University of Groningen. The medicinal chemistry of 2-aminotetralin-derived benzamides Homan, Evert Jan

Transcriptie

1 University of Groningen The medicinal chemistry of 2-aminotetralin-derived benzamides Homan, Evert Jan IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 1998 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Homan, E. J. (1998). The medicinal chemistry of 2-aminotetralin-derived benzamides: a novel class of potential atypical antipsychotic agents Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 SAMENVATTING Schizofrenie is een ernstige aandoening van het centrale zenuwstelsel, waaraan ongeveer één procent van de wereldbevolking lijdt. Genezing van deze ziekte is nog niet mogelijk, maar sinds het begin van de vijftiger jaren zijn er verbindingen beschikbaar, die aangewend kunnen worden om de symptomen te bestrijden. Hoewel er gedurende de laatste veertig jaren vele antipsychotica zijn ontwikkeld, vertoont geen enkele van deze verbindingen een ideaal klinisch werkingsprofiel. Zo bestrijden de meeste antipsychotica de positieve symptomen van schizofrenie in zekere mate, maar zijn niet in staat de negatieve symptomen te verbeteren. Daarnaast heeft ongeveer een derde deel van de patïenten in het geheel geen baat bij therapie met deze klassiek antipsychotica. Bovendien vertonen dergelijke verbindingen vaak ernstige bijwerkingen, met name extrapyramidale bewegingsstoornissen zoals Parkinsonisme en tardieve dyskinesiëen. Een unieke uitzondering vormt clozapine, een verbinding die een superieur antipsychotisch werkingsprofiel combineert met een lage incidentie van extrapyramidale bijwerkingen. Clozapine wordt daarom beschouwd als het prototype van de zogenaamde atypische antipsychotica. Clozapine moet echter met terughoudendheid worden toegepast omdat het agranulocytose kan veroorzaken, een bloedbeeldafwijking die fataal kan zijn. Het werkingsmechanisme dat verantwoordelijk is voor het unieke klinische profiel van clozapine is onduidelijk, omdat de stof hoge affiniteiten vertoont voor een groot aantal receptorsubtypes. Het zoeken naar nieuwe atypische antipsychotica wordt dus voortgezet, omdat zulke stoffen mogelijk meer inzicht kunnen geven in de pathofysiologie van schizofrenie, het werkingsmechanisme van antipsychotica in het algemeen, en van clozapine in het bijzonder. Dit proefschrift beschrijft de pogingen om een nieuwe klasse van mogelijk atypische antipsychotica te onwikkelen. Een algemene inleiding op het gebied van schizofrenie en antipsychotica, met speciale aandacht voor de farmacochemische aspecten, wordt gegeven in Hoofdstuk 1. Hierbij wordt de nadruk gelegd op de dopaminehypothese van schizofrenie en de rol die dopamine D 2 -achtige receptoren daarin spelen. Deze subklasse van dopamine receptoren bestaat uit de klassieke dopamine D 2 receptor en de recentelijk ontdekte D 3 en D 4 subtypes. Algemeen wordt aangenomen dat antipsychotica hun antipsychotische effecten uitoefenen door dopamine D 2 receptoren te blokkeren in de mesolimbische en mesocorticale dopaminerge systemen van het centrale zenuwstelsel, terwijl blokkade van dopamine D 2 receptoren in het nigrostriatale dopaminerge systeem waarschijnlijk verantwoordelijk is voor het optreden van extrapyramidale bijwerkingen. De dopamine D 3 receptor wordt als een interessant doelwit beschouwd voor atypische antipsychotica, omdat diens verdeling over de diverse hersengebieden een relatief hoge dichtheid in de limbische gebieden vertoont. De relatief hoge affiniteit van clozapine voor de dopamine D 4 receptor suggereert echter dat het unieke werkingsprofiel wellicht door dit receptorsubtype gemedieerd wordt. Tijdens de laatste twee decennia is het steeds duidelijker geworden dat naast dopamine ook andere neurotransmitters mogelijk een rol spelen in de pathofysiology van schizofrenie en het werkingsmechanisme van atypische antipsychotica. Vooral serotonine staat in dit verband erg in de belangstelling, ten dele vanwege het feit dat clozapine en andere vermeend atypisch antipsychotica serotonine 5-HT 2 receptoren sterker blokkeren dan dopamine D 2 receptoren. Dientengevolge zijn er in de afgelopen vijftien jaren verscheidene vermeend atypische antipsychotica ontwikkeld met een uitgebalanceerde 183

3 verhouding in hun dopamine D 2 en serotonine 5-HT 2 receptor-blokkerende vermogen, waarvan enkele recentelijk voor klinische toepassing beschikbaar zijn gekomen. De klinische resultaten duiden erop dat dergelijke verbindingen een verbeterde effectiviteit tegen de negatieve symptomen van schizofrenie combineren met een verminderd risico op het optreden van extrapyramidale bijwerkingen. Uit zowel preklinische als klinische studies is gebleken dat verbindingen, die dopamine D 2 receptor antagonisme combineren met serotonine 5-HT 1A receptor agonisme, mogelijk ook atypische antipsychotische eigenschappen bezitten. Recentelijk zijn een aantal verbindingen met een dergelijk farmacologisch profiel gepubliceerd, en deze bleken gunstige eigenschappen te vertonen in preklinische modellen met voorspellende waarde voor antipsychotische activiteit en extrapyramidale bijwerkingen. Dit veelbelovende concept heeft de basis gevormd voor de farmacochemie van de verbindingen die in het resterende deel van dit proefschrift wordt beschreven. De 2-(N,N-di-n-propylamino)tetralines (DPATs) vormen een klasse van verbindingen die, afhankelijk van hun aromatische substitutiepatroon, hoge affiniteit bezitten voor dopamine D 2, D 3, en/of serotonine 5-HT 1A receptoren. Een klasse van zeer potente en selective dopamine D 2 /D 3 receptor antagonisten, waarvan sommige atypische antipsychotische eigenschappen bezitten, wordt gevormd door de 2-pyrrolidinylmethyl-afgeleide gesubstitueerde benzamides. Het werd mogelijk geacht om een nieuwe klasse van verbindingen met het gewenste receptorbindingsprofiel te ontwikkelen door de strukturele eigenschappen van deze twee verbindingsklassen te combineren in een nieuw basisskelet. In Hoofdstuk 2 worden het ontwerp, de synthese en structuuraffiniteitsrelaties (SAFIRs) met betrekking tot dopamine D 2, D 3, en serotonine 5-HT 1A receptoren van een serie van 35 2-(N-n-propylamino)tetraline-afgeleide benzamides met verschillende aromatische substitutiepatronen beschreven. De meeste verbindingen vertoonden hoge affiniteiten voor de drie receptorsubtypes. De SAFIRs suggereerden dat de 2-aminotetralinegroepen van de verbindingen dezelfde bindingsplaatsen bezetten in de drie receptorsubtypes als die van de DPATs. De benzamidoethyl zijketen verhoogt de affiniteiten van de verbindingen voor de drie receptorsubtypes, vermoedelijk door het bezetten van een allostere bindingsplaats. Mogelijk is dit in het geval van de dopamine D 2 en D 3 receptoren dezelfde bindingsplaats die door de 2- pyrrolidinylmethyl-afgeleide gesubstitueerde benzamides wordt bezet. In Hoofdstuk 3 worden de SAFIRs van de 2-aminotetraline-afgeleide benzamides verder onderzocht, door verschillende structurele analoga van de leadverbinding van de serie, 5-methoxy-2- [N-(2-benzamidoethyl)-N-n-propylamino]tetraline (5-OMe-BPAT) te synthetiseren en hun affiniteiten voor dopamine D 2, D 3, en serotonine 5-HT 1A receptoren vast te stellen. Strukturele modificaties van de benzamidegroep beïnvloedden voornamelijk de affiniteiten voor de dopaminerge receptoren, hetgeen suggereert dat de amide functionaliteit van 5-OMe-BPAT specifieke interacties vormt bij de binding aan deze receptorsubtypes. Ketenverlenging van de benzamidoethyl zijketen resulteerde in lagere affiniteiten voor zowel de dopaminerge als de serotonerge receptoren. Vervanging van de N-n-propylsubstituent door kleinere en grotere groepen toonde aan dat de strukturele vereisten voor de substituenten op het basische stikstofatoom vergelijkbaar waren met die van de DPATs. Deze waarnemingen ondersteunen de hypothese dat de 2-aminotetralingroepen van beide verbindingsklassen dezelfde bindingsplaatsen bezetten. De bijdrage van de 5-methoxysubstituent aan de affiniteiten van 5-OMe-BPAT werd onderzocht door een aantal structurele analoga met verschillende C5-substituenten te synthetiseren en hun 184

4 affiniteiten voor dopamine D 2 en serotonine 5-HT 1A receptoren te bepalen. De syntheses en SAFIRs van deze verbindingen worden beschreven in Hoofdstuk 4. Chemische diversiteit op de C5-positie werd geïntroduceerd door de 5-triflouromethaansulfonyloxy-analoog te converteren door middel van een aantal Stille reacties en een Heck reactie. Er konden geen duidelijke relaties worden aangetoond tussen de aard van de C5-substituenten en de affiniteiten van de verbindingen voor de dopamine D 2 receptor. Niettemin duidden de resultaten erop dat de 5-methoxysubstituent van 5- OMe-BPAT betrokken is bij de binding aan dit receptorsubtype. De serotonine 5-HT 1A receptor tolereerde meer strukturele variatie op de C5-positie van 5-OMe-BPAT. Met behulp van Partial Least Squares Projection to Latent Structures kon een kwantitieve structuur-aktiviteitsrelatie worden afgeleid uit een set van physicochemische parameters, waamee de affiniteiten van de verbindingen voor de serotonine 5-HT 1A receptor konden worden verklaard. Een relatief lipofiele, apolaire C5- substituent, die geen waterstofbruggen kan vormen, was volgens het model optimaal voor een hoge affiniteit voor dit receptorsubtype. De syntheses en farmacologische evaluatie in vitro van de enantiomeren van 5-OMe-BPAT en diens 2,6-dimethoxy-analoog, 5-OMe-(2,6-di-OMe)-BPAT, worden beschreven in Hoofdstuk 5. Screening van de enantiomeren op een aantal relevante receptorsubtypes liet zien dat de verbindingen uitsluitend hoge affiniteiten vertonen voor dopamine D 2, D 3, en serotonine 5-HT 1A receptoren. Uit bepalingen van de intrinsieke activiteiten op deze receptorsubtypes bleek dat de enantiomeren van 5-OMe-BPAT zich gedroegen als volle serotonine 5-HT 1A agonisten, terwijl die van 5-OMe-(2,6-di-OMe)-BPAT een lage intrinsieke aktiviteit bleken te vertonen voor dit receptorsubtype. Alle vier verbindingen gedroegen zich als partiële dopamine D 2 receptor agonisten, waarbij de (S)-enantiomeren de hoogste intrinsieke aktiviteiten vertoonden. Alleen de (S)- enantiomeer van 5-OMe-BPAT vertoonde enige intrinsieke activiteit voor de dopamine D 3 receptor, de andere verbindingen gedroegen zich als antagonisten op dit receptorsubtype. Hoofdstuk 6 beschrijft de effecten van de enantiomeren van 5-OMe-BPAT in twee gedragsmodellen en een neurochemisch model met relevantie voor het voorspellen van antipsychotische activiteit en het risico op extrapyramidale bijwerkingen. (S)-en (R)-5-OMe-BPAT beïnvloedden in verschillende mate spontaan lokomotiegedrag and d-amfetamine-geïnduceerd lokomotiegedrag in ratten. Het (S)-enantiomeer gedroeg zich in deze tests als een gecombineerde dopamine D 2 en serotonine 5-HT 1A receptor agonist, terwijl het (R)-enantiomeer zich gedroeg als een gecombineerde dopamine D 2 receptor antagonist en serotonine 5-HT 1A receptor agonist. Deze bevindingen werden ondersteund door de effecten van de verbindingen op neurochemische processen in verschillende hersengebieden, zoals die werden bepaald door middel van intracerebrale microdialyse in vrijbeweeglijke ratten. Hoge doses van beide enantiomeren induceerden geen katalepsie in ratten, hetgeen voorspelt dat het risico op het optreden van extrapyramidale bijwerkingen in de mens gering zal zijn. Geconcludeerd werd dat de enantiomeren 5-OMe-BPAT interessante farmacologische hulpmiddelen kunnen vormen om het concept van gecombineerd dopamine D 2 receptor antagonisme en serotonine 5-HT 1A receptor agonisme voor het bewerkstelligen van atypische antipsychotishe activiteit verder te onderzoeken. Met name het (R)- enantiomeer lijkt interessant als mogelijk atypisch antipsychoticum, omdat deze stof dopamine D 2 receptor antagonisme combineert met serotonine 5-HT 1A receptor agonisme, zonder katalepsie te induceren. 185

5 Om inzicht te krijgen in de manier waarop de enantiomeren van 5-OMe-BPAT op een molekulair niveau binden aan de dopamine D 2 en serotonine 5-HT 1A receptoren, werden molekulaire modeling studies ondernomen. De resultaten hiervan worden beschreven in Hoofdstuk 7. Hiervoor werd gebruik gemaakt van een combinatie van farmacofooridentificatie, gebaseerd op sets van zorgvuldig gekozen liganden van diverse chemische klassen, en directe constructie van de zeven transmembrane domeinen van de receptoren. Aangetoond werd dat beide enantiomeren op een vergelijkbare wijze aan de dopamine D 2 receptor kunnen binden. De geprotoneerde tertiaire stikstofatomen en de benzamidegroepen van de liganden vormden hierbij specifieke interacties met bepaalde aminozuren van de receptor. Verschillen werden waargenomen in de interacties van de 5- methoxysubstituenten en een specifiek aminozuur in het vijfde transmembrane domein, hetgeen de verschillen in intrinsieke activiteit van de enantiomeren voor dit receptorsubtype zou kunnen verklaren. De wijze van binding aan de serotonine 5-HT 1A receptor bood een verklaring voor de agonistische eigenschappen van beide enantiomeren, en ondersteunde de waarnemingen uit de SAFIRs dat de amide functionaliteit niet belangrijk is voor hoge affiniteit voor dit receptorsubtype. 186