11 Nederlandse samenvatting
Chapter 11 156
Nederlandse samenvatting Dit proefschrift richt zich op nieuwe strategieën voor het identificeren, diagnosticeren, vervolgen en de preventie van coeliakie. Hoofdstuk 1 geeft algemene achtergrondinformatie over dit proefschrift, met een korte beschrijving van de verschillende methoden die tegenwoordig gebruikt worden bij het identificeren, het stellen van de diagnose en de verdere follow-up van coeliakie. Tevens worden de mogelijkheden van primaire preventie van coeliakie uiteengezet. Hoofdstuk 2 beschrijft verschillende strategieën voor de verbetering van serologische massa screening voor coeliakie in jonge, asymptomatische kinderen. We hebben gebruik kunnen maken van een Nederlands cohort van kinderen in de leeftijd van twee tot vier jaar, die in 1997 en 1998 gescreend werden op aanwezigheid van endomysium antistoffen (EMA). Dunne-darmbiopten werden afgenomen bij kinderen die positief waren voor EMA. In dat cohort had 46% van de EMA-positief gescreende kinderen geen histologische dunne-darmafwijkingen kenmerkend voor coeliakie. Wij hebben de sera van deze EMA-positieve kinderen nogmaals getest op andere coeliakieantistoffen. Hieruit bleek dat autoantistoffen tegen tissue transglutaminase type 2 (anti-tg2) en antistoffen tegen deamidated gliadin peptiden (anti-dgp) goed correleerden met EMA. Door de standaard grenswaarden van de verschillende coeliakieantistoffen te optimaliseren, zou het aantal onnodig afgenomen dunnedarmbiopten gereduceerd kunnen zijn tot meer dan 50%, de sensitiviteit daalde daarbij, maar binnen acceptabele waarden. Bij de kinderen met positieve EMA werd op de dag van de endoscopie, 6 (± 2) maanden na de initiële massa screening, nogmaals een serummonster afgenomen. Wij hebben deze sera wederom getest voor EMA en anti-tg2. Na 6 (± 2) maanden waren EMA in alle coeliakie-kinderen nog aantoonbaar in tegenstelling tot 50% van de kinderen zonder coeliakie. Anti- TG2 bleven in 83% van de kinderen met coeliakie positief, tegenover 15% van de kinderen zonder coeliakie. Aan de hand van deze uitkomsten, benadrukken wij dat onnodig verrichte endoscopieën tijdens massa screeningsprogramma s kunnen worden voorkomen, door EMA en/of anti-tg2 zes maanden na de eerste screening te herhalen in seropositieve kinderen. 157
Chapter 11 Hoofdstuk 3 beschrijft of er een verband bestaat tussen humaan leukocytantigen (HLA)-DRDQ-genotypen en de verschillende fenotypes van coeliakie. Dit onderzoek is verricht in een groot cohort met kinderen die klinisch werden gediagnosticeerd met coeliakie. Wij concludeerden dat er geen correlatie bestaat tussen de HLAgenotypes en fenotypes van coeliakie. Tevens werd geen associatie gevonden tussen de ernst van de ziekte, op het moment van diagnose, en het hebben van een dubbel HLA-DR3/DQ2-genotype. Hoofdstuk 4 beschrijft een eenvoudig te gebruiken diagnostisch scoremodel voor coeliakie bij kinderen. Dit scoremodel is gebaseerd op non-invasieve parameters zoals klinische symptomen, specifieke coeliakieantistoffen, een positieve familieanamnese voor coeliakie en coeliakie-geassocieerde aandoeningen. Het model voorspelt de kans op het hebben van dunne-darmafwijkingen passend bij coeliakie. Negen covariabelen bleken significant relevant te zijn voor de diagnose van coeliakie en aan deze voorspellende waarden werden punten toegekend (aantal punten); Failureto-thrive (1); chronische diarree (2); overgeven (2); moeheid (2); kleine lengte (2); positieve anti-tg2 (3); sterk positieve anti-tg2 (4); positieve EMA (3); sterk positieve EMA (4). Met de totaalscore van het aantal punten konden vier verschillende categorieën worden gemaakt die de kans op de diagnose coeliakie voorspellen: laag 1, laag gemiddeld 2-3, hoog gemiddeld 4-8 en hoog 9. Wij adviseren in kinderen die in de lage of hoge score gecategoriseerd worden, geen dunne-darmbiopsie te verrichten, gezien het feit dat het hebben van coeliakie bij hen, respectievelijk verworpen of gediagnosticeerd kan worden. Door het gebruik van dit diagnostische scoremodel, zou in ons cohort 58% van de kinderen met coeliakie een dunnedarmbiopsie voorkomen hebben kunnen worden. Het risico op coeliakie wanneer een kind gecategoriseerd is in de laag gemiddelde groep, is zodanig laag (1%) dat het de vraag is of er een dunne-darmbiopsie geadviseerd dient te worden in deze categorie. Hoofdstuk 5 beschrijft het beloop van de coeliakieantistoffen (anti-tg2 en EMA) in kinderen die gestart zijn met een glutenvrij dieet (GFD). Artsen die kinderen met coeliakie behandelen, dienen zich bewust te zijn van het feit dat na het volgen 158
Nederlandse samenvatting van 3 maanden GFD de gemiddelde concentratie van anti-tg2 met 74% afneemt (95%CI: 69-79%) en dat ongeveer 80% van de kinderen na het volgen van 2 jaar GFD seronegatief is voor zowel EMA als anti-tg2. Hoofdstuk 6 beschrijft de prevalentie van niet-herkende coeliakie in een groot cohort met subfertiele man-vrouw paren die de fertiliteitskliniek bezochten in het Leids Universitair Medisch Ziekenhuis tussen 2003 en 2009. Subfertiliteit wordt beschreven als een complicatie van niet-herkende en/of onbehandelde coeliakie. Maar de resultaten van de verschillende uitgevoerde onderzoeken zijn tegenstrijdig. In onze studie concludeerden we dat de prevalentie van niet-herkende coeliakie in subfertiele mannen en vrouwen vergelijkbaar is met de prevalentie in de algemene Nederlandse populatie. Tevens bestond geen associatie tussen coeliakie en subfertiliteit in de verschillende subfertiliteitscategorieën (ovulatie stoornis, tubapathologie, mannelijke-factorstoornis en onbegrepen infertiliteit) In hoofdstuk 7 wordt de achterliggende gedachte weergegeven die ten grondslag ligt aan mogelijke primaire preventie van coeliakie. Dit is gebaseerd op zowel de factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte als op de factoren die de tolerantie voor het (voedings)allergeen (gluten) zouden kunnen verbeteren. Naast immunologische en genetische factoren, blijken omgevingsfactoren een rol te spelen in de ontwikkeling van coeliakie. In de literatuur wordt gesuggereerd dat omgevingsfactoren, zoals het moment van glutenintroductie, de hoeveelheid gluten en het geven van borstvoeding, invloed hebben op de ontwikkeling van coeliakie. Hoofdstuk 8 geeft de studie design weer van een nog lopende Europese multicentrumstudie, PreventCD genaamd (www.preventcd.com). PreventCD bestudeert zowel de invloed van babyvoeding en de mogelijkheid van het induceren van een tolerantie voor het gluteneiwit, als de verschillende genetische, immunologische en omgevingsfactoren die coeliakie zouden kunnen veroorzaken. De PreventCD studie is nog niet afgerond. Binnen enkele jaren zullen we weten of de hypothese klopt dat het mogelijk is om tolerantie op te wekken voor gluten, door gluten in kleine hoeveelheden bij baby s te introduceren gedurende de periode van 159
Chapter 11 borstvoeding. Daarnaast zullen we te weten komen of hierdoor ook de kans bestaat om de ontwikkeling van andere autoimmuunziekten, zoals diabetes mellitus type 1, tegen te gaan. 160