Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de aanpak van fluor vaginalis, gevolgd door de Transparantiefiche van augustus 2010. Fluor vaginalis Zoekdatum tot 1 september 2013 Nieuwe gegevens over bacteriële vaginose bij de niet-zwangere vrouw Pseudomembraneuze colitis is een bekend maar zeldzaam ongewenst effect van clindamycine oraal. Dit ernstig ongewenst effect kan ook optreden met clindamycine vaginaal 1. Nieuwe gegevens over bacteriële vaginose bij de zwangere vrouw In twee meta-analyses en een patiënt-controleonderzoek werd geen teratogeen effect gezien bij gebruik van metronidazol oraal gedurende het eerste trimester van de zwangerschap 1. Op basis van deze resultaten en de resultaten van eerdere studies, zal dus de melding van mogelijke teratogeniteit in het Gecommentarieerd Geneesmiddelrepertorium weggelaten worden. In een meta-analyse 2 werden de gegevens over antibioticabehandeling bij bacteriële vaginose gedurende de zwangerschap en over het effect op het risico van vroeggeboorte, herzien. Hoewel antibioticabehandeling een positief effect heeft op de eradicatie van bacteriële vaginose, is er geen gunstige invloed aangetoond op het risico van vroeggeboorte (d.w.z. geboorte vóór 37 weken amenorroe) of het risico van vroegtijdig gebroken vliezen. Daarentegen geeft de behandeling meer ongewenste effecten die leiden tot stoppen of wijzigen van de behandeling. Ook bij vroegtijdige behandeling (vóór 20 weken amenorroe) is er geen verminderd risico van vroeggeboorte. Bij de vrouwen met antecedenten van vroeggeboorte had antibioticabehandeling evenmin een effect op het risico van een nieuwe vroeggeboorte a. a. Meta-analyse met 21 RCT s van goede kwaliteit, uitgevoerd bij 7.847 vrouwen met gediagnosticeerde bacteriële vaginose (Nugent-score > of = 7) of intermediaire vaginale flora (Nugent-score tussen 4 en 6). Geen significante vermindering van het risico van vroeggeboorte (vóór 37 weken) (gemiddelde RR 0,88; 95%-BI 0,71 tot 1,09; 13 studies, 6.491 vrouwen; random effects model, T² = 0,06, I² = 48%) of van vroegtijdig breken van de vliezen (RR 0,74; 95%-BI 0,30 tot 1,84; 2 studies, 493 vrouwen). Bij behandeling vóór 20 weken amenorroe was er geen vermindering van het risico van vroeggeboorte (gemiddeld RR 0,85; 95%-BI 0,62 tot 1,17; 5 studies, 4.088 vrouwen; random effects model, T² = 0,06, I² = 49%). Ten slotte werd er bij vrouwen met antecedenten van vroeggeboorte geen gunstig effect van de behandeling gezien op een erop volgende vroeggeboorte (gemiddelde RR 0,78; 95%-BI 0,42 tot 1,48; 3 studies, 421 vrouwen; random effects model, T² = 0,19, I² = 72%) 2. Referenties 1. Clinical Effectiveness Group, British Association for Sexual Health and HIV (BASHH). National guideline for the management of bacterial vaginosis. London (UK): British Association for Sexual Health and HIV (BASHH); 2012. 15 p. [43 references]
2. Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, et al. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art.No.:CD000262. DOI:10/1002/14651858.CD000262.pub4
Aanpak van fluor vaginalis Zoekdatum tot 1 september 2012 Erratum: recidiverende bacteriële vaginose In tegenstelling tot wat vermeld werd in de Transparantiefiche, werd niet orale, maar wel vaginale behandeling met metronidazol onderzocht in het voorkomen van recidieven van bacteriële vaginose. De correcte tekst luidt: Vaginale applicatie van metronidazol tweemaal per week gedurende 4 maanden bleek werkzaam in het voorkomen van recidief, maar na het stoppen van de behandeling was er niet langer een beschermend effect vast te stellen a. a. Studie met 157 vrouwen die aanvankelijk allen gedurende 10 dagen behandeld werden met metronidazolgel 1x/dag. Vrouwen die een klinische respons vertoonden op de behandeling werden gerandomiseerd naar verdere behandeling met metronidazolgel 2x per week gedurende 16 weken of naar placebo. Gedurende de 16 weken behandeling trad een recidief van bacteriële vaginose op bij 25% van de actief behandelde groep en bij 59% in de placebogroep (p= 0,001). Bij verdere opvolging 12 weken na het stoppen van de behandeling bedroegen deze percentages respectievelijk 34 en 18% (p= 0,2). In de actief behandelde groep trad significant vaker secundaire vaginale candidose op 1. Recidiverende bacteriële vaginose Toevoegen van een vaginale behandeling met clindamycine of een oestriolprobioticumpreparaat aan metronidazol per os gedurende 7 dagen, verlaagt de frequentie van recidief van bacteriële vaginose niet. a. In een dubbelblinde RCT werden 450 vrouwen met symptomatische bacteriële vaginose behandeld met metronidazol 2x 400 mg/d gedurende 7 dagen. Bovendien werden ze gerandomiseerd naar bijkomende behandeling met clindamycine 2% crème gedurende 7 nachten, naar bijkomende behandeling met een lokaal associatiepreparaat van oestriol en een probioticum, of naar placebo. Bij opvolging op 1 en 6 maanden na het einde van de behandeling, werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen wat betreft het optreden van herval. Er traden geen ernstige ongewenste effecten op 2.
Antiseptica in de behandeling van bacteriële vaginose De auteurs van een recente systematische review besluiten dat het gebruik van antiseptica, waaronder joodpovidon, chloorhexidine of waterstofperoxide, in de behandeling van bacteriële vaginose weinig onderbouwd is. De data zijn beperkt en de studies vertonen ernstige methodologische gebreken; er zijn geen gegevens op lange termijn 3. Referenties 1. Sobel JD, Ferris D, Schwebke J, et al. Suppressive antibacterial therapy with 0.75% metronidazole vaginal gel to prevent recurrent bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 2006;194:1283-9. 2. Bradshaw C, Pirotta M, De Guingand D, et al. Efficacy of oral metronidazole with vaginal clindamycin or vaginal probiotic for bacterial vaginosis: randomised placebo-controlled doubleblind trial. PLoS ONE 7(4): e34540 (doi:10.1371/journal.pone.0034540). 3. Verstraelen H, Verhelst R, Roelens R, Temmerman M. Antiseptics and desinfectants for the treatment of bacterial vaginosis: a systematic review. BMC Infectious Diseases 2012;12:148 (doi:10.1186/1471-2334-12-148).
Aanpak van fluor vaginalis (Zoekdatum tot 1 september 2011) In een studie van goede kwaliteit bij Chinese vrouwen bleek een kortdurende vaginale behandeling met een hooggedoseerd preparaat op basis van Lactobacillen het aantal recidieven van bacteriële vaginose te verminderen. 11 maanden na het stoppen van de behandeling bedroeg de NNT 6 a. Het is niet duidelijk of de resultaten van deze studie kunnen veralgemeend worden naar andere onderzoekspopulaties of anders samengesteld probiotische preparaten. a. In een dubbelblinde RCT werden 120 Chinese vrouwen met een voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële vaginose gerandomiseerd naar vaginale behandeling met probiotica of placebo. Het hooggedoseerde probiotische preparaat bevatte verschillende stammen Lactobacilli en Streptococcus thermophilus en moest dagelijks ingebracht worden gedurende 2 cycli van een week behandeling, telkens afgewisseld met een week zonder behandeling. Twee maanden na de behandeling werd een recidief van bacteriële vaginose volgens de Amsel-criteria vastgesteld bij 15,8% in de actief behandelde groep en bij 45,0% in de placebogroep (OR= 0,23; 95% BI 0,10-0,55). Bij verdere telefonische opvolging 11 maanden na het stoppen van de behandeling werd een recidief van bacteriële vaginose gemeld bij 10,6% in de probioticagroep en bij 27,7% in de groep eerder behandeld met placebo, een significant verschil. Behalve vaginale fluor en slechte geur werden geen ongewenste effecten gemeld 1. Referenties 1. Ya W, Reifer C, Miller LE. Efficacy of vaginal probiotic capsules for recurrent bacterial vaginosis: a double-blind, randomized placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol 2010;203:120.e1-120.e6.
Aanpak van fluor vaginalis Augustus 2010 Kernboodschappen Behandeling van candida-vaginitis en bacteriële vaginose is enkel aangewezen bij klachten. Een trichomonas-infectie moet steeds behandeld worden. Lokale behandeling van candida-vaginitis is even werkzaam als behandeling met azoolderivaten per os. Eenmalige, hooggedoseerde lokale behandeling is even werkzaam als langdurige behandelingen. Bij bacteriële vaginose zijn orale of vaginale behandeling volwaardige alternatieven. Bacteriële vaginose is vaak een recidiverende aandoening. Mogelijk heeft lokale behandeling met lactobacillen hier een plaats. Of behandeling van asymptomatische bacteriële vaginose leidt tot betere neonatale uitkomsten, is momenteel niet duidelijk. Bij trichomonas-vaginitis is lokale behandeling onvoldoende werkzaam; orale behandeling van de patiënte en de partner is aangewezen.
Inhoudsopgave Kernboodschappen Samenvatting en conclusies... 3 1. Definitie en epidemiologie... 6 2. Natuurlijk verloop - doelstelling van de behandeling... 9 3. Welke zijn de relevante eindpunten en welke schalen worden gebruikt bij de evaluatie van de behandeling?... 9 4. Behandeling bij de niet-zwangere vrouw... 10 4.1. Candida-vaginitis... 10 4.1.1. Behandeling van de acute infectie... 10 4.1.2. Behandeling van recidiverende infecties... 13 4.2. Bacteriële vaginose... 15 4.2.1. Behandeling van de acute infectie... 15 4.2.2. Recidiverende bacteriële vaginose... 19 4.3. Trichomonas-vaginitis... 20 4.3.1. Geneesmiddelen versus placebo... 20 4.3.2. Vergelijkende studies... 21 5. Behandeling bij de zwangere vrouw... 24 5.1. Candida-vaginitis... 24 5.2. Bacteriële vaginose... 25 5.3. Trichomonas-vaginitis... 27 6. Behandeling van de partner... 29 6.1. Candida-vaginitis... 29 6.2. Bacteriële vaginose... 29 6.3. Trichomonas-vaginitis... 30 7. Gynaecologische interventies... 31 7.1. Bacteriële vaginose... 31 7.2. Candida... 31 7.3. Trichomonas 8. Ongewenste effecten, contra-indicaties en klinisch relevante interacties... 32 9. Prijsvergelijking... 33 Referenties... 37 De Transparantiefiches zijn online raadpleegbaar op www.bcfi.be 2 ~ Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010
Samenvatting en conclusies Fluor vaginalis is het meest voorkomende gynaecologische probleem in de huisartspraktijk. Fluor vaginalis is vaak van infectieuze oorsprong, maar kan ook het gevolg zijn van niet-infectieuze oorzaken zoals chemische irritatie, allergie of postmenopauzale atrofie. De twee meest voorkomende vaginale infecties zijn deze veroorzaakt door Candida albicans en andere schimmels (25-44%) en bacteriële vaginose (18-37% van alle vaginitiden). Candida-vaginitis en bacteriële vaginose worden niet als seksueel overdraagbare infecties (SOI) beschouwd. In deze transparantiefiche wordt ook de Trichomonas vaginalis-infectie besproken omdat deze SOI fluor vaginalis kan veroorzaken. Infecties met Chlamydia of gonokokken worden hier niet besproken. Candida-vaginitis bij de niet-zwangere vrouw Candida-vaginitis is een soms erg vervelend maar altijd goedaardig gezondheidsprobleem, vandaar dat behandeling enkel aangewezen is bij klachten. Over de niet-medicamenteuze behandelingen bestaan heel weinig gegevens uit gecontroleerde studies. Lokale of orale behandeling met azoolderivaten is werkzamer dan placebo (NNT 2 tot 3). In de schaarse vergelijkende onderzoeken vindt men geen argumenten om te stellen dat orale behandeling werkzamer is dan lokale, dit op korte en op lange termijn. Lokale therapie geeft mogelijk iets sneller verlichting van de klachten en wordt als veiliger beschouwd dan orale behandeling. Anderzijds kan de voorkeur van de patiënte gaan naar orale behandeling. Eenmalige lokale toediening blijkt even werkzaam als behandeling gedurende 2-3 dagen. Het is niet duidelijk hoe de werkzaamheid van verschillende langere behandelingsduren (3 vs. 6 of 7 vs. 14 dagen) met intravaginale azoolderivaten zich verhoudt. Er zijn evenmin bewijzen voor een verschil in werkzaamheid tussen de verschillende preparaten voor lokaal gebruik, noch voor een verschil in werkzaamheid tussen de verschillende orale azoolderivaten. Bij naar schatting 5% van de vrouwen met candida-vaginitis gaat het om een recidiverende infectie. Het is belangrijk de patiënte te informeren dat recidieven mogelijk zijn ondanks een correct uitgevoerde behandeling. Over de werkzaamheid van niet-medicamenteuze maatregelen om recidieven te voorkomen is geen gecontroleerd onderzoek te vinden. Maandelijkse vaginale behandeling met clotrimazol en orale behandeling met fluconazol wekelijks of itraconazol maandelijks gedurende 6 maanden kunnen het optreden van recidieven tegengaan. De optimale duur van preventieve behandeling is echter niet duidelijk en er zijn onvoldoende gegevens om intravaginale of orale behandeling in recidiefpreventie te verkiezen. Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010 ~ 3
Bacteriële vaginose bij de niet-zwangere vrouw. Ook bij bacteriële vaginose bij de niet-zwangere vrouw is behandeling enkel aangewezen bij klachten. Het is belangrijk de vrouw te informeren over de goedaardige aard en het verloop van de aandoening, met name dat spontane remissie en recidieven frequent voorkomen. Intiem zeep- en spraygebruik alsook het gebruik van tampons, wordt in de richtlijnen afgeraden, dit echter zonder onderbouwing. In enkele kleinschalige studies was vaginale behandeling met Lactobacillusbevattende preparaten werkzamer dan placebo voor het bereiken van klinische genezing; ook toevoegen van lactobacillen vaginaal of per os aan een standaardbehandeling zou tot een hogere genezingsgraad kunnen leiden. Anderzijds is acidificatie van de vagina door middel van lokale applicatie van melkzuur niet werkzaam gebleken. Lokale antiseptica (bv. povidon-jood) zijn onvoldoende geëvalueerd. Vaginale behandeling met clindamycine of metronidazol bleek werkzamer dan placebo. Orale middelen werden niet bestudeerd in placebo-gecontroleerde studies. In de vergelijkende studies blijkt clindamycine vaginaal even werkzaam als metronidazol of tinidazol per os. Metronidazol per os gedurende 7 dagen is werkzamer dan een eenmalige dosis; of tinidazol eenmalig even doeltreffend is als 5-7 dagen metronidazol, is onvoldoende onderzocht. De behandeling van recidiverende bacteriële vaginose (minstens 3 maal per jaar) is weinig onderzocht. Mogelijk is er een effect van behandeling met lactobacillen zowel per os als lokaal, of van lokale behandeling met melkzuur. Orale behandeling met metronidazol tweemaal per week gaat het optreden van recidieven tegen, maar dit enkel zolang de behandeling duurt. Trichomonas-vaginitis bij de niet-zwangere vrouw Een infectie met Trichomonas moet steeds worden behandeld, ook als er geen symptomen zijn, dit om verdere verspreiding tegen te gaan. Metronidazol of tinidazol per os blijkt werkzamer dan placebo. Globaal genomen geneest ongeveer 90% van de vrouwen onder behandeling; in de placebogroepen persisteert de infectie in 85% van de gevallen. Voor de andere in België beschikbare orale nitro-imidazoolderivaten (nimorazol, ornidazol) werden geen placebogecontroleerde studies gevonden. De orale nitro-imidazoolderivaten, hetzij in behandelingen van 5-7 dagen (metronidazol), hetzij in eenmalige hooggedoseerde toediening (metronidazol, ornidazol, tinidazol), hebben alle een ongeveer vergelijkbare werkzaamheid. Met eenmalige behandeling van metronidazol in hoge dosis werden wel meer gastrointestinale ongewenste effecten vastgesteld. Lokale behandeling is onvoldoende werkzaam. 4 ~ Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010
Vaginale infecties bij de zwangere vrouw Candida-infecties bij de zwangere vrouw komen heel vaak voor. Zoals bij de nietzwangere vrouw dienen ze alleen behandeld te worden indien er klachten zijn; gezien de zeer lage systemische resorptie verkiest men veiligheidshalve een lokale behandeling. De aanpak van bacteriële vaginose bij de zwangere is minder eenduidig. In epidemiologisch onderzoek blijkt er een verband te zijn tussen bacteriële vaginose enerzijds, en vroeggeboorte en andere obstetrische verwikkelingen anderzijds. Of behandeling ervan echter winst geeft op deze uitkomsten, is echter minder duidelijk. Op basis van de meest recente gegevens raadt de Amerikaanse Preventive Services Task Force (USPSTF) alleen screening en overwegen van behandeling aan bij vrouwen met antecedenten van vroeggeboorte. Symptomatische vaginosen kunnen veilig behandeld worden in het tweede of derde trimester via orale of lokale toediening. De gegevens over veiligheid van metronidazol in het eerste trimester zijn tegenstrijdig; de andere nitro-imidazoolderivaten en clindamycine worden afgeraden in het eerste trimester. Bewezen trichomonas-infecties in de zwangerschap kunnen behandeld worden met oraal metronidazol (met partnerbehandeling). Screening wordt echter niet aangeraden omdat er geen bewezen correlatie is met obstetrische problemen. Partnerbehandeling Bij candida-infecties of bacteriële vaginose is partnerbehandeling niet nodig, ook niet ter preventie van recidieven. Bij trichomonas- infecties moet(en), zoals bij elke SOI, ook de partner(s) behandeld worden. Conclusie Men kan stellen dat candida-infecties frequente maar ongevaarlijke infecties zijn die gemakkelijk lokaal, eventueel oraal kunnen behandeld worden indien er klachten zijn. Zowel acuut als bij recidieven blijken beide opties vergelijkbaar. Ook bacteriële vaginose kan bij klachten oraal of vaginaal behandeld worden. Bij vrouwen met antecedenten van vroeggeboorte kan screening en behandeling van bacteriële vaginose voorgesteld worden. Trichomonas-infecties moeten als een SOI benaderd worden, zowel buiten als tijdens de zwangerschap, met dus behandeling en partnerbehandeling. In de gedrukte versie van de Transparantiefiche wordt de gedetailleerde wetenschappelijke onderbouwing niet vermeld. Op de website www.bcfi.be is een lange versie beschikbaar met alle gegevens. Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010 ~ 5
1. Definitie en epidemiologie 1.1. Fluor vaginalis Onder fluor vaginalis wordt verstaan: elke niet-bloederige vaginale afscheiding die volgens de patiënte afwijkt van wat voor haar gebruikelijk is wat betreft hoeveelheid, kleur of geur. Fluor kan gepaard gaan met jeuk, branderigheid of pijn 1. Fluor vaginalis is het meest voorkomende gynaecologische probleem in de huisartspraktijk 2. Met het Intego-registratiesysteem in de huisartspraktijk werd in 2008 een incidentie van 34 per 1.000 vrouwen gemeten 3. Minder dan de helft van de vrouwen met vaginale fluor raadpleegt een arts 1. Fluor vaginalis heeft niet enkel infectieuze oorzaken, maar kan ook het gevolg zijn van niet-infectieuze oorzaken zoals chemische irritatie, allergie, postmenopauzale atrofie of behandeling met selectieve oestrogeenreceptormodulatoren zoals clomifeen en tamoxifen. Bij ongeveer een derde van de vrouwen met vaginale fluor is niet meteen een microbiologische verklaring te vinden 1. De twee meest voorkomende vaginale infecties zijn deze veroorzaakt door Candida albicans en andere schimmels (25-44%) en bacteriële vaginose (18-37% van alle vaginitiden). Andere pathogenen zoals Trichomonas vaginalis en Chlamydia trachomatis worden slechts bij een minderheid van vrouwen met vaginale klachten geïsoleerd 1. Chlamydia trachomatis valt buiten het bestek van deze fiche omdat deze infectie in de meeste gevallen niet gepaard gaat met vaginale fluor. 1.2. Candida-vaginitis Candida-vaginitis is een symptomatische ontsteking van de vagina en/of vulva veroorzaakt door een oppervlakkige schimmelinfectie, meestal een Candida-species. Candida albicans is verantwoordelijk voor 80-92% van de gevallen, C. glabrata voor 5%. Ongeveer driekwart van de vrouwen maakt gedurende haar leven ten minste één vaginale candida-infectie door. Bij 10 tot 15% van de asymptomatische vrouwen vindt men kolonisatie met Candida 4. Men spreekt van recidiverende candida-vaginitis als deze zich 4 keer of meer per jaar voordoet 1. Dit komt voor bij 5-8% van de vrouwen met candida-vaginitis 4. De onderliggende oorzaken van het optreden van recidiverende candida-infecties bij vrouwen zonder duidelijke risicofactoren (zoals slecht gecontroleerde diabetes of gebruik van antibiotica) zijn niet duidelijk. Het optreden van resistentie van Candidaspecies schijnt geen grote rol te spelen. Wel hebben vrouwen met recidiverende candida-infecties een iets hogere prevalentie (10-15%) van C. glabrata, dat minder gevoelig is aan de azoolderivaten 5. 6 ~ Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010
Risicofactoren voor candida-vaginitis zijn o.a. slecht geregelde diabetes, verhoogde oestrogeenspiegels (zoals tijdens de zwangerschap), immuunsuppressie, gebruik van antibiotica en veelvuldige seksuele betrekkingen (vooral orogenitale contacten). Of het gebruik van orale contraceptiva een risicofactor is, is niet duidelijk 1,5. De symptomen van candidida-vaginitis zijn acute jeuk, brokkelig witverlies, vaginale irritatie, branderigheid, dyspareunie en dysurie. De klachten verergeren vaak typisch in de week voor de maandstonden. Deze symptomen zijn niet specifiek; bijgevolg is een diagnose enkel op basis van anamnese en klinisch onderzoek onvoldoende betrouwbaar 4,6. De diagnose van candida-vaginitis wordt gesteld als vaginale klachten aanwezig zijn tezamen met het waarnemen van myceliumdraden in het microscopische preparaat 1. Bij symptomatische vrouwen zonder afwijkingen bij het microscopisch onderzoek wordt een vaginale kweek aangeraden 4. 1.3. Bacteriële vaginose Bacteriële vaginose treedt op als gevolg van een onevenwicht in de normale vaginale flora. In normale omstandigheden helpt de productie van melkzuur door verschillende types vaginale lactobacillen de vaginale ph laag te houden, wat ervoor zorgt dat andere anaërobe bacteriën niet de overhand kunnen krijgen. In geval van bacteriële vaginose wordt de vaginale flora gekenmerkt door vermindering of afwezigheid van Lactobacilli spp. en een overgroei van andere anaërobe bacteriën; de ph wordt hoger dan 4,5 7. De onderliggende oorzaak van bacteriële vaginose is nog niet volledig gekend, maar factoren zoals vaginale douches en sprays, lagere socio-economische status, gebruik van een IUD en nieuwe of multipele sekspartners lijken het risico van verstoring van het vaginale ecosysteem te verhogen 7. De symptomen van bacteriële vaginose zijn een grijswitte fluor met een visgeur, zonder jeuk of pijn 8. Klassiek wordt de diagnose van bacteriële vaginose gesteld op basis van de 4 criteria van Amsel, waar het beoordelen van het uitzicht van de fluor deel van uitmaakt; het aspect van de fluor heeft echter een beperkte diagnostische waarde. Daarom beveelt de WVVH-richtlijn aan de diagnose te baseren op volgende criteria: ph>4,5, positieve aminetest (waarnemen van geur), aanwezigheid van clue cells en afwezigheid van lactobacillen bij het microscopisch onderzoek. Men spreekt van bacteriële vaginose als ten minste 3 van deze criteria aanwezig zijn. Wie geen microscopie verricht, neemt een staal af voor gramkleuring en kweek 1. Ongeveer 50% van de vrouwen met bacteriële vaginose is asymptomatisch 9. Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010 ~ 7
Men spreekt van recidiverende bacteriële vaginose als deze zich tijdens het voorbije jaar minstens 3 maal voordeed. Bacteriële vaginose en candida-vaginitis kunnen ook gelijktijdig optreden 5. 1.4. Trichomonas-vaginitis Vaginitis veroorzaakt door Trichomonas vaginalis, een protozoön, is een van de meest voorkomende seksueel overdraagbare infecties (SOI). De prevalentie wordt geschat op 3 tot 5% bij de jonge (15-40 jaar) seksueel actieve bevolking 1. Trichomonas vaginalis is verantwoordelijk voor 5-50% van de gevallen van acute vaginitis, afhankelijk van de onderzochte populatie 10. Risicofactoren voor trichomoniasis zijn: wisselende sekspartners en aanwezigheid van een andere SOI 10. Symptomen van trichomonas-vaginitis zijn een overvloedige geelachtige fluor, gepaard gaand met jeuk en pijn, dysurie en dyspareunie 8. Vaginale infectie met Trichomonas vaginalis is slechts in 50% van de gevallen symptomatisch, maar ongeveer de helft van de asymptomatische infecties wordt symptomatisch binnen de 6 maanden 11. De diagnose van trichomonas-vaginitis wordt gesteld door direct microscopisch onderzoek. Als bij vermoeden van trichomonas-vaginitis dit onderzoek negatief is, is een cultuur noodzakelijk 1. Noch een latexagglutinatie noch een PAP-test zijn geschikte alternatieven 12. 8 ~ Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010
2. Natuurlijk verloop doelstelling van de behandeling Over het natuurlijke verloop van candida-vaginitis en bacteriële vaginose zijn geen exacte gegevens bekend. De hoge placeborespons in de klinische studies geeft aan dat het spontane verloop vaak gunstig is 2. Vrouwen met bacteriële vaginose of trichomoniasis hebben een verhoogd risico van infectie met HIV en andere SOI s omwille van de vermindering van het aantal beschermende lactobacillen en de aanwezigheid van inflammatie 10. Net zoals bacteriële vaginose kan trichomonas-infectie verantwoordelijk zijn voor infecties na de bevalling of na heelkunde en abortus 10. Doelstelling van de behandeling van symptomatische candida-vaginitis en bacteriële vaginose is verlichting van de klachten en tegengaan van recidieven, en dit met zo weinig mogelijk ongewenste effecten. Behandeling van trichomoniasis beoogt verlichting van de klachten en tegengaan van verdere verspreiding. Candida-vaginitis tijdens de zwangerschap wordt enkel behandeld als de vrouw klachten heeft. Behandeling van bacteriële vaginose bij de zwangere vrouw beoogt naast symptoomverlichting, ook de preventie van obstetrische en neonatale complicaties zoals vroeggeboorte 13. Het is onduidelijk of behandeling van trichomonas-infectie tijdens de zwangerschap leidt tot betere neonatale en obstetrische uitkomsten 14. 3. Welke zijn de relevante eindpunten en welke schalen worden gebruikt bij de evaluatie van de behandeling? Acute candida-vaginitis: klinische genezing op korte (5-15 dagen) en lange (3-6 weken) termijn na de behandeling. Het belang van een negatieve cultuur voor Candida is onduidelijk, maar maakt vaak deel uit van de definitie van genezing 15. Recidiverende candida-vaginitis: vermijden van symptomatisch herval, bevestigd door positieve microscopie of cultuur 15. Bacteriële vaginose: klinische genezing, al dan niet bevestigd door microbiologische genezing, meestal 1-2 of 4 weken na het voltooien van de behandeling / frequentie van herval / vroeggeboorte en andere complicaties in de zwangerschap / puerperale en neonatale morbiditeit en mortaliteit 13. Trichomonas-vaginitis: klinische genezing, al dan niet bevestigd door microbiologische genezing / zwangerschapsuitkomsten 16. Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010 ~ 9
4. Behandeling bij de niet-zwangere vrouw 4.1. Candida-vaginitis bij de niet-zwangere vrouw Behandeling is enkel aangewezen bij klachten. Er zijn geen gerandomiseerde studies die behandeling met geneesmiddelen of alternatieve methodes onderzoeken bij asymptomatische vrouwen 15. 4.1.1. Behandeling van de acute Candida-infectie NIET-MEDICAMENTEUZE AANPAK Er zijn heel weinig gepubliceerde data die niet-medicamenteuze behandeling ondersteunen. Douches met povidon-jood en acidificatie van de vagina zijn niet werkzaam gebleken. In 1 kleine studie blijkt inname van yoghurt met Lactobacillus werkzamer dan placebo m.b.t. klinische en mycologische genezing van acute candida-vaginitis a. Lactobacillus oraal en /of vaginaal is niet werkzaam gebleken in de preventie van candida-vaginitis na gebruik van antibiotica b. Look en tea tree olie werden niet onderzocht in gecontroleerde studies. a. RCT met 55 niet-zwangere vrouwen die eerst allen behandeld werden met een eenmalige dosis fluconazol 150 mg per os. Patiënten werden dan gerandomiseerd naar Lactobacillus-bevattende yoghurt per os of placebo. Na 1 maand werden in de actief behandelde groep significant minder klachten (10 vs. 35%) en meer mycologische genezing (39 vs. 10%) vastgesteld 15. b. Dubbelblinde RCT met 278 vrouwen die kort behandeld werden met antibiotica omwille van een niet-gynaecologische infectie; de studie gebeurde in de huisartspraktijk. Patiënten werden gerandomiseerd over 4 groepen: lactobacillus oraal + vaginaal, lactobacillus oraal plus placebo vaginaal, placebo oraal + lactobacillus vaginaal en placebo oraal + placebo vaginaal gedurende 10 dagen. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen m.b.t. symptomatische vulvovaginitis bevestigd door Candida op microscopie 17,18. MEDICAMENTEUZE AANPAK Geneesmiddelen versus placebo Vaginale toepassing van azoolderivaten a (butoconazol, clotrimazol, itraconazol en miconazol) of nystatine b is werkzamer dan placebo. Bij evaluatie na 1-5 weken is in de placebogroepen toch een derde van de vrouwen genezen. Ongeveer 3 vrouwen moeten behandeld worden om 1 extra genezing te bekomen. Oraal werd enkel itraconazol vergeleken met placebo; het middel is werkzamer dan placebo c. 10 ~ Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010
a. 3 RCT s met in totaal 712 niet-zwangere patiënten; onderzochte producten zijn intravaginaal butoconazol, miconazol, itraconazol en clotrimazol gedurende 3-6 dagen. Na 4-5 weken bleken persisterende klachten significant vaker aanwezig te zijn bij vrouwen behandeld met placebo (64%), dan in de actief behandelde groepen (33-39%). De NNT bedraagt ongeveer 3, naargelang de studie 15. b. Kleine RCT met 50 niet-zwangere vrouwen; nystatine intravaginaal 500.000 IE tweemaal daags gedurende 14 dagen versus placebo. In de met nystatine behandelde groep was er significant minder vaak een slechte symptomatische respons: 8 vs. 40%; OR= 0,18 (95% BI 0,005-0,65); NNT= 3 15. c. In 1 RCT met 90 niet-zwangere patiënten bleek dat itraconazol 200 mg/d per os gedurende 3 dagen leidt tot lagere percentages van persisterende klachten na 1 week, vergeleken met placebo: 27 vs. 55%; p<0,05. In de actief behandelde groep traden meer ongewenste effecten op 15. Vergelijkende studies Een aantal RCT s vergelijken verschillende behandelingsregimes (geneesmiddel, toedieningsweg, dosis, frequentie, duur van de behandeling) voor de aanpak van acute candida-vaginitis; geen enkel regime blijkt superieur te zijn 19. Veel van de studies waren echter te klein om minieme, maar eventueel klinisch relevante verschillen vast te stellen 15. Lokaal versus oraal Intravaginale azoolderivaten (clotrimazol, econazol en miconazol) zijn even werkzaam als orale behandeling met fluconazol of itraconazol m.b.t. klinische genezing op korte (5-15 dagen) en lange (2-12 weken) termijn. Omdat de studies heel weinig gegevens rapporteren over ongewenste effecten, kan geen uitspraak gedaan worden over de relatieve veiligheid van beide toedieningsvormen a. In 1 studie leidt lokale behandeling met butoconazol sneller tot vermindering van de klachten dan orale behandeling met fluconazol b. Bij patiënten met slecht gecontroleerde diabetes geïnfecteerd met C. glabrata zouden vaginale suppo s met boorzuur werkzamer zijn dan orale behandeling met fluconazol c. a. Systematische review van 19 RCT s met in totaal 2.579 vrouwen met ongecompliceerde candida-vaginitis. Onderzochte producten zijn intravaginaal butoconazol, clotrimazol, econazol en miconazol, peroraal fluconazol en itraconazol. M.b.t. klinische genezing op korte termijn (5-15 dagen) werd geen significant verschil gevonden tussen lokale (73%) en perorale behandeling (74%). Op lange termijn (2-12 weken) waren de verschillen evenmin significant: 76% klinische genezing met lokale behandeling vs. 81% met orale behandeling. M.b.t. mycologische genezing op korte termijn waren de verschillen evenmin significant. Wat betreft mycologische genezing op lange termijn bleek perorale behandeling werkzamer dan lokale toediening: 72 vs. 66%; OR= 1,29; 95% BI 1,05-1,60 20. Wanneer een eenmalige dosis oraal vergeleken werd met lokale behandeling (eenmalig, driedaags of 6-7 dagen), werden geen significante verschillen Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010 ~ 11
gevonden m.b.t. klinische en mycologische genezing op lange en korte termijn 20. Enkel voor de vergelijking van fluconazol per os met clotrimazol lokaal vinden de auteurs een randsignificant voordeel van de lokale behandeling m.b.t. mycologische genezing op lange termijn: RR= 1,31 (95% BI 1,00-1,71); de langetermijnresultaten m.b.t. klinische genezing waren niet significant verschillend 20. b. Open label studie met 181 patiënten met matige tot ernstige klachten van vulvovaginale candidiasis; eenmalige behandeling met butoconazolnitraat 2% vaginale crème werd vergeleken met een eenmalige toediening van 150 mg fluconazol per os. Primaire uitkomst was de tijd tot vermindering van de klachten; deze vermindering trad op na 17,5 u met lokale behandeling en na 22,5 u met rorale behandeling (p<0,001). Er waren geen significante verschillen tussen beide groepen m.b.t. volledige resolutie van de klachten, herval binnen de 30 dagen en totale incidentie van ongewenste effecten 19. c. RCT met 112 vrouwen met diabetes (HbA1c gemiddeld 9%). Een eenmalige toediening van 150 mg fluconazol per os werd vergeleken met vaginale suppo s met boorzuur gedurende 14 dagen. Bij 61% van de patiënten werd C. glabrata geïsoleerd, bij 29% C. albicans. Bij de patiënten geïnfecteerd met C. glabrata werd vaker mycologische genezing bereikt met boorzuur dan met fluconazol (64 vs. 29%; p= 0, 01). Bij de patiënten geïnfecteerd met C. albicans was er geen significant verschil tussen beide behandelingen 21. Lokale behandeling: verschillende geneesmiddelen onderling Er zijn geen bewijzen voor een verschil in werkzaamheid tussen de verschillende lokale azoolderivaten a. Mogelijk is nystatine lokaal minder werkzaam dan intravaginale azoolderivaten b. In 1 studie was lokale behandeling gedurende 14 dagen met boorzuur werkzamer dan behandeling met nystatine vaginaal c. a. 22 RCT s met in totaal >900 patiënten; onderzochte producten zijn butoconazol, clotrimazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, miconazol, sertaconazol, en terconazol; behandelingsduur 1-7 dagen; uitkomstmeting meestal na 1 maand. Vele studies zijn klein en hebben te weinig power om eventuele kleine maar toch klinisch relevante verschillen te detecteren. Er werden geen significante verschillen qua mycologische of klinische genezing vastgesteld 15. b. 2 RCT s met in totaal 362 patiënten; intravaginale imidazoolderivaten (clotrimazol, miconazol) versus nystatine intravaginaal. Zes maanden na de behandeling was er meer symptomatisch herval opgetreden in de groep behandeld met nystatine: 58 vs. 22%(p<0,05). Deze studies vertonen methodologische tekortkomingen 15. c. RCT met 108 niet-zwangere vrouwen; dagelijkse behandeling met boorzuur 600 mg intravaginaal gedurende 14 dagen werd vergeleken met nystatine 100.000 IE dagelijks gedurende 14 dagen. Na 4 weken was het percentage vrouwen met klinische genezing significant hoger in de groep behandeld met boorzuur: 72 vs. 50%; p=0,02 15. 12 ~ Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010
Lokale behandelingen: behandelingsduur Eenmalige lokale toediening blijkt even werkzaam als lokale toediening gedurende 2-3 dagen a. Het is niet duidelijk hoe de werkzaamheid van verschillende langere behandelingsduren (3 vs. 6 of 7 vs. 14 dagen) met intravaginale azolen zich verhoudt b. a. 7 RCT s met in totaal 901 patiënten: onderzochte producten zijn clotrimazol, miconazol en terconazol; lokale behandeling gedurende 2-3 dagen wordt vergeleken met eenmalige lokale toediening. Na 2-4 weken worden geen significante verschillen gevonden tussen beide behandelregimes m.b.t. mycologische of klinische genezing. De studies hebben onvoldoende power om eventuele kleine maar toch klinisch relevante verschillen te detecteren 15. b. 6 RCT s met in totaal 1.048 patiënten; onderzochte producten zijn intravaginaal butoconazol, clotrimazol, miconazol; behandelingsduur 3 vs. 6 of 7 vs. 14 dagen. Na 4 weken worden geen significante verschillen gevonden tussen de diverse regimes m.b.t. mycologische of klinische genezing. De studies hebben waarschijnlijk onvoldoende power om eventuele kleine maar toch klinisch relevante verschillen te detecteren 15. Orale behandelingen onderling Er zijn geen bewijzen voor een verschil in werkzaamheid tussen itraconazol per os en fluconazol per os, noch op korte noch op lange termijn. De studies zijn echter van slechte kwaliteit a. a. Systematische review van 6 RCT s met in totaal 1.092 niet-zwangere vrouwen; fluconazol per os versus itraconazol per os. Er werd geen significant verschil gevonden tussen beide behandelingen m.b.t. klinische en mycologische genezing op korte (1-4 weken na behandeling) en lange (4-8 weken na behandeling) termijn. Er was geen verschil in uitval of ongewenste effecten. De auteurs van de review rapporteerden dat alle geïncludeerde studies van slechte kwaliteit waren 15. 4.1.2. Behandeling van recidiverende candida-infecties NIET-MEDICAMENTEUZE AANPAK Het is niet duidelijk of inname van Lactobacillus bevattende yoghurt recidieven van candida-vaginitis kan voorkomen a. Douchen, look, boorzuur en tea tree olie werden niet onderzocht in gecontroleerd onderzoek. a. Twee cross-over RCT s met in totaal 79 patiënten. De eerste RCT vergeleek Lactobacillus-bevattende yoghurt met een dieet zonder yoghurt gedurende 6 maanden. Na 1 jaar bleken in de groep die yoghurt innam significant minder episodes van candida-vaginitis op te treden: 0,38 vs. 2,54 episodes (p=0,001). De uitval in deze studie was zeer hoog (61%). De tweede RCT vond geen verschil tussen yoghurt met Lactobacillus en gepasteuriseerde yoghurt m.b.t. heroptreden van Candida-infecties 15. Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010 ~ 13
MEDICAMENTEUZE AANPAK Geneesmiddelen versus placebo Wekelijkse behandeling met fluconazol per os gedurende 6 maanden is werkzamer dan placebo. Ook 6 maanden na het stoppen van deze behandeling waren de hervalpercentages lager bij de vrouwen die met fluconazol behandeld werden a. Maandelijkse behandeling met itraconazol per os gedurende 6 maanden is werkzaam zolang de behandeling duurt, maar kan herval niet voorkomen eenmaal de behandeling gestopt werd b. In de fluconazolgroep werd geen resistentie voor fluconazol vastgesteld; evenmin was er een groter aandeel van surinfecties met C. glabrata. Er is, in vergelijking met orale behandeling, minder evidentie voor de doeltreffendheid van intravaginale profylactische behandeling van recidiverende candida-infecties: in beperkt onderzoek bleek maandelijkse lokale behandeling met clotrimazol werkzamer dan placebo c. De optimale duur van preventieve behandeling is niet duidelijk 5. a. RCT met 387 niet-zwangere vrouwen met recidiverende candida-infecties. In een eerste open-label fase werden alle vrouwen eerst behandeld met 3x150 mg fluconazol per os. Nadien werden patiënten gerandomiseerd naar fluconazol per os 150 mg/week of placebo. Na 6 maanden behandeling was het percentage klinische genezing significant hoger in de actief behandelde groep: 91 vs. 36%; RR= 2,53 (95% BI 2,02-3,17). Zes maanden na het stoppen van de behandeling waren in de actief behandelde groep ook meer vrouwen klinisch genezen: 43 vs 22% (p<0,001). [CE] De mediane tijd tot klinisch herval bedroeg 10,2 maanden in de fluconazolgroep versus 4,0 maanden in de placebogroep (p<0,0001). In de fluconazolgroep werd geen resistentie voor fluconazol vastgesteld; evenmin was er een groter aandeel van surinfecties met C. glabrata 22,23. b. RCT met 144 niet-zwangere vrouwen met recidiverende candida-infecties. Itraconazol 400 mg per os versus placebo maandelijks gedurende 6 maanden. Herval binnen deze 6 maanden trad minder op in de actief behandelde groep: 36 vs. 64% (OR= 0,32; 95% BI 0,14-0,70); NNT=4. Na het stoppen van de behandeling waren de hervalpercentages gelijkaardig 15. c. 2 RCT s met in totaal 89 niet-zwangere vrouwen met recidiverende candidainfecties. Lokale behandeling met clotrimazol 500 mg maandelijks gedurende 6 maanden werd vergeleken met placebo. Hoewel de recidiefpercentages in beide studies numeriek lager waren in de actief behandelde groepen (53 vs. 67% en 30 vs. 79%), was dit slechts in 1 van beide studies statistisch significant 15. 14 ~ Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010
Vergelijkende studies Er is weinig onderzoek dat orale behandeling vergelijkt met intravaginale toepassing in de preventie van recidieven a. Er kunnen hierover geen conclusies getrokken worden. Uit een kleine studie blijkt dat de meeste vrouwen de voorkeur gaven aan vaginale onderhoudsbehandeling met clotrimazol indien nodig ( as required ) vergeleken met behandeling op regelmatige basis (1x/maand), ondanks het feit dat er met de behandeling op regelmatige basis iets minder (niet statistisch significant) recidieven optraden b. a. Een kleine open-label RCT met 44 niet-zwangere vrouwen met recidiverende candida-infecties vergeleek itraconazol per os 2x200 mg/week met clotrimazol intravaginaal 2x200 mg eenmaal per week gedurende 6 maanden. Herval binnen deze 6 maanden trad minder vaak op in de oraal behandelde groep: 0% vs 33%; p= 0,02. Deze studie vertoont ernstige methodologische beperkingen, onder meer een ongebalanceerde studie-uitval (veel hogere uitval in de lokaal behandelde groep) 15. b. Kleine open-label crossover RCT met 23 niet-zwangere vrouwen met recidiverende candida-infecties. Toediening van clotrimazol intravaginaal 500 mg eenmaal per maand gedurende 12 maanden werd vergeleken met eenmalige toediening bij het optreden van klachten. Bij de patiënten die op regelmatige basis behandeld werden traden 2,2 episodes van Candida vaginitis per patiënt op, in de groep die behandeld werd bij optreden van klachten bedroeg dit 3,7 episodes per patiënt (niet significant verschil, p=0,05). Behandeling wanneer nodig genoot de voorkeur van de meeste patiënten (74 vs. 17%, p<0,01) 15,19. 4.2. Bacteriële vaginose bij de niet-zwangere vrouw 4.2.1. Behandeling van de acute infectie Behandeling is enkel aangewezen bij klachten 1. NIET-MEDICAMENTEUZE AANPAK Het is belangrijk de vrouw te informeren over de aard en het verloop van de aandoening, met name dat spontane remissie en recidieven frequent voorkomen. Intiem zeep- en spraygebruik alsook het gebruik van tampons, wordt in de richtlijnen afgeraden, dit echter zonder onderbouwing 1. Uit enkele kleine studies blijkt dat vaginale behandeling met Lactobacillusbevattende preparaten werkzamer is dan placebo voor het bereiken van klinische genezing van acute bacteriële vaginose. Er zijn echter geen gegevens beschikbaar over het effect op de preventie van recidieven a-c. Er is weinig onderzoek dat vaginale Transparantiefiche - AANPAK VAN FLUOR VAGINALIS - AUGUSTUS 2010 ~ 15