De behandeling van een congenitale CMV infectie is al jaren een punt van discussie.

Titel: CMV infecties bij de neonaat: diagnostiek en behandeling Onderafdeling: KHI Mede namens: Verloskunde en gynecologie, neonatologie, Apotheek, klinische virologie Auteurs: D. Pajkrt, K. Bilardo, L. van Toledo, H. van Kan, H. Zaaijer Datum van ingang: 1-9-2008 Inleiding Het Cytomegalovirus (CMV) kan de foetus transplacentair infecteren en aanleiding geven tot een congenitale CMV infectie. Daarnaast kan CMV ook postnataal of door maternale genitale excreten worden doorgegeven aan de pasgeborene 6. Postnataal verworven CMV infectie is bij voldragen gezonde pasgeborenen meestal klinisch niet significant en geeft geen aanleiding tot behandeling. Postnataal verworven CMV infecties bij premature neonaten kunnen sterk lijken op een sepsis doordat zij een tekort hebben aan passief verkregen maternale specifieke antistoffen tegen CMV en omdat hun eigen immuunsysteem nog niet in staat is voldoende antistoffen te produceren. In sommige ernstige gevallen behoeft deze postnataal verworven CMV infectie wel behandeling. Congenitaal CMV infecties kunnen bij immuuncompetente patiënten ernstige symptomen veroorzaken zoals microcefalie, hepatosplenomegalie, intracraniele calcificaties, trombocytopenie en perceptieve gehoorverlies 6. Een congenitale CMV infectie kan echter ook asymptomatisch verlopen; het is moeilijk om nauwkeurige getallen te vinden in de literatuur, mede vanwege het feit dat asymptomatische patiënten nog sensoneurale gehoorverlies kunnen ontwikkelen na de neonatale periode en derhalve dus eigenlijk symptomatisch zijn 7,8. Perceptieve gehoorverlies is het belangrijkste symptoom passend bij een congenitale CMV infectie en wordt bij 40-60% van de symptomatische patiënten gevonden en bij 7-15% van de asymptomatische patiënten 9. Dit protocol dient als leidraad voor de diagnostiek en behandeling van neonaten in aansluiting op de antenatale diagnostiek en follow-up. Alle neonaten waarvan de moeders deel hebben genomen aan de valaciclovir interventie-studie worden middels dit protocol vervolgd. Diagnostiek : Nadat het kind geboren is uit een CMV geïnfecteerde moeder worden de volgende verrichtingen, laboartorium onderzoekingen en aanvullend diagnostiek verricht: lichamelijk onderzoek (inclusief schedelomvang, gewicht (eventueel met antenatale getallen) lever- en nierfunctie en eventueel stolling volledig bloedbeeld met differentiatie en trombocyten getal korte CMV kweek van urine, CMV PCR EDTA bloed en urine consult oogarts met vraagstelling: chorioretinitis Echografie cerebrum (vraagstelling intracraniele calcificaties) BEP screening met vraagstelling perceptief gehoorverlies Behandeling: 1. Asymptomatische congenitale CMV infectie: geen behandeling. De behandeling van een congenitale CMV infectie is al jaren een punt van discussie. Het onderscheid van symptomatisch en asymptomatische congenitale CMV infectie is van groot belang. Een asymptomatische CMV infectie wordt gedefinieerd als een CMV infectie die geen enkel klinisch symptoom bij het kind teweegbrengt; waarbij alle laboratoriumwaarden normaal zijn en waarbij 1

er geen oog, hersen -of gehoorsafwijkingen zijn. Voor de medicamenteuze behandeling van asymptomatische congenitale CMV infecties bij pasgeborenen is vooralsnog geen bewijs ten gunste van het preventieve effect van antivirale therapie. 2. Symptomatische congenitale CMV infectie: Ganciclovir i.v. 12 mg/kg in 2 doses; indien mogelijk zo snel mogelijk over op valganciclovir p.o. 30 mg/kg in 2 doses. De totale behandelingsduur is 6 weken. NB. De opname van valganciclovir wordt verbeterd met voeding en dient derhalve direct voor de voeding gegeven te worden. Patiënten die om wat voor reden nog geen voeding kunnen verdragen dienen behandeld te worden met ganciclovir iv 10,11. NB2. Bij prematuriteit < 32 weken dient eerst overleg met kinderinfectioloog en/of apotheek voor juiste startdosering ganciclovir en valganciclovir. In 2003 publiceerde Kimberlin et al de tot heden enige RCT studie die een gunstig effect liet zien van de behandeling met ganciclovir op de CZS symptomen bij congenitaal geïnfecteerd patiënten 12. Deze studie liet zien dat progressie van gehoorschade beperkt kan worden na een intraveneuze behandeling van 6 weken met ganciclovir bij congenitaal CMV geïnfecteerde patiënten met bestaande CZS symptomen. Bij 0/25 behandelde kinderen trad verslechtering van gehoor op bij 6 maanden versus 7/17 (41%) in de controle groep. Op de leeftijd van 1 jaar was dit 5/24 (21%) versus 13/19 (68%)in de controle groep. In 63% van de gevallen was er echter sprake van een (reversibele) neutropenie tijdens het gebruik van ganciclovir. In een recente publicatie van de National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group werden de ganciclovir bloedspiegels na ganciclovir iv en valganciclovir po met elkaar vergeleken. Daaruit kwam naar voren dat een dagdosering van 30 mg/kg in 2 doses valganciclovir een vergelijkbare ganciclovir bloedspiegel gaf ivm iv ganciclovir toediening. In deze studie zijn ook premature patienten geincludeerd 13. Momenteel is er een studie in de US gaande die de effectiviteit van valganciclovir bestudeerd (http://www.casg.uab.edu ) bij congenitale CMV infecties. In deze studie zijn ook premature neonaten > 32 weken geincludeerd. Controles: Wekelijks : VBB (leukocyten aantal), indien leuc < 500 x 10 9 /l dan overleg kinderinfectiologie Lever en nierfuncties Ganciclovir spiegel therapeutisch: 5-10 mg/ml (topspiegel), 0,2-1 mg/ml (dalspiegel); toxisch vanaf: 20 mg/l (topspiegel), 3 mg/l (dalspiegel) (stolbloed 0,3 ml) PCR in urine en EDTA bloed De exacte dosering van de medicatie is afhankelijk van het beloop van de virale load in de urine, begrens door de toxiciteit grenzen van de ganciclovir spiegel. Het streven is te komen naar niet detecteerbare virale load in de urine (detectiegrens van de CMV PCR is 50 copies/ml) Let wel: de ervaring is dat met de toename van de leeftijd in maanden een hogere dosis noodzakelijk is. Follow up: Groei en Neurologische ontwikkeling 3, 6, 9,12 maanden, 2 jaar en 5 jaar door pediater/neonatoloog Audiologische controle (min) 3 maanden, 6 maanden 12 maanden en 24 maanden. Literatuur: 2

1. Revello MG, Gerna G.Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection.j Clin Virol. 2004 Feb;29(2):71-83. Review. 2. Guerra B, Simonazzi G, Puccetti C, Lanari M, Farina A, Lazzarotto T, Rizzo N. Ultrasound prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. 3. Am J Obstet Gynecol. 2008 Jan 11 4. Biron KK. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res. 2006 Sep;71(2-3):154-63. Epub 2006 May 23. Review. 5. Jacquemard F, Yamamoto M, Costa JM, Romand S, Jaqz-Aigrain E, Dejean A, Daffos F, Ville Y.Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection.bjog. 2007 Sep;114(9):1113-21. 6. Nigro G, et al.passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1350-62. 7. Stagno S. Cytomegalovirus. In: Remington JS, Klein JO, editors. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000. pp. 389 424 8. Fowler KB, McCollister FP, Dahle AJ, et al. Progressive and fluctuating sensorineural hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 1997; 130:624 630. 9. Dahle AJ, Fowler KB, Wright JD, et al. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am Acad Audiol 2000; 11:283 290. 10. Williamson WD, Demmler GJ, Percy AK, Catlin FI. Progressive hearing loss in infants with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 1992; 90:862 866. 11. CF Meine-Jansen, MC Toet, CMA Rademaker, ea, Perinatal Medicin33 (2005) 364-366. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with gancyclovir. 12. Galli L, Novelli A, Chiappini E, Gervaso P, Cassetta MI, Fallani S, de Martino M.Valganciclovir for congenital CMV infection: a pilot study on plasma concentration in newborns and infants Pediatr Infect Dis J. 2007 May;26(5):451-3. 13. Kimberlin, DF, Effect of gancyclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: randomized controlled trial. J Ped, july 2003; 16-25. 14. E P Acosta, R C Brundage, J R King P J Sánchez, S Sood, V Agrawal, J Homans, R F Jacobs, D Lang, J R Romero, J Griffin, G Cloud, R Whitley and D W Kimberlin for the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Ganciclovir Population Pharmacokinetics in Neonates Following Intravenous Administration of Ganciclovir and Oral Administration of a Liquid Valganciclovir Formulation.Clinical Pharmacology & Therapeutics (2007) 81, 867 872. 3

Titel: Onderafdeling: Mede namens: Auteurs: Datum van ingang: Maternale CMV infecties gedurende de zwangerschap: diagnostiek en behandeling KHI Verloskunde en gynecologie, neonatologie, Apotheek, klinische virologie D. Pajkrt, K. Bilardo, L. van Toledo, H. van Kan, H. Zaaijer 1-9-2008 Het cytomegalovirus (CMV) hoort bij de Herpes virussen groep. Het virus wordt van mens tot mens overgedragen via alle biologische vloeistoffen: speeksel, zweet, urine, sperma en door transplantatie van weefsel en organen. De belangrijkste bron van transmissie naar zwangeren is via speeksel en urine van geinfecteerde kinderen. CMV infectie bij de zwangeren Ongeveer 60% van de zwangeren zijn seronegatieve voor CMV. Ongeveer 1-4% van seronegatieve vrouwen wordt tijdens de zwangerschap geïnfecteerd met CMV 1. De incidentie van een congenitale CMV infectie bij de pasgeborene varieert tussen 0,2-2%. Deze is voornamelijk het gevolg van een primo-infectie bij de moeder en in mindere maat van een zgn. secundo-infectie (reactivatie van het CMV in de zwangerschap). Dit komt doordat de kans op verticale transmissie van CMV het grootst bij een primo- infectie(40-50%) en onder de 5% bij een reactivatie van het CMV tijdens de graviditeit. De klinische gevolgen voor een foetus zijn vergelijkbaar bij een primaire CMV infectie in vergelijking met een reactivatie. Het moment van besmetting in de zwangerschap lijkt niet van invloed te zijn op de kans van foetale transmissie. De kans op het verkrijgen van een intra-uterien CMV infectie is tijdens de gehele graviditeit even groot. De gevolgen van een intra-uterien CMV infectie zijn wel afhankelijk van het moment van CMV infectie. Als er een foetale infectie in de eerste 20 weken van de zwangerschap plaats heeft gevonden, is de kans het grootst op het voorkomene van blijvende schade bij het kind 1. Van alle geïnfecteerde foetussen zal 10-20% een blijvende neurologische schade oplopen. Deze kan sterk variëren van gehoorverlies-doofheid tot convulsies en spasticiteit (zie deel B). Zwangeren worden in Nederland niet routinematig op CMV infectie gescreend. Toch kan het voorkomen dat een CMV infectie in de zwangerschap vastgesteld wordt. Vaststelling van een CMV infectie kan in de verschillende situaties gebeuren 1 : A. de foetus toont intra-cerebrale afwijkingen (b.v. hydrocefalie, periventriculaire verkalkingen, verkalkingen in de basale ganglia, microcefalie) waarbij in de diagnostische work-up (Torch screening) een recente CMV infectie bij de moeder vastgesteld wordt. De foetus wordt op basis van de echoscopische bevindingen en van de serologie als ernstig sympomatisch beschouwd. B. de foetus toont echo kenmerken (milde verwijding laterale ventrikels, echogeen darmpakket, echogene nieren, hepato-splenomegalie, lever verkalkingen), groeiachterstand, oligohydramnion en in de diagnostische work-up (Torch screening) een recente CMV infectie bij de moeder wordt vastgesteld. De foetus wordt dan mild symptomatisch beschouwd C. De moeder (of een vorig kind) is ziek geweest tijdens de zwangerschap, de foetus toont geen afwijkingen, maar in de diagnostische work-up (Torch screening) wordt een recente CMV infectie bij de moeder vastgesteld. De foetus wordt (vooralsnog) als niet symptomatisch beschouwd. Nadat er in de Torch screening een positieve IgG en IgM voor CMV is aangetoond is van groot belang te bepalen wanneer de maternale besmetting precies plaats heeft gevonden. Hierbij kan de aanwezigheid van spijtserum bij de eerste prenatale controle van belang zijn. Als alternatief kan een aviditeit test van de IgG uitsluitsel geven. Bij een lage aviditeit < 30% is de moeder minder dan 3 maanden daarvoor door CMV besmet, terwijl bij een aviditeit >60% is de infectie meer dan 6 maanden oud. Er zitten minstens 6 weken tussen het moment van maternale besmetting en de foetale viremie. Een vruchtwaterpunctie, om foetaal uitschijding van het virus in het vruchtwater middesl PCR aan te tonen, moet dus minstens 6 weken na het vermoedelijke moment van maternale infectie en nadat de foetus 20 weken oud is, worden verricht. Voor de 20 ste week is de urine productie nog gering en de 4

daaropvolgende uitschijding van virus in vruchtwater kan daarom nog onder de detectiegrens van de PCR zijn. Beleid (zie figuur 1): Bij een vermoedelijke foetale (oftewel congenitaal) verworven CMV infectie (positieve IgM en IgG met een lage aviditeit < 40% bij 20 weken): Bij een zwangerschapsduur vanaf de 20 ste week (en minstens 6 weken na het vermoedelijke moment van maternale besmetting) wordt een vruchtwaterpunctie verricht voor foetale CMV uitscheiding middels PCR. Bij een positieve PCR voor CMV in het vruchtwater zonder zichtbare echoscopische afwijkingen (C) wordt de zwangere gecounseld over ongeveer 10% kans op ernstige gevolgen bij het kind (+ ongeveer 10% extra kans op minder ernstige blijvende gevolgen die binnen de eerste levensjaren mogelijk tot uiting komen). Bij een op het echobeeld mild symptomatische foetus (subtiele echo-kenmerken) is er een 42% grote kans dat de foetus bij de geboorte geen blijvende schade opgelopen heeft. 2 (Anderzijds van de congenitaal symptomatisch geïnfecteerde kinderen worden bij ongeveer 20% prenataal gediagnosticeerde echografische afwijkingen gevonden). A. Behandelingsmogelijkheden bij een zwangerschapsduur van < 24 weken: 1. Zwangerschapsafbreking (zelfs in de afwezigheid van duidelijke structurele afwijkingen). 2. Echoscopisch follow-up middels seriële echoscopische onderzoeken ( en eventueel foetale MRI s vanaf 28 weken ) om cerebrale afwijkingen uit te sluiten en foetale groei te monitoren. Sensitiviteit van echoscopie voor neurologische schade is ongeveer 30% 2. Indien de patiënte voor deze optie heeft gekozen wordt, wordt bij de foetus die geen enkele echografisch kenmerk van een CMV infectie vertoont (C), de mogelijkheid besproken om een navelstrengpunctie te verrichten om in het foetale bloed te bepalen of de virale load hoog is en/of de bloedplaatjes laag zijn (<100.000) en/of teken van leverstoornissen te vinden zijn. Bij positiviteit van minstens 1 van deze 3 condities wordt de foetus ook als mild symptomatisch beschouwd. Bij alle mild symptomatische foetussen wordt aan de moeder deelname aan een randomisatie studie aangeboden waarbij medicamenteuze behandeling in de vorm van toediening van valaciclovir t/m de bevalling (I) 1,3,4 afgezet wordt tegen placebo behandeling. Exclusie criteria voor de behandeling is een moeder met nierinsufficiëntie en/of nierstenen. De nierfunctie dient tijdens de behandeling (start 6 weken na start valaciclovir) gecontroleerd te worden. Deze behandeling zou de CMV load in het foetale bloed kunnen verminderen met een verbetering van leverstoornissen 4. De randomisatie studie gaat uit van een 20% reductie in morbiditeit door de maternale behandeling met valaciclovir. (I) Randomisatie studie toediening valaciclovir Effectiviteit van deze behandeling kan alleen aangetoond worden door een gerandomiseerde studie. Deze gaat met een subsidie van de EEC vanaf Juni 2008 van start en wordt door Yves Ville In Parijs gecoordineerd. Zwangeren met een mild symptomatische foetus (optie 2, optie 3 met lage trombocyten, hoge virale load, gestoorde lever enzymen) komen in aanmerking voor deze randomisatie studie (www.cymeval.org) B. Behandelingsmogelijkheden bij een zwangerschapsduur > 24 weken: 1. Indien er geen duidelijke structurele afwijkingen bij de foetus aantoonbaar zijn middels echografie, wordt de foetus echografisch vervolgd ( eventueel met foetale MRI s na 26/28 weken) om cerebrale afwijkingen uit te sluiten en foetale groei te monitoren. Tevens wordt de mogelijkheid besproken om een navelstrengpunctie te laten verrichten om in het foetale bloed 5

te bepalen of de viral load hoog is ( > 10.000 copies/ml??? Hans wat vind jij) en/of de bloedplaatjes laag zijn (<100 x 10 9 /l). Indien dit het geval is wordt de foetus als mild symptomatisch beschouwd en kan de zwangere deelnemen aan de interventie studie. Bij groep B Deelname aan de studie wordt ook zonder navelstrengpunctie aangeboden (foetus mild symptomatisch) Bij duidelijke afwijkingen zullen de opties afhankelijk van de ernst van de afwijkingen/verzoek van de ouders zijn Bij elke nieuwe casus van bewezen foetale CMV infectie in de zwangerschap zullen prenatale gesprekken met de neonatoloog en infectioloog plaats vinden om de ouders te informeren over het postnatale beleid en eventuele behandeling. Het AMC wil graag een actieve rol spelen in het coördineren van de interventie studie in Nederland. Alle CMV zwangere patiënten worden in het AMC in een database ingevoerd. Het AMC (Afdeling prenatale diagnostiek en de Afdeling Kinderinfectieziekte) is bereid patiënten te counselen en zelf te behandelen. Voor afspraak bellen met C.M. Bilardo (020 5663654 begin_of_the_skype_highlighting 020 5663654 end_of_the_skype_highlighting) of poli prenatale Diagnostiek: (020 5664999 begin_of_the_skype_highlighting 020 5664999 end_of_the_skype_highlighting). Appendix Uit de literatuur blijkt dat kwantitatieve PCR op het vruchtwater niet gecorreleerd is met het virale load in foetaal bloed en daarom geen goede voorspeller voor de foetale uitkomst is. 4 Toediening van hyperimmune CMV Immunoglobuline (HIG Megalotec) aan de moeder zoals door Nigro et al. 5 beschreven, wordt op dit moment niet standaard aangeboden omdat het als onvoldoende effectief beschouwd wordt. Literatuur: 6

1. Revello MG, Gerna G.Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection.j Clin Virol. 2004 Feb;29(2):71-83. Review. 2. Guerra B, Simonazzi G, Puccetti C, Lanari M, Farina A, Lazzarotto T, Rizzo N. Ultrasound prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. 3. Am J Obstet Gynecol. 2008 Jan 11 4. Biron KK. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res. 2006 Sep;71(2-3):154-63. Epub 2006 May 23. Review. 5. Jacquemard F, Yamamoto M, Costa JM, Romand S, Jaqz-Aigrain E, Dejean A, Daffos F, Ville Y.Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection.bjog. 2007 Sep;114(9):1113-21. 6. Nigro G, et al.passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1350-62. 7. Stagno S. Cytomegalovirus. In: Remington JS, Klein JO, editors. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000. pp. 389 424 8. Fowler KB, McCollister FP, Dahle AJ, et al. Progressive and fluctuating sensorineural hearing loss in children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 1997; 130:624 630. 9. Dahle AJ, Fowler KB, Wright JD, et al. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am Acad Audiol 2000; 11:283 290. 10. Williamson WD, Demmler GJ, Percy AK, Catlin FI. Progressive hearing loss in infants with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 1992; 90:862 866. 11. CF Meine-Jansen, MC Toet, CMA Rademaker, ea, Perinatal Medicin33 (2005) 364-366. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with gancyclovir. 12. Galli L, Novelli A, Chiappini E, Gervaso P, Cassetta MI, Fallani S, de Martino M.Valganciclovir for congenital CMV infection: a pilot study on plasma concentration in newborns and infants Pediatr Infect Dis J. 2007 May;26(5):451-3. 13. Kimberlin, DF, Effect of gancyclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: randomized controlled trial. J Ped, july 2003; 16-25. 14. E P Acosta, R C Brundage, J R King P J Sánchez, S Sood, V Agrawal, J Homans, R F Jacobs, D Lang, J R Romero, J Griffin, G Cloud, R Whitley and D W Kimberlin for the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Ganciclovir Population Pharmacokinetics in Neonates Following Intravenous Administration of Ganciclovir and Oral Administration of a Liquid Valganciclovir Formulation.Clinical Pharmacology & Therapeutics (2007) 81, 867 872. 7