089 1 Antimigraine-middelen door drs. A. C. H. van Peski Chemco Europe.V. Soestduinen 1. Inleiding 089 3 2. Ontstaan van migraine 089 3 3. Geneesmiddelen 089 5 3.1. Ergotamine 089 5 3.2. Pizotifenum 089 6 3.3. Sumatriptan 089 7 3.4. Andere middelen 089 8 4. Organisaties 089 9 5. Literatuur 089 9
089 3 1. Inleiding Vele mensen lijden chronisch aan hoofd- of aangezichtspijn. Exacte cijfers zijn voor ederland niet bekend, maar waarschijnlijk gaat het om enkele honderdduizenden. Waarschijnlijk is migraine de meest voorkomende en bekendste vorm van chronische hoofdpijn. De hoofdpijn treedt hierbij op in aanvallen die van enkele uren tot een aantal dagen kunnen duren. Vaak is de pijn hevig van intensiteit en meestal beperkt tot één kant van het hoofd; zij gaat vaak gepaard met maag- en darmbezwaren als misselijkheid en braken en een overgevoeligheid voor licht en geluid. De gevolgen van hoofd- en aangezichtspijn liggen vooral in het psychische en sociale vlak: verlies van veel levensvreugde en optreden van een isolement door problemen met het nakomen van afspraken. Voor de maatschappij betekent hoofdpijn een verlies van veel arbeidsuren. Door de geneesmiddelenindustrie wordt naarstig gezocht naar goede anti-migraine-middelen. Echte geneesmiddelen zijn er nog niet, wel zijn er middelen op de markt die een migraine-aanval kunnen couperen (afbreken). Het oudste middel is de pijnstiller aspirine (1899), dat slechts in sommige gevallen effect heeft. In 1928 kwam het vaatvernauwende middel ergotamine beschikbaar. In 1991 werd het assortiment uitgebreid met het produkt sumatriptan, in ederland door Glaxo BV op de markt gebracht onder de naam Imigran. Sumatriptan heeft het voordeel, dat het op elk moment van de migraine-aanval kan worden gegeven, terwijl ergotamine alleen effectief tegen de hoofdpijn is als het aan het begin van de aanval wordt toegediend. Daarnaast werkt sumatriptan over het algemeen effectiever, sneller en met minder bijwerkingen als ergotamine. Ook aanvallen van clusterhoofdpijn kunnen met sumatriptan bestreden worden. 2. Ontstaan van migraine Migraine is een vorm van meestal eenzijdige, pulserende, matige tot ernstige hoofdpijn die gemiddeld vier uur tot drie dagen kan aanhouden. Migraine wordt vaak gezien als een verschijnsel van deze tijd, nauw verbonden met de stress van alledag. Migraine-sympto-
089 4 Antimigraine-middelen men werden echter al 9000 jaar geleden beschreven. Tot op heden is het mechanisme van het ontstaan van een migraine-aanval onbekend. Werd eerst gedacht dat de voorverschijnselen van een aanval, zoals geprikkeld reageren, storingen in zintuiglijke waarnemingen, flikkeringen of vlekken in het gezichtsveld, vasthouden van vocht en voedsel te maken hadden met een samentrekken van de bloedvaten, vooral in de ruimte tussen schedel en hersenen, nu blijkt dit slechts bij migraine met aura (vroeger klassieke migraine geheten) voor te komen, niet bij migraine zonder aura (vroeger gewone migraine). Migraine met aura komt voor bij één op de zeven patiënten, de auraverschijnselen kunnen bestaan uit het ervaren van een flikkerend sterretje aan één zijde van het gezichtsveld, dat gedurende tien à twintig minuten steeds groter wordt en gepaard kan gaan met een zich langzaam uitbreidend gebied van gezichtsvelduitval. Het begin van een aanval van alle typen migraine wordt gezocht in het autonome zenuwstelsel. Als gevolg van bepaalde externe prikkels (extreme hitte, vermoeidheid, stress, maar ook bepaalde voedingsmiddelen als kaas, chocolade en alcohol en bepaalde geneesmiddelen) zou een deel van de hersenstam signalen uitzenden die kennelijk onvermijdelijk in een aanval resulteren. De hierbij vrijkomende neurotransmitters (boodschappermoleculen) beïnvloeden niet alleen de bloedvaten in de hersenen (uitzetting van deze bloedvaten, in het bijzonder in de hersenvliezen), maar vooral ook de nervus trigeminus (vijfde hersenzenuw), een gevoelszenuw, die signalen uit tanden, aangezicht, gezichtsholten en voorhoofd verwerkt. De eerste reactie van deze zenuw is het doorgeven van het signaal hoofdpijn, als terugkoppelings-reactie scheiden de neuronen (zenuwcellen) neuropeptiden af die een steriele ontstekingsreactie (zonder besmetting) in de bloedvaten veroorzaken. In dit geheel speelt de stof serotonine (5-hydroxytryptamine of 5-HT) een uiterst belangrijke rol. Deze stof wordt, verspreid over het hele lichaam, door neuronen geproduceerd en vernauwt bloedvaten, heeft invloed op het maagdarmkanaal, de luchtwegen en de hersencellen. De structuur van serotonine is:
089 5 H 0886-088 HO CH2CH 2 H 2 Zowel stoffen, die een soortgelijke werking als serotonine hebben (agonisten) of juist de werking van serotonine tegenwerken (antagonisten) en daarbij op het relevante receptortype aangrijpen, kunnen een antimigraine-effect hebben. Op vele plaatsen in het lichaam zijn een aantal receptoren voor serotonine te vinden (5-HT 1, 5-HT 2, 5-HT 3 en 5-HT 4 ) voor de acute behandeling van een migraine-aanval blijkt een agonistische werking op de 5-HT 1 -receptor noodzakelijk. De 5-HT 2 - en 5-HT 3 -antagonisten blijken effectief als profylacticum (middel voor onderhoudsbehandeling): het aantal aanvallen kan bij ongeveer 50% van de patiënten verminderd worden. Overigens moet worden vastgesteld, dat alle antimigraine-middelen een symptoombestrijdend effect hebben, de oorzaak van het ontstaan van migraine wordt niet weggenomen. 3. Geneesmiddelen 3.1. Ergotamine Ergotamine, een van de alkaloïden van moederkoren, is een veelgebruikt middel om opkomende aanvallen te couperen. De werking van deze stof berust op een krachtige vernauwing van de bloedvaten door een directe werking op het omliggend gladde spierweefsel. Daarnaast heeft het een stimulerend effect op de serotonine- en dopaminereceptoren en een blokkerend effect op de α-adrenerge receptoren in de bloedvaten. Gevolg hiervan is dat alle bloedvaten in het lichaam kunnen vernauwen. Veelvuldig gebruik ervan heeft tot gevolg dat de migraine weliswaar wordt bestreden,
089 6 Antimigraine-middelen maar dat er als bijwerking een ander soort dagelijkse hoofdpijn ( rebound -migraine) voor in de plaats komt. Andere bijwerkingen zijn: vermindering van het reactievermogen, misselijkheid en braken, gevoel van zwakte in de benen, slaperigheid. De geneesmiddelen Cafergot (Wander) en Migril (Welcome) bevatten ergotaminetartraat. Ook ergotaminederivaten vinden toepassing. De structuurformule van ergotamine (CAS 113-15-5) is: 0886-089 O CH 3 HCO H HO O CH 2 CH 3 O 3.2. Pizotifenum Pizotifenum wordt gekarakteriseerd door een remmende werking op verschillende lichaamseigen amines, in het bijzonder serotonine, histamine en tryptamine. Op grond van deze eigenschappen is het geschikt voor de onderhoudsbehandeling van migraine en migraineuze hoofdpijnen: de frequentie en de intensiteit van de aanvallen worden aanzienlijk verlaagd. Een nadeel is dat het, net als andere antihistaminica, een versuffende bijwerking heeft. Pizotifenum is een bestanddeel van het geneesmiddel Sandomigran (Wander). Chemisch gezien is pizotifenum het 4-(9,10-dihydro-4H-benzo- (4,5)cyclohepta-(1,2-b)thieen-4-ylideen)-1-methylpiperidine (brutoformule C 19 H 21 S, CAS-registernummer 15574-96-6):
089 7 S 0886-090 CH 3 3.3. Sumatriptan Geconstateerd werd dat bij een migraineaanval serotinine-afbraakprodukten (zoals 5-hydroxyindolazijnzuur) via de urine werden uitgescheiden. Alhoewel migraine niet als een serotonine-deficiëntie omschreven kan worden, blijkt een injectie met serotonine in de bloedbaan tijdens een migraine-aanval een gunstig effect te hebben. Daar men serotonine echter niet zo maar kan toedienen, omdat allerlei lichaamsprocessen dan negatief beïnvloed zouden worden, werd gezocht naar serotonine-derivaten, die wel een aanvalafbrekend effect hebben, maar de andere lichaamsfuncties ongestoord zouden laten. Dit onderzoek heeft geresulteerd in de ontwikkeling van sumatriptan, een hoogselectieve agonist voor de 5-HT 1 -achtige receptoren. Sumatriptan blijkt in een groot aantal gevallen een reeds ingezette aanval snel en goed te kunnen afbreken, een ander groot voordeel is dat de bijwerkingen ervan tamelijk gering zijn. Helaas blijken niet alle typen hoofdpijn even goed op sumatriptan te reageren. Sumatriptan is de generische naam voor 3-[2-(dimethylamino)- ethyl]--methyl-1h-indool-5-methaansulfonamide (brutoformule C 14 H 21 3 O 2 S, CAS-registernummer 103628-46-2) en heeft de volgende structuur:
089 8 Antimigraine-middelen H 0886-0091 CH 3 HSO 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 In de ontwikkelingsfase werd de stof ook wel aangeduid met GR43175. In Imigran is de 1:1-verbinding van sumatriptan met barnsteenzuur toegepast. De bereiding van sumatriptan wordt onder meer beschreven in de Duitse octrooi-aanvrage DE 3.527.648 (1985). Een van de mogelijkheden is het 4-[2-[4-(dimethylamino)-butylideen]-hydrazino]- -methylbenzeenmethaansulfonamide, verkregen uit de reactie van 4,4,-dimethoxy-,-dimethylbutaanamine en 4-hydrazino--methyl-benzeenmethaansulfonamidehydrochloride, te cycliseren. Sumatriptan heeft een zeer lage acute toxiciteit, de LD 50 (oraal-,rat)-waarde is groter dan 2000 mg/kg. 3.4. Andere middelen Ook worden andere middelen, die geen interactie met serotoninereceptoren hebben, met min of meer succes gebruikt. Zo heeft de bètablokkeerder propanolol[1-((1-methylethyl)amino)-3-(1-naftalenyloxy)-2-propanol, CAS 525-66-6], dat wordt gebruikt als onderhoudsmiddel, een gunstig effect op de frequentie en de intensiteit van de aanvallen; dit middel is echter ongeschikt voor het afbreken van een migraine-aanval. De belangrijkste toepassing van propanolol met als handelsnaam onder meer Inderal (ICI) is echter die van bloeddrukverlagend middel. Het anti-inflammatoire preparaat 2-((3-chloro-2-methylfenyl)amino-benzoëzuur, CAS 13710-19-5 blijkt even effectief als ergotamine te zijn bij migraine. Ook de klassieke pijnstillers zoals aspirine (acetylsalicylzuur) kunnen de pijn, behorende bij een migraineaanval, soms draaglijker maken.
089 9 4. Organisaties Het adres van de ederlandse Vereniging van Migrainepatiënten is Postbus 50 te 7037 ZG Beek, telefoon 08363-2013. De vereniging geeft onder meer het nieuwsblad Hoofdzaken uit. Daarnaast is er de ederlandse Migraine Stichting. Het adres hiervan is Postbus 7487 te 1007 JL Amsterdam. 5. Literatuur W. Köhler: Schele hoofdpijn. RC Handelsblad 1 augustus 1991. J. W. Lance en V. Pfaffenrath (red.): Sumatriptan: From Molecule to Man (Papers presented at the 8th Migraine Trust International Symposium, London, September 1990), European eurology, 31(5), 273-344 (1991). Produktinformatie Imigran. Glaxo BV, ieuwegein (1991).