SAMENVATTING Mabease (MO28107) TITEL A Comperatieve, Randomized, Parallelgroup, multi-centre, Phase IIIB study to investigate the efficacy of subcutaneous Rituximab versus intravenous Rituximab both in combination with CHOP (R-CHOP) in previously untreated patients with CD20 positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) ACHTERGROND Een vergelijkende, gerandomiseerde, parallelgroep, multicenter fase IIIB studie om de effectiviteit te bestuderen van subcutaan(sc) toegediende Rituximab versus intraveneus(iv) toegediende Rituximab, beide in combinatie met CHOP(R-CHOP) bij niet eerder behandelde patiënten met CD20 positieve Grootcellig B cel Lymfoom(DLBCL).. DOEL Effectiviteit te bestuderen van subcutaan Rituximab. POPULATIE Patiënten van 18-80 jaar met voorheen onbehandelde CD-20 positieve Diffuus Grootcellig B cel Lymfoom(DLBCL). STUDIEOPZET De behandeling in beide groepen bestaat uit: 8 cycli Rituximab, in combinatie met of 8 cycli CHOP-21, 8 cycli CHOP-14 of 6 cycli CHOP-14(deze patiënten krijgen na het eindigen van de CHOP behandeling nog 2 cycli Rituximab om de 8 cycli vol te maken). - Patiënten uit de SC groep(arm A) zullen de eerste Rituximab i.v. ontvangen, bij uitblijven van reacties wordt het vervolg gegeven als (7 keer) een sc injectie. - Patiënten uit de IV groep(arm B) krijgen alle 8 giften Rituximab intraveneus. - Geschikte patiënten zullen worden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding Evaluatie: na inductie elke 3 maanden in de eerste 2 jaar en daarna elke 6 maanden tot het eind van de studie. 17-10-2013 Pagina 1 van 6
GENEESMIDDEL Rituximab - Synoniem: Mabthera - Eigenschappen: Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimerisch muis/humaan monoklonaal antilichaam. Rituximab bindt zich specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne, voorkomend op jonge en volwassen B-cellen. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan 95% van alle B-cel non-hodgkin lymfomen. - Protocollaire standaard dosis: 375 mg/m², concentratie 2 mg/ml, bij s.c. toediening: 120 mg/ml, 1400 mg/11.7 ml per gift. - Door toevoeging van rhuph20(hyaluronidase) aan de Rituximab is het mogelijk om de Rituximab subcutaan toe te dienen, omdat het fijnmazige subcutane netwerk wordt opgelost en er zodoende ruimte ontstaat om een grote hoeveelheid vloeistof subcutaan toe te dienen zonder weefselschade. - Rituximab voor sc toediening moet tot gebruik bewaard worden in de koelkast. Hyaluronidase: - Synoniem: rhuph20 - Eigenschappen: Mucolytisch enzym dat hyaluronzuur, een bestanddeel van de bindweefseltussenstof, afbreekt. Hierdoor wordt het bindweefsel ter plaatse soepeler en de doorlaatbaarheid verhoogd. Lokaal anaesthetica die in combinatie met hyaluronidase retro- of peribulbair worden geïnjecteerd, worden sneller geresorbeerd en gelijkmatiger door de weefsels verspreid. Doxorubicine - Synoniem: Adriamycine - Eigenschappen: Cytostaticum behorende tot de antibiotica - Protocollaire standaard dosis: 50 mg/m² - Excreta: 6 dagen 17-10-2013 Pagina 2 van 6
Vincristine - Synoniem: leurocristine, Oncovin - Eigenschappen: Antimitotisch cytostaticum behorende tot de vinca-alkaloïden - Protocollaire standaard dosis: 1,4 mg/m², max 2 mg - Excreta: 2 dagen Cyclofosfamide - Synoniem: Endoxan - Eigenschappen: Cytostaticum behorende tot de alkylerende middelen - Protocollaire dosis: 750 mg/m² - Excreta: 3 dagen Bijwerkingen/complicaties: Rituximab iv en sc: - hypotensie - koorts en evt. koude rilling - Infusie-reacties: milde of matige infusie gerelateerde reacties, anafylactische shock, tumorlysis, met ook de kans op het vrijkomen van kalium en daardoor hartritmestoornissen, voornamelijk bij hoog aantal circulerende lymfoomcellen. cytokine release syndrome : o.a. koorts, rillingen, hypotensie, bronchospasmen, angio-oedeem - pulmonale reacties (bronchospasmen) - hoofdpijn (zelden) - oedeem van tong en keel (zelden) - Pijn, roodheid en zwelling van de injectieplaats bij sc toediening. Hyaluronidase: - pijn - roodheid - uitslag - bloeduitstortingen - zwelling op de injectieplaats - snelle of onregelmatige hartslag - anafylactische reactie Doxorubicine: - beenmergsuppressie - stomatitis, misselijkheid, braken en diarree - haaruitval - cardiotoxiciteit (boven cumulatieve dosering) 17-10-2013 Pagina 3 van 6
Vincristine: - beenmergsuppressie - polyneuropathie, waardoor obstipatie, soms ileus, depressie, hallucinaties - perifere neuropathie, loopstoornissen - misselijkheid en braken - haaruitval - irritatie op de plek van injectie Cyclofosfamide: - beenmergsuppressie - misselijkheid en braken - haaruitval - haemorrhagische necrotiserende cystitis - steriliteit - tijdens toediening: prikkeling van neus en hoofd INCLUSIECRITERIA 1. getekend informed consent form 2. Leeftijd 18-80 jaar 3. onbehandeld CD20-posititief DLBCL (WHO) 4. Patients with an IPI score of 1-5 or IPI score 0 met bulky disease 5. Op z n minst 1 bi-dimensionale meetbare leasie ( 1.5 cm) op CT scan, PET-CT scan or MRI 6. Adequate haematologische function, defined as follows: - Hb 5,6 mmol/l (geen transfusies 2 weken voor start) - Absolute neutrophielen (ANC) 1.5 x 109/L - Trombocyten 75 x 109/L 7. ECOG 2. 8. Adequate anticonceptie tijdens de studie tot 12 maanden na de laatste kuur. EXCLUSIECRITERIA Cancer Related Criteria 1. CNS, transformatie naar Burkit lymfoom, primair mediastinaal, effusie, huid of testis DLBCL 2. Getransformeerd lymfoom of folliculair lymfoom gr 3. 3. Eerdere therapie voor DLBCL 4. Maligniteit in de voorgeschiednis met uitzondering van basaalcelcarinoom, plaveiselcel of melanoom of cervixcarcinoom in situ langer dan 5 voor start behandeling. 5. Inadequate nierfunctie (kreat > 1.5 UNL) 6. Inadequate leverfunctie (ALAT, ASAT, Alk fos. > 2.5 ULN, totaal bili 1.5 x the ULN) 7. HIV + 8. Oncontroleerbare infectie. 9. Actieve hepatitis B (HBV) of actieve hepatitis C virus (HCV) infectie. 10.Significante medische condities (cardiale problemen, ongecontroleerde diabetes, actieve auto-immuun ziekte, maagzweer). 11.Ok in de afgelopen 4 weken (uitgezonderd biopsie voor diagnostiek). 17-10-2013 Pagina 4 van 6
12. Allergische/ anafylactische reacties in de voorgeschiedenis op humane of muizen antibodies. 13. Contra-indicatie voor 1 van de middelen uit de CHOP. 14. Eerder behandeling met cytotoxische middelen of Rituximab of ander anti-cd20 antibody lichaam. 15. Behandeling met een monoclonale antistof (< 3 maanden voor start). 16. Corticosteroïden gebruik > 30 mg/dag van prednisolon of equivalent tenzij langer dan 4 weken voor start stabiele dosis. pre-fase met hoge dosering prednisolon (e.g. 100 mg/dag gedurende 3 tot 5 dagen) is toegestaan voor patiënten met een agressief NHL. 17. Chemotherapie of andere studiemedicatie binnen 4 weken voor start van de studiemedicatie. 18. Niet in staat zijn tot het geven informed consent 19.Geschiedenis van slechte compliance 20. Levensverwachting minder dan 6 maanden 21. Zwangerschap of geven van borstvoeding AANDACHTSPUNTEN De patiënt krijgt zonodig Allopurinol 300 mg po voorgeschreven gedurende de eerste kuur Rituximab: - In het schema betreft het steeds dezelfde infuuszak met Rituximab, waarbij de infuussnelheid steeds opgehoogd wordt. - Als de infuuszak leeg is, heeft de patiënt zijn/haar totale hoeveelheid mg/m² gehad, de tijden kunnen dus afwijken. - De concentratie van Rituximab is standaard 2 mg/ml. - Zorg dat in de buurt ligt: - Adrenaline (Epinefrine) - Prednisolon - Clemastine (Tavegil) - Hang klaar: Een extra infuussysteem met een driewegkraan gevuld met NaCl 0,9%. Deze lijn kan gebruikt worden als er een allergische reactie optreedt. - Indien complicaties optreden tijdens inlopen: - Zet de lijn met Rituximab STOP. - Sluit extra infuussysteem met NaCl 0,9% aan en zet de lijn open. - Laat een collega de specialist en arts assistent waarschuwen - Doe controles: RR, Pols en Temperatuur. - Bed in Trendelenburg - In overleg met specialist: - Indien na enige tijd de klachten verdwijnen of verminderen mag de toediening hervat worden met de helft van de voorgaande infusiesnelheid. - Controles indien complicaties tijdens toediening: 17-10-2013 Pagina 5 van 6
- Gedurende de rest van de toediening de controles à 15 min. Tot 1 uur na het inlopen van het infuus. Toelichting op hervatten toediening: De infusiesnelheid weer opstarten met de helft van de infusiesnelheid waarbij de patiënt klachten kreeg. Bijv. patiënt krijgt klachten bij een infusiesnelheid van 200 ml/uur (2 mg/ml). Na het afnemen/verdwijnen van de klachten kan de toediening hervat worden (IN OVERLEG MET SPECIALIST) met een infusiesnelheid van 100 ml/uur(2 mg/ml). DAN NIET MEER OPHOGEN. Indien t.g.v. een reactie tijdens de eerste kuur de volledige dosis Rituximab niet is gegeven, ontvangt de patiënt de tweede dosis ook i.v. Indien er opnieuw een reactie optreedt en daardoor geen volledige dosis is toegediend tijdens de tweede kuur gaat de patiënt uit de studie. Bij beide armen van de studie wordt de Rituximab altijd vooraf aan de chemotherapie gegeven met uitzondering van de Prednisolon p.o. Bij patiënten in beide armen, die bij de interim-stagering een CR/CRu behalen kan volstaan worden met nog 2 aanvullende cycli R-CHOP-21 en daarna nog 2 cycli Rituximab, om het totaal van 8 cycli Rituximab te bereiken. Patiënten, die onder het R-CHOP-14 regime vallen en wel CR/Cru behalen bij de interimstagiering, krijgen wel alle 6 R-CHOP behandelingen, gevolgd door 2 cycli Rituximab. Er is geen dosisreductie mogelijk voor Rituximab. Als de chemotherapie wordt uitgesteld, moet de Rituximab ook worden uitgesteld. Patiënten mogen een maand vooraf aan de studie geen langdurige behandeling met corticosteroïden ondergaan, behalve intermitterende Dexamethason tegen misselijkheid of als behandeling van exacerbatie van Astma of een andere respiratoire aandoening De 25 G naald moet worden ingevoerd in het subcutane weefsel van de buik, waarna de plunger met een snelheid van ongeveer 2 ml/min moet worden ingedrukt, zodat de totale hoeveelheid van 11,7 ml in 5-6 minuten zal zijn geïnjecteerd. Op aangeven van pijnklachten mag de injectie worden onderbroken en pas hervat als de klachten zijn verdwenen. Bij niet verdwijnen van de pijnklachten mag de naald worden verwijderd en mag er opnieuw worden geïnjecteerd als de patiënt aangeeft dat de pijn verdwenen is. Vaccinatie tijdens de studie is niet toegestaan. 17-10-2013 Pagina 6 van 6