Toelichting voor niet-farmacochemici

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Toelichting voor niet-farmacochemici"

Saskia Pieters
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Toelichting voor niet-farmacochemici Elk menselijk lichaam wordt aangestuurd door de hersenen via zenuwbanen waardoor electrische prikkels lopen. De zenuwbanen zijn niet oneindig lang maar hebben vertakkingen en onderbrekingen. Als een electrische prikkel bij zo n onderbreking (ook wel synaps genoemd) aankomt moet het over worden gedragen naar de zenuwcel. Serotonine (de chemische naam is 5-hydroxytryptamine en de afkorting is 5-T) is een lichaamseigen stof die o.a. werkzaam is in de hersenen. Deze chemische moleculen (neurotransmitter) fungeren als een soort overslagbedrijf van electrische prikkels. Op het moment dat er een prikkel arriveert worden er serotonine moleculen losgelaten, die aan de andere kant van de onderbreking een aangrijpingspunt, in de vorm van een eiwit, op een andere zenuwcel vinden. ierdoor vindt er weer een activering van een electrische prikkel of van een biochemisch proces plaats. Die aangrijpingpunten zijn de ontvangers van de neurotransmitters en heten dan ook receptoren. Als de hoeveelheden van de neurotransmitters en de receptoren in de hersenen goed op elkaar afgestemd zijn kan een lichaam normaal functioneren. Echter, als er een tekort of een overschot ontstaat van de één ten opzichte van de ander dan kan het zijn dat ook de overslag van electrische prikkels in het gedrang komt, waardoor bepaalde ziektebeelden kunnen ontstaan. We zouden kunnen proberen om een extra hoeveelheid 5-T in de vorm van een pil via de bloedbaan naar de hersenen te loodsen, en zo de verstoorde verhouding recht te trekken. Maar de hersenen zijn verpakt in een beschermend vlies (de bloed-hersenbarriere) en die laat 5-T niet door. De chemische structuur van 5-T is gelukkig bekend. We zijn in staat om chemische afgeleiden te maken die de zelfde werking hebben als serotonine, maar wel de bloed-hersen-barriere kunnen passeren. et probleem is dat de receptoren waar serotonine precies op past niet allemaal identiek zijn. Afhankelijk van de plaats in de hersenen zijn er tenminste vijftien familieleden (serotonerge (5-T) receptoren) waar serotonine goed aan bindt. 5-T is dus niet selectief. hemische afgeleiden, mits goed gekozen, kunnen wel onderscheid maken binnen de 5-T familie van receptoren en kunnen in principe beter specifieke balansverstoringen, en dus bepaalde ziektebeelden, verhelpen. 133

2 et onderzoek, beschreven in dit proefschrift, is toegespitst op het maken van chemische stoffen die selectief zouden moeten aangrijpen op één van deze receptoren. De binding van deze gesynthetiseerde stoffen werd d.m.v. weefsel kweken getest op drie receptoren (de 5-T 1A, 5-T 1Dα en 5-T 1Dβ receptor), die grote structurele overeenkomsten vertonen. Een verstoring van de balans met elk van deze receptoren wordt in verband gebracht met o.a. depressie en angststoornissen. et 5-T 1Dβ receptor subtype speelt waarschijnlijk een rol in de effectieve behandeling van migraine met Imigran. Dit antimigraine-middel werkt net buiten de hersenen, maar er zijn aanwijzingen dat een extra werking kan worden verkregen met medicijnen die ook de hersenen penetreren. O O O hydroxycarbazool ( 3) 5-ydroxytryptamine ( 1) 8-ydroxy-2-aminotetraline ( 2) 3-Amino-6- ierboven zijn de chemische structuren van respectievelijk 5-T (1), 8-hydroxy- 2-aminotetraline (2) en 3-amino-6-hydroxycarbazool (3) afgebeeld. De chemische stoffen bezitten allen een aminogroep ( 2 ) en een zesring met een hydroxygroep (O). et verschil zit in de ethylaminostaart (vet weergegeven), die vrij kan bewegen in 5-T maar gefixeerd is in molecuul 2 en 3. Men heeft gevonden dat o.a. de afstand van het O-atoom (zuurstofatoom) naar het -atoom (stikstofatoom) bepaalt, hoe goed een 5- T-afgeleide aan een bepaald receptor subtype bindt. Door deze afstanden vast te leggen kan selectiviteit voor één van de receptor subtypen verkregen worden. Simpel gezegd komt het er op neer dat structuur 2 een O O voorkeur heeft voor de 5-T 1A receptor en structuur 3 F S O O voor het 5-T 1Dα en 5-T 1Dβ receptor subtype. et F F probleem is echter dat dit type chemische stoffen te snel afgebroken (gemetaboliseerd) wordt in het lichaam. Door de voor metabolisme gevoelige stukken 'aryl hydroxy' 'aryl triflaat' van het molecuul te beschermen of er een andere groep voor in de plaats te zetten kunnen in principe chemische stoffen ontwikkeld worden die niet zo snel metaboliseren en dus effectiever als medicijn zouden kunnen 134

3 werken. Zo n beschermgroep moet chemisch en biologisch stabiel zijn en een voorbeeld daarvan is de aryl trifluoromethaansulfonaatgroep (triflaatgroep). Deze groep hebben we vnl. onderzocht door bestaande chemische structuren te synthetiseren en van een triflaatgroep te voorzien. Daarna werden ze getest op binding voor de verschillende 5-T receptor subtypen. Om een idee te krijgen hoe deze stoffen in de mens zullen werken, zijn deze stoffen getest op proefdieren (rat en cavia). hemische stoffen, zoals 2, die de 5-T 1A receptor activeren (agonisten genoemd) veroorzaken bij de rat het zgn. 5-T gedragssyndroom, wat gekenmerkt wordt door een platte lichaamshouding (een itroën-ds in de parkeerstand), een teruggetrokken onderlip (pruillip) en trappelen met de voorpootjes (piano spelen). Tevens veroorzaken deze stoffen een verlaging van de lichaamstemperatuur (hypothermie) bij de rat. Daarentegen induceren 5-T 1D receptor agonisten weer hypothermie bij de cavia. Alleen de gesynthetiseerde 5-T-afgeleiden die een goed bindingsprofiel lieten zien werden geëvalueerd in bovenstaande experimenten. De meest interessante verbindingen, beschreven in dit proefschrift, staan in Tabel 1. De triflaatgroep is als weergegeven en R is een willekeurige groep. Tabel 1. Bindingsresultaten en Gedragsfarmacologie van 5-T-afgeleiden R R 2 R A B 2 D 5-T 1Dβ Receptor Binding a Test Stof Type R 5-T 1A 5-T 1Dα syndroom 5-T 4 A propyl A ethyl ypothermie 6 A methyl b 7 A B (+)-8 B c ( )-8 B B methyl (+)-9 B methyl c ( )-9 B methyl 7.9 >

4 10 - > D D methyl (a) De getallen geven de concentratie (in nm) weer die nodig was om een radioactief gemerkte stof van de receptor te verdringen. oe lager het getal, hoe beter de binding. (b) Bij de cavia. (c) Bij de rat. In de serie verbindingen die structureel overeenkomt met 5-T (4-7; type A), is te zien dat de grootte van de substituent op het -atoom van invloed is op de bindingsresultaten. De propyl-groep is groter dan de ethyl en deze is weer groter dan de methyl, enz. Kleine groepen werden dus goed getolereerd in de 5-T 1D receptor subtypen. Verbinding 6 was de meest selectieve verbinding van deze serie en werd actief bevonden in een hypothermie-experiment met cavia s. De verbindingen (type en D) zijn niet op gedragsfarmacologie getest, maar lieten wel een sterke voorkeur voor de 5-T 1D receptor subtypen zien. Verbinding 10 vertoonde zelfs helemaal geen binding met de 5-T 1A receptor. De verwachting is dat op basis van deze structuren selectieve 5-T 1Dα en 5-T 1Dβ receptor agonisten ontwikkeld kunnen worden. Moleculen van het type B bezitten - spiegel atomen (koolstofatomen) met vier verschillende groepen eraan, gemarkeerd met een sterretje in de figuur hiernaast (verbinding R R 8 heeft er één en verbinding 9 heeft er twee). * * Dat betekent dat verbindingen 8 en 9 uit twee * * spiegelbeelden (enantiomeren, (+) en ( )) bestaan, die chemisch gelijk, maar farmacologisch verschillend zijn. Omdat de (+) ( ) ene enantiomeer een gunstige werking en de andere een bijwerking zou kunnen hebben, hebben we deze spiegelbeelden van elkaar gescheiden. Verbinding (+)-8 had een sterkere voorkeur voor de 5-T 1A receptor dan ( )-8 en werd onderworpen aan gedragstesten met de rat. Structuur (+)-8 was zeer potent in het induceren van het 5-T gedragssyndroom en van hypothermie. elaas bleek de orale beschikbaarheid van deze stof (te meten door de concentraties in het bloed na orale en intraveneuze toediening te vergelijken) slechts 7.6%, wat betekent dat deze verbinding niet erg geschikt is om in een pil te verwerken. Uit deze studies bleek wel dat de aryl triflaatgroep intact bleef. Om de orale beschikbaarheid te verbeteren, moet dit soort moleculen dus elders worden gemodificeerd. In een poging, hebben we een extra methyl-groep op het molecuul gezet (9). Wederom was (+)-9 de meest potente van 136

5 de twee enantiomeren. Uit hypothermie-experimenten bleek dat de orale beschikbaarheid vergeleken met (+)-8 wel iets toegenomen was, maar de binding en de potentie voor de 5-T 1A receptor was lager. Op basis van de bindingsresultaten kunnen we concluderen dat de gesynthetiseerde aryl triflaten een interessante groep stoffen vormt. De toekomst zal uitwijzen of een aantal van deze stoffen zijn weg naar de kliniek vindt. Of het triflaatconcept werkt voor andere potentiële medicijnen zal afhangen van de aard van de doelmoleculen en hun receptoren. 137

Vergelijkbare documenten

Characterization of the 5-HT7receptor Vermeulen, Erik Sander

Characterization of the 5-HT7receptor Vermeulen, Erik Sander IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document