van het voorkomen van hartafwijkingen. 2. Greenfield (1911) beschrijft de associatie met cataract. 3. Fleischer (1918) ontdekt bij familie-onderzoek anticipatie van erfelijke afwijkingen in opeenvolgende generaties. 4. De Jong (1955) beschrijft oligofrenie bij de meest ernstige vorm van de ziekte, apathie, vlakheid van emotie en gebrek aan initiatief bij andere patiënten. 5. Vanier (1960) beschrijft kinderen met congenitale myotone dystrofie. 24 6. Phemister en Small (1961) beschrijven de slaapzucht. 7. Church (1967) rapporteert dat geleidingsen ritmestoornissen kenmerkend zijn voor de cardiale afwijkingen van myotone dystrofie. 8. Harper (1975) en O Brien en Harper (1984) beschrijven de ziektekenmerken en het ziektebeloop van congenitale myotone dystrofie. 9. Höweler (1986) herontdekt en bewijst anticipatie. 10. Koch et al (1991) grenzen de kindervorm van myotone dystrofie af. 11. Brook et al (1992) en andere groepen ontdekken het instabiele myotone dystrofie-gen. 12. De Die et al (1998) concluderen dat de mediane overlevingsduur van patiënten met het klassieke (volwassen) type 60 jaar bedraagt en dat pneumonie en hartritmestoornissen de meest voorkomende doodsoorzaken zijn. 24
Patiëntenorganisatie en patiëntenrechten Belangenorganisaties van patiënten zijn ontstaan in de jaren zestig toen de Nederlandse bevolking mondig werd en inspraak wenste. Voor patiënten met myotone dystrofie bestaat een afzonderlijke diagnosegroep binnen de Vereniging Spierziekten Nederland; deze maakt contact tussen lotgenoten mogelijk en organiseert voorlichting over de ziekte. De Vereniging behartigt de belangen van patiënten. De rechten van patiënten zijn wettelijk beschermd; zij hebben de mogelijkheid tot inzage van hun medische gegevens. Figuur 1. Arie Biemond, hier gefotografeerd na een gezellig diner, gaf een tijdbeeld van de kennis van neurologische ziekten in de jaren vijftig van de vorige eeuw in Nederland. Diagnostiek, behandeling en begeleiding anno 2001 Een volledige diagnose omvat tegenwoordig de ziekte, het type van de ziekte, en het stadium van de ziekte. Het ontstaan van verschijnselen van myotone dystrofie kan niet worden voorkomen en de progressie kan niet worden geremd. Het aantal middelen met een anti-myotoon effect is in vergelijking tot 1950 aanmerkelijk toegenomen; veruit de meeste daarvan hebben cardiale bijwerkingen. Het is dus maar gelukkig dat patiënten ook tegenwoordig weinig behoefte hebben aan deze geneesmiddelen. Een begeleidingsmodel waar ervaring mee is opgedaan en waarover onderzoek is verricht ontbreekt voor patiënten met myotone dystrofie. Het probleem schuilt vooral in het zeer chronische beloop van de ziekte. 2 De mogelijkheden voor symptoombehandeling zijn toegenomen. 1 Ergonomische adviezen in verband met spierzwakte worden verstrekt. Afwijkingen van de dentitie, gebitshygiëne, darmmotiliteitsstoornissen en fecale incontinentie krijgen meer aandacht en worden voorzover mogelijk behandeld. Implantatie van pacemakers in geval van geleidingsstoornissen en van intracardiale defibrillators bij kans op ventriculaire tachycardie worden aanbevolen, maar er is onzekerheid over de feitelijke toepassing ervan. Nachtelijke beademing wordt bij enkele patiënten verricht. Sociale ondersteuning kan voor gezinnen van patiënten veel betekenen. De indruk bestaat dat aan symptoombehandeling nog veel kan worden verbeterd. Is myotone dystrofie representatief voor ziekten van dwarsgestreepte spieren? Wat geldt voor myotone dystrofie, geldt in grote lijnen ook voor andere chronische, doorgaans erfelijke spierziekten. Een uitzondering is de ziekte van Pompe, een lysosomale enzymdeficiëntie waarvoor behandeling met een recombinant enzym in aantocht lijkt. 19 Twee van de drie ontstekingsachtige spierziekten zijn behandelbaar. Monofasisch verlopende spierziekten, zoals bijvoorbeeld spierrupturen, spierabcessen en toxische myopathieën hebben een geheel andere problematiek. Figuur 2. Joop G.Y. de Jong, een unicum in de Nederlandse neurologie. Hij had een grote zenuwartsenpraktijk in Zuid-Limburg, ontdekte de erfelijke drukneuropathie en schreef in de vijftiger jaren van de vorige eeuw een proefschrift over myotone dystrofie dat sterk de aandacht trok en nog tot op heden van belang is. 25
Conclusies De diagnostiek van myotone dystrofie is in de laatste vijftig jaar sterk verbeterd. Hoewel de prevalentie als gevolg van erfelijkheidsvoorlichting en prenatale diagnostiek afneemt, ziet het er niet naar uit dat de ziekte uit onze samenleving zal verdwijnen. Het optreden van verschijnselen van de ziekte kan tot op heden niet worden voorkomen en progressie kan niet worden tegengegaan. Lichtpunten voor patiënten zijn de vooruitgang op het gebied van symptoombehandeling, de versterkte rechtspositie van patiënten en het onderlinge contact van patiënten en van hun partners via de diagnosegroep van de VSN. Uit het voorgaande volgt dat nog heel wat vorderingen nodig zijn om het lot van patiënten met erfelijke spierziekten dragelijker te maken. Clinici kunnen hieraan bijdragen door goede organisatie van de begeleiding en door bijzondere aandacht voor de behandeling van symptomen, vooral in de late fasen van de ziekte als de nood van patiënten het hoogst is. Dankbetuiging De eerste auteur heeft door gesprekken met Dr. C.J. Höweler en Mevr. Dr. C.E.M. de Die-Smulders veel geleerd en herleerd over myotone dystrofie. Referenties 1. Jennekens FGI, de Die-Smulders CEM, Busch HFM, Höweler CJ. Myotone dystrophie. Begeleiding en behandeling. Maarssen: Elsevier Bunge, 2000. 2. Biemond A. Ruggemergs- en periphere zenuwziekten. Amsterdam: Wetenschappelijke Uitgeverij NV, 1953: pp 376-378. 3. Steinert H. Myopathologische Beitrage. 1. Ueber das klinische und anatomische Bild des Muskelschwunds der Myotoniker. Dtsch. Z Nervenheilkunde 1909; 37: 58-104. 4. Maas 0, Paterson AS. Myotonia congenita, dystrophia myotonica and paramyotonia; reaffirmation of their identity. Brain 1950; 73: 318-336. 5. De Jong JGY. Dystrophia myotonica, paramyotonia and myotonia congenita. Utrecht: Proefschrift, 1955. 6. Fleischer B. Ueber myotonische Dystrophie mit Katarakt. Von Graefes Arch Ophthalmol 1918; 96: 91-133. 7. Penrose LS. The problem of anticipation in pedigrees of dystrophia myotonica. Ann Eugen 1948; 14: 125-133. 8. Höweler CJ, Busch HFM, Geraedts JPM, Niermeijer MF, Staal A. Anticipation in myotonic dystrophy: fact or fiction. Brain 1989: 112: 779-797. 9. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, Buckler AJ, Church D, Aburatani H et al. Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide repeat at the 3 end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell 1992; 68: 799-808. 10. De Die-Smulders CEM, Höweler CJ, Mirandolle JF, Brunner HG, Hovers V, Bruggenwirth H et al. Anticipation resulting in elimination of the myotonic dystrophy gene: a follow up of one extended family. J Med Genet 1994; 31: 595-601. 11. Meola G. Clinical and genetic heterogeneity in myotonic dystrophy. Muscle Nerve 2000; 23: 1789-1799. 12. De Die-Smulders CEM, Höweler CJ, Thijs C, Mirandolle JF, Anten HB, Smeets HJ et al. Age and causes of death in adultonset myotonic dystrophy. Brain 1998; 121: 1557-1563. 13. Mathieu J, Allard P, Potvin L, Prévost C, Bégin P. A 10-year study of mortality in a cohort of patients with myotonic dystrophy. Neurology 1999; 52: 1658-1662. 14. O BrienTA, Harper PS. Course, prognosis and complications of childhood-onset myotonic dystrophy. Developm Med Child Neurol 1984; 26: 62-67. 15. Mathieu J, DeBraekeleer M, Prévost C, Boily. Myotonic dystrophy: clinical assessment of muscular disability in an isolated population with presumed homogenous mutation. Neurology 1992; 42: 203-208. 16. Rubinsztein JS, Rubinsztein DC, Goodburn S, Holland AJ. Apathy and hypersomnia are common features of myotonic dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 510-515. 17. Phemister JC, Small JM. Hypersomnia in dystrophia myotonica J Neurol Neurosurg Psychiat 1961; 24: 173-175. 18. Ogata A, Terae S, Fujita M, Tashiro K. Anterior temporal white matter lesions in myotonic dystrophy with intellectual impairment: an MRI and neuropathological study. Neuroradiology 1998; 40: 411-415. 19. Van den Hout H, Reuser AJJ, Vulto AG, Loonen MCB, Cromme-Dijkhuis A, Van der Ploeg AT. Recombinant human α-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet 2000; 356: 397-398. Correspondentie-adres auteurs: Prof. Dr. F.G.I. Jennekens, Plompetorengracht 20a, 3512 CD Utrecht, e-mail: fajenn@xs4all.nl. Mw. Dr. A. Jennekens-Schinkel, Sector Neuropsychologie, Afdeling Kinderneurologie, UMC-WKZ, Postbus 85090, 3508 AB Utrecht, e-mail: A.Jennekens@wkz.azu.nl. Correspondentie: Gaarne richten aan de eerste auteur. 26