Inleiding De synthetisch organisch chemicus beschikt over een gereedschapskist aan technieken waarmee hij in staat is (bijna) iedere denkbare verbinding te synthetiseren. De synthese van deze verbindingen wordt veelal uitgevoerd in een organisch oplosmiddel. Het gebruik van water als oplosmiddel voor organische reacties wordt vaak vermeden, ondanks het feit dat water het meest voorkomende oplosmiddel op aarde is en dat de meeste biochemische processen zich er in afspelen. De reden hiervoor ligt vooral in de vaak slechte oplosbaarheid van de uitgangsstoffen in water en omdat veel verbindingen ontleden wanneer zij in aanraking komen met water. Desondanks neemt de belangstelling voor water als oplosmiddel voor chemische reacties toe. Dit wordt mede veroorzaakt door de toenemende vraag naar milieuvriendelijke chemische processen. Verder is gebleken dat een aantal chemische reacties beter verloopt wanneer water wordt gebruikt als reactiemedium in plaats van een organisch oplosmiddel. Reacties die normaal slecht verlopen in een organisch oplosmiddel blijken wanneer ze in water worden uitgevoerd het gewenste produkt in hoge opbrengst te geven en vaak met hogere selectiviteit. Een essentiële klasse van reacties binnen de organische chemie zijn koolstof-koolstofbinding vormende reacties. In dit proefschrift worden de resultaten beschreven van één bepaalde koolstof-koolstof-binding vormende reactie; de Michael-additie reactie. Hierbij ligt de nadruk op het gebruik van water als oplosmiddel voor deze reactie. Voordat de resultaten van het onderzoek ter sprake komen worden enkele belangrijke begrippen die van toepassing zijn op dit proefschrift nader toegelicht. Katalyse Wanneer een reactie niet spontaan verloopt kan soms gebruik worden gemaakt van een katalysator. Een katalysator is een verbinding die een reactie doet plaatsvinden zonder zelf verbruikt te worden tijdens de reactie. Er zou geen leven mogelijk zijn zonder katalyse omdat essentiële processen in levende organismen worden versneld door biokatalysatoren. Produkten die worden geproduceerd met behulp van een katalysator kom je overal in het dagelijks leven tegen, bekende voorbeelden zijn plastics en nylon en veel geneesmiddelen. Maar nog veel bekender is de autokatalysator die niet volledig omgezette uitlaatgassen omzet in het minder schadelijke water en kooldioxyde. In het geval van homogene katalyse (waar de reactie zich in oplossing afspeelt) is de katalysator meestal een metaal-atoom al dan niet in de aanwezigheid van een ligand. Een ligand is doorgaans een organisch molecuul dat de eigenschappen en omgeving van het metaal zo kan beïnvloeden dat een reactie specifieker of nog sneller verloopt. Een vorm van homogene katalyse is Lewis-zuur katalyse. Hierbij wordt één van de reactanten door binding aan het Lewis-zuur geactiveerd. Veel actieve Lewis-zuren zoals AlCl 3, BF 3 of TiCl 4 reageren heftig met water waardoor ze niet bruikbaar zijn in dit medium. Recent zijn er echter katalysatoren ontwikkeld die hun Lewis-zuur karakter behouden in water waardoor ook op het gebied van Lewis-zuur katalyse water steeds meer wordt gebruikt als reactie medium. 141
Chiraliteit Chiraliteit, wat is dat eigenlijk? Het geheim ligt in je handen. Je ene hand is (meestal) het spiegelbeeld van de andere. p geen enkele manier kun je ze zo draaien dat je twee linker of twee rechter handen hebt (Figuur 1). Een object dat niet door draaiing tot dekking is te brengen met zijn spiegelbeeld is chiraal. Dit kan ook gebeuren met moleculen. Het aminozuur alanine dat door het lichaam wordt gebruikt om bijvoorbeeld vitamine B te maken heeft een methyl (CH 3 ), een amino (NH 3 + ), een waterstof (H), en een carbonzuur-groep (C 2 - ) verbonden aan een centraal koolstof atoom. Wanneer je twee van deze groepen verwisselt, bijvoorbeeld de NH 2 en de CH 3 is het molecuul dat ontstaat het spiegelbeeld van het originele molecuul. Deze spiegelbeeldvormen worden enantiomeren genoemd (Figuur 1). In de natuur wordt slechts één enantiomeer van de aminozuren gebruikt. Hoewel enantiomeren chemisch en fysisch in bijna alle eigenschappen identiek zijn, is de biochemische werking vaak verschillend. Geurreceptoren in de neus bevatten een chirale holte waarin de chirale geurstoffen passen als een hand in een handschoen. De binding van dit molecuul heeft een reactie tot gevolg die er voor zorgt dat er een signaal naar de hersenen wordt gezonden. Het ene enantiomeer van limoneen ruikt bijvoorbeeld naar citroenen terwijl zijn spiegelbeeldisomeer naar sinaasappelen ruikt. Figuur 1 Enantiomeren. Enantioselectieve katalyse Wanneer een organische reactie wordt uitgevoerd waarbij een chiraal molecuul wordt gevormd komen beide enantiomeren in een 1:1 verhouding voor (wanneer de uitgangsstoffen zelf niet chiraal zijn). Men spreekt dan van een racemisch mengsel. Zoals gezegd komen veel chirale verbindingen in de natuur slecht in één vorm voor, de verbinding is dan optisch zuiver. Wanneer er nu op een of andere manier sprake is van een 75:25 mengsel van enantiomeren, wordt gesproken van een enantiomere overmaat van 50 % (ofwel de e.e. is 50 %). Voor een racemisch mengsel is de e.e. 0 % en voor een optisch zuivere verbinding 100 %. Er zijn grofweg twee manieren om één van beide enantiomeren in overmaat in handen te 142
krijgen. a) Door de twee enantiomeren van elkaar te scheiden, bijvoorbeeld door middel van kristallisatie (resolutie). Maximaal kun je slechts 50 % van het materiaal verkrijgen, tenzij (gelijktijdige) isomerisatie plaatsvindt. b) Door er voor te zorgen dat slechts één van de enantiomeren wordt gevormd. Hiervoor kan gebruik worden gemaakt van asymmetrische synthese waarbij de chiraliteit van een van de uitgangsstoffen verantwoordelijk is voor de chiraliteit van het uiteindelijke produkt. Een nog elegantere methode is enantioselectieve katalyse; hierbij zorgt een kleine hoeveelheid van een chirale katalysator, bestaande uit een metaal en een chiraal ligand, ervoor dat één van de enantiomeren selectief wordt gevormd. Belangrijk is dat de overmaat van één van de enantiomeren hoog is; hoe hoger de e.e. hoe beter de enantioselectieve katalyse. De Michael additie reactie De Michael-additie-reactie is een belangrijke koolstof-koolstof-binding vormende reactie. In deze reactie koppelen een relatief negatief geladen koolstof-atoom van het ene reagens (Michael-donor) met een relatief positief geladen koolstof-atoom van het andere reagens (Michael-acceptor) (Schema 1). De reactie wordt ook wel 1,4-additie genoemd omdat de Michael donor reageert op het vierde atoom van de Michael-acceptor wanneer je telt vanaf het zuurstof () atoom. Wanneer er in de koolstof-koolstof-binding vormende reactie een asymmetrisch koolstof atoom wordt gevormd (aangegeven met een *) kan er in principe met behulp van een chirale katalysator enantiomeer verrijkt 1,4-additie produkt worden gevormd. X Y Michael donor (chirale) katalysator δ X Y * M δ+ 4 δ+ 3 2 1 δ Michael acceptor Y X * Schema 1 Schematische weergave van een Michael additie reactie. H In dit proefschrift zullen een aantal benaderingen worden beschreven om de Michaeladditie-reacties uit te voeren met behulp van (chirale) katalysatoren. De nadruk ligt hierbij op het gebruik van water als oplosmiddel voor deze reacties en het vinden van geschikte katalysatoren voor enantioselectieve Michael-additie-reacties in water. In het tweede deel van dit proefschrift zullen de resultaten van het onderzoek naar enantioselectieve Michael-additiereacties in organische oplosmiddelen worden behandeld. 143
Inhoud van dit proefschrift Hoofdstuk 1 geeft een korte introductie over routes naar enantiomeer zuivere verbindingen en een beknopt overzicht van de recente ontwikkelingen op het gebied van asymmetrische Michael-additie-reacties. In hoofdstuk 2 is een uitgebreid overzicht gegeven van alle eerder beschreven Lewis-zuur gekatalyseerde koolstof-koolstof-binding vormende reacties in waterig milieu. Voorbeelden van enantioselectieve Lewis-zuur gekatalyseerde reacties in water waren bij het begin van dit onderzoek niet bekend in de literatuur. R N Cu H 3 H CH 3 + CH 3 water 1 2 4 0 % e.e. Schema 2 Michael-additie-reactie van een β-ketoester met methyl vinyl keton in water. In hoofdstuk 3 worden de resultaten beschreven van de Michael-additie-reactie van een β-ketoester (methyl-1-oxoindanecarboxylaat, 1) met methylvinylketon (2) in water, gekatalyseerd door een Schiffse base koper complex 3 (Schema 2). Verschillende aminozuuren aminoalcohol-afgeleide Schiffse base koper complexen zijn getest als water oplosbaar chiraal Lewis zuur. Alhoewel een goede versnelling van de Michael-additie reactie werd gevonden wanneer de reactie in water werd uitgevoerd in de aanwezigheid van deze katalysatoren werd in alle gevallen racemisch produkt geïsoleerd. Uit nader onderzoek bleek dat het substraat en het chirale ligand uitwisselen tijdens de reactie waardoor de chiraliteit niet kon worden overgedragen naar het uiteindelijke produkt. Daar bleek dat alleen β-ketoester 1 effectief werd omgezet onder invloed van de koper Schiffse base complexen en voor andere β-ketoesters geen katalyse werd gevonden met deze katalysatoren, werd gezocht naar alternatieve water-stabiele Lewis-zuur katalysatoren. Het onderzoek dat in hoofdstuk 4 wordt behandeld beschrijft de Michael-additie reactie van β- ketoesters 6 en α-nitroesters 7 met verschillende Michael-acceptoren 8 gekatalyseerd door ytterbium trifluoromethanesulphonate (triflaat) (Yb(Tf) 3 ) in water (Schema 3). Door de reactie in water uit te voeren konden ongewenste nevenreacties, die vaak optreden wanneer de Michael-additie-reactie wordt uitgevoerd in organisch oplosmiddel, worden onderdrukt en de produkten 10 en 11 in bijna alle gevallen in bijna 100 % opbrengst worden geïsoleerd. 144
R 2 R 4 Yb(Tf) 3 R 2 R 1 R 3 + H 2 8 R 3 6 10 or or R 1 R 4 R 1 R 2 2 N 7 R 4 Yb(Tf) 3 R 2 + R 1 H 2 8 2 N 11 Schema 3 Yb(Tf) 3 gekatalyseerde Michael additie reacties in water. R 4 Twee benaderingen voor de synthese van chirale water-oplosbare liganden voor de enantioselectieve versie van de Michael-additie-reactie van β-ketoesters en α-nitroesters staan beschreven in hoofdstuk 5. Helaas bleek het met de gesynthetiseerde liganden niet mogelijk de eerder genoemde Michael-additie-reacties enantioselectief uit te voeren. Het bleek wel mogelijk de Michael-additie-reactie van α-nitroesters, met een enantiomere overmaat tot 80 % uit te voeren in organisch oplosmiddel door gebruik te maken van chirale aluminium katalysator 12 zoals beschreven in hoofdstuk 6 (Schema 4). De resultaten beschreven in dit hoofdstuk vormen de basis voor de eerste voorbeelden van enantioselectieve Michael-additie reacties van α-nitroesters ooit beschreven in de literatuur. De produkten die gevormd worden kunnen op hun beurt dienen als uitgangsstoffen voor de synthese van onnatuurlijke aminozuren die mogelijk gebruikt kunnen worden in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Li Al N 2 N 2 12 R 2 C 2 R 1 R 1 2 C R 7 3 11 8 organisch oplosmiddel R 2 R 3 Schema 4 Enantioselectieve Michael additie reacties van α-nitroesters in organisch oplosmiddel. Naast de invloed van de verandering van de reactietemperatuur werd gekeken naar het effect van verschillende organische oplosmiddelen, de hoeveelheid katalysator en de invloed van verschillende liganden. Verder werd onderzoek verricht naar de structuur van de 145
katalysator. De chirale Al katalysator was reeds beschreven in de literatuur en gebruikt was voor andere reacties. Hoewel voorgesteld was dat de katalysator in één vorm in oplossing aanwezig zou zijn, bleek deze te bestaan uit meerdere aluminium complexen. + Et 2 Zn tolueen 1.2 mol% Cu(Tf) 2 2.4 mol % fosforamidite * 13 14 P N N Ph Ph P N Ph Ph 15 16 Schema 5 Enantioselectieve 1,4-additie van diethylzinc aan cyclopentenone. Het laatste hoofdstuk omvat het onderzoek naar een selectieve katalysator voor de 1,4-additie reactie van diethylzink aan cyclopentenon (13). Uit eerder onderzoek in de groep was gebleken dat bepaalde fosfor verbindingen (fosforamidaten) uitstekende liganden waren voor de 1,4-additie reactie van diethylzink (Et 2 Zn) aan cyclische en acyclische Michaelacceptoren met e.e.'s boven de 90 %. De reactie met cyclopentenon leverde echter het 1,4- additie produkt 14 met een e.e. van slechts 10 %. Door structuurverandering van de fosforamidaten kon de enantioselectiviteit worden verhoogd tot 37 % door gebruik te maken van nieuwe fosforamiditen 15 en 16 (Schema 5). De e.e. van de reactie kon nog verder verhoogd worden tot 62 % door een kleine hoeveelheid gepoederde moleculaire zeven (dit zijn in de natuur voorkomende mineralen bestaande uit goed gedefinieerde driedimensionale netwerken van aluminium, silicium en zuurstof) toe te voegen. Waarschijnlijk is de aanwezigheid van zeer kleine hoeveelheden water in deze netwerken van de moleculaire zeven de oorzaak van de selectiviteitsverhoging. Hoewel de rol van het water nog niet goed is begrepen blijkt de aanwezigheid van een spoortje water de enantioselectiviteit van de 1,4- additie reactie significant te verhogen. 146
147
Samenvatting Samenvatting 148 148