Huidkanker bij transplantatiepatiënten

Huidkanker bij transplantatiepatiënten R.E. Genders, J.N. Bouwes Bavinck * In Nederland worden er ongeveer 1000 orgaantransplantaties per jaar uitgevoerd, waarbij er de laatste jaren een lichte stijging wordt gezien. In 2012 werden er 1225 orgaantransplantaties verricht. Het overgrote deel hiervan betreft niertransplantaties, 76%, gevolgd door lever, long, hart en pancreas (1). Er zijn ruim 10.000 transplantatiepatiënten in Nederland. Aangezien de overleving na een transplantatie steeds beter wordt, neemt ook het risico op het ontstaan van lange termijn bijwerkingen toe. Huidkanker is hier een belangrijk onderdeel van. Het risico op huidkanker in Nederland is 40% in de twintig jaar na transplantatie (6). In zonnigere landen loopt dit percentage op tot 70%. De frequentie van huidkanker neemt toe met de tijd na transplantatie en kan een agressiever beloop kennen. Het plaveiselcelcarcinoom komt ongeveer 65 tot 250 keer vaker voor bij transplantatiepatiënten. Het risico op het Kaposi sarcoom (84 tot 113 maal), basaalcelcarcinoom (10 maal) en melanoom (2 tot 8 maal) is ook sterk verhoogd (2,3). Het ontstaan van wratachtige afwijkingen, actinische keratosen, ziekte van Bowen en kerato-acanthomen, gaat gepaard met een verhoogd risico. Oorzaken van huidkanker bij transplantatiepatiënten Net als bij de normale populatie wordt het ontstaan van huidkanker bij transplantatiepatiënten veroorzaakt door een combinatie van verschillende omgeving- en gastheergerelateerde factoren. Hierin spelen hogere leeftijd, licht huidtype en hoeveelheid opgelopen zonschade een belangrijke rol. Echter bij transplantatiepatiënten speelt ook de immuunsuppressieve therapie een grote rol. Immunosuppressieve medicatie, om de afweerreactie van het lichaam tegen het getransplanteerde orgaan te onderdrukken, is een van de belangrijkste oorzaken voor het ontstaan van huidkanker. Doordat patiënten deze medicijnen chronisch gebruiken wordt het immuunsysteem langdurig onderdrukt, waarbij (voorloper) kankercellen gemakkelijker de kans krijgen zich te ontwikkelen en te vermenigvuldigen. Door de zon beschadigde huidcellen worden minder gemakkelijk opgeruimd door het immuunsysteem. Huidkankers ontstaan veelal op de zonbeschenen huid. De patiënten zijn dus door het gebruik van deze medicijnen ook gevoeliger geworden voor andere risicofactoren. Naast de onderdrukking van het immuunsysteem speelt er ook een direct carcinogeen effect van het medicijn een rol. Veel gebruikte middelen als azathioprine (Imuran) en ciclosporine (Neoral) hebben zo n direct carcinogeen effect, hoewel het precieze werkingsmechanisme van deze medicijnen nog onduidelijk is. Wel staat vast dat hoe hoger de dosering, hoe groter kans op het ontstaan van huidkanker is. Een recenter immunosuppressivum, sirolimus (Rapamycine), lijkt naast onderdrukking van het immuunsysteem juist ook een anticarcinogeen effect te hebben. Uit sommige recent gepubliceerde studies blijkt dat bij patiënten bij wie de oude medicatie wordt omgezet naar sirolimus, dit een gunstig effect heeft op het ontstaan van plaveiselcelcarcinomen. Dit wordt echter niet in alle studies bevestigd en helaas kent sirolimus vervelende, soms ernstige bijwerkingen, waardoor de toepassing wordt beperkt (7). Een andere mogelijke factor die een rol speelt, is een virale infectie van de huid met het humaan papillomavirus (HPV). In actinische keratosen en plaveiselcelcarcinomen, maar ook in de huid rondom de (pre)-maligniteit wordt frequent HPV DNA gevonden het zogenaamde betapapillomavirus (betapv). Dit percentage kan wel oplopen tot bijna 90%. Ook zijn er epidemiologische studies die aantonen dat er een significante associatie bestaat tussen betapv infectie en plaveiselcelcarcinomen. Het precieze mechanisme wat hier aan ten grondslag ligt is nog niet goed opgehelderd (8). Niet alleen HPV wordt in verband gebracht met het ontstaan van huidkanker. Een infectie met het Merkelcel polyomavirus (MCPyV) is verantwoordelijk voor het ontstaan van Merkelcelcarcinomen en het humaan herpesvirus 8 (HHV-8) voor het ontwikkelen van Kaposisarcomen. Verschillende typen (voorloper-) huidkanker en hun verschijning Actinische keratosen Actinische keratosen zijn naast wratachtige huidafwijkingen de meest voorkomende huidafwijkingen bij transplantatiepatiënten. Deze afwijkingen ontstaan door zonschade 56 WCS NIEUWS jaargang 29 nummer 2 juni 2013

in de epidermis, waardoor de huidcellen niet normaal uitgroeien. Hierdoor treedt er een verdikking op van het stratum corneum. De plekken zijn 1-10mm groot, vlak en voelen vaak ruw of rasperig aan en hebben een rode of licht bruine kleur, maar kunnen ook huidkleurig zijn. Soms is er sprake van een sterke verhoorning (hyperkeratose) die hard aanvoelt. Ze ontstaan vooral in het gelaat, op de borst, oorschelpen, kale schedel (foto1) en op de handruggen. Foto 1. Actinische keratosen scalp. Omcirkeld zijn de laesies verdacht voor SCC Foto 2. Ziekte van Bowen, scherp omschreven erythemateuze plaque Foto 3. SCC handrug, huidkleurige tot erythemateuze papel met centrale hoornplug Ziekte van Bowen De ziekte van Bowen is een oppervlakkige vorm van het plaveiselcelcarcinoom beperkt tot de epidermis. Er wordt ook wel gesproken over een intra-epitheliaal plaveiselcarcinoom, of in situ plaveiselcarcinoom. Het is vaak een ovale tot ronde muntgrote scherp begrensde rood, soms schilferende plek die ruw kan aanvoelen van 1 tot 5 cm (foto 2). De ziekte van Bowen kan lijken op een eczeem of psoriasisplek. Het onderscheid hiermee kan klinisch gemaakt worden omdat de roodheid persisteert, de laesie geleidelijk groter wordt en niet reageert op lokale antiinflammatoire therapie. Plaveiselcelcarcinoom Het plaveiselcelcarcinoom gaat uit van de keratinocyten in het stratum germinativum van de epidermis. Er is altijd doorgroei door de basale laag heen met invasie van tumorcellen in de dermis. Deze tumor kan ontstaan uit een actinische keratose of ziekte van Bowen, maar vaak de novo (niet uit een voorloper). Een andere benaming is het spinocellulair carcinoom en de afkorting SCC wordt veel gebruikt. Het is de meest voorkomende huidkanker bij transplantatiepatiënten, in tegenstelling tot de immuuncompetentie bevolking waar het basaalcelcarcinoom de meest voorkomende huidkanker is. Plaveiselcelcarcinomen komen vaker voor bij blanken, ouderen en bij mannen. Ongeveer 80% van de carcinomen ontstaan in het hoofdhalsgebied en 20% op met name aan zonlicht blootgestelde delen van de romp en extremiteiten (vooral handruggen) (foto 3). De frequentie van huidkanker neemt toe met de tijd na transplantatie. Als er eenmaal één plaveiselcelcarcinoom is ontstaan, dan ontwikkelen zich vaak snel nieuwe plaveiselcelcarcinomen. Klinisch begint het meestal als een klein huidkleurige of rode bult of verdikking met een ruw oppervlakte (hyperkeratose) die bij transplantatiepatiënten snel groter wordt. Er kan een hoornprop in ontstaan. Centraal kan er ook ulceratie optreden. Sommige tumoren hebben een granulerend, nattend aspect (foto 4). De laesie is vaak pijnlijk. Soms is er geen sprake van hyperkeratose en uit het zich als een erosieve of ulcererende laesie (foto 5). Het is dan niet gemakkelijk om de laesie in een vroeg stadium te herkennen. Bij transplantatiepatiënten ontstaat het plaveiselcelcarcinoom vaak binnen enkele weken in tegenstelling tot bij immuuncom- WCS NIEUWS jaargang 29 nummer 2 juni 2013 57

petente mensen waar de tumor langzaam groeit. Het plaveiselcelcarcinoom kan metastaseren, met een percentage van ongeveer 5%. Metastasering treedt meestal op naar de lymfeklieren. Er wordt vaak gesuggereerd dat de kans op metastasering bij transplantatiepatiënten vaker optreedt, hoewel hiervoor geen harde aanwijzingen zijn. Kerato-acanthoom Het kerato-acanthoom is een goedaardige goed gedifferentieerde huidtumor die in korte tijd ontstaat op de aan zonlicht blootgestelde gebieden als het gelaat, oren, armen en handen bij mensen van of na middelbare leeftijd. Deze tumor ontwikkelt zich in de loop van enkele weken tot een goed afgrensbare ronde bolle huidkleurige tot rode tumor met centraal een hoornprop, variërend in diameter van een halve tot enkele centimeters groot. (foto 6) In de immuuncompetente populatie zal de tumor in de regel na enkele weken tot maanden kleiner worden en spontaan genezen met achterlaten van een litteken. Bij orgaantransplantatiepatiënten dienen kerato-acanthomen echter te worden beschouwd als goed gedifferentieerde plaveiselcelcarcinomen, omdat zij niet alleen klinisch maar ook histologisch vaak moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. Basaalcelcarcinoom Het basaalcelcarcinoom, gaat uit van de basale keratinocyt in de basale laag van de epidermis. Deze tumor kent drie verschillende histologische groeitypen die worden onderscheiden: oppervlakkig, nodulair en sprieterig. Eén basaalcelcarcinoom kan uit verschillende subtypen bestaan. Klinisch uit het oppervlakkige basaalcelcarcinoom zich als een rode vlakke laesie met schilfering en korstjes en is er vaak een glanzend randje te zien bij het oprekken van de huid (foto 7). Deze variant is meestal op de romp gelokaliseerd. Het nodulaire type is vaak een huidkleurig, wat glazig-glanzend bultje met zichtbare kleine bloedvaatjes, meestal in het hoofd-halsgebied te zien (foto 8). De sprieterige variant heeft vaak een oppervlakkig aspect. Soms treedt er ulceratie op. Het basaalcelcarcinoom is de meeste voorkomende vorm van huidkanker bij de immuuncompetente populatie en komt vier tot vijf keer vaker voor dan het plaveiselcelcarcinoom. Bij transplantatiepatiënten is deze ratio echter omgekeerd. Metastasering komt zeer zelden voor, minder dan tien gevallen van de ongeveer 25.000 basaalcelcarcinomen per jaar in Nederland. Er kan wel destructieve doorgroei in de omliggende en dieper gelegen weefselstructuren plaats vinden. Overige kwaadaardige tumoren Overige kwaadaardige tumoren die kunnen ontstaan zijn het melanoom, Merkelcel carcinoom en Kaposisarcoom. Melanomen zijn kwaadaardige tumoren uitgaande van melanocyten (pigment producerende cellen) (foto 9). Het Merkelcelcarcinoom is een huidkleurige, licht roze, Foto 4. SCC handrug met centraal granulerend, crusteus aspect Foto 5. Ulceratief, crusteus SCC op het voorhoofd Foto 6. Kerato-acantoom, symmetrisch erythemateuze tumor met centrale hoornplug 58 WCS NIEUWS jaargang 29 nummer 2 juni 2013

zeldzame neuro-endocriene tumor die meestal op zonbeschenen delen van de huid voorkomt. Kaposisarcomen zijn paars-rode tumoren die uitgaan van lymfatisch endotheel en voorkomen in de huid, maar ook in de slijmvliezen van de mond, neus en anus. Kaposisarcomen komen vaker voor bij transplantatiepatiënten die wonen in of afkomstig zijn van gebieden rond de Middellandse Zee, Afrika beneden de Sahara en het Caribische gebied. Maligne tumoren uitgaande van de huidadnexen (haarfollikels/ talgklieren/zweetklieren) komen in zeldzame gevallen ook voor bij transplantatiepatiënten (5,9). Diagnose huidkanker en aanvullende onderzoek Het onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige huidlaesies wordt meestal gesteld op basis van de anamnese en het klinisch beeld. In de anamnese moet worden gevraagd naar groeisnelheid, duur, aanwezigheid van pijn, immuunsuppressieve therapie en eventueel eerdere behandeling. Bij het lichamelijk onderzoek is het van belang dat de gehele huid goed wordt nagekeken. Bij huidafwijkingen wordt er zoals hierboven beschreven gelet op karakteristieke kenmerken van een bepaalde huidtumor. Echter vaak is het onderscheid tussen goedaardige wratachtige laesies, actinische keratosen, keratoacanthomen en het plaveiselcelcarcinoom moeilijk te maken (foto 10) (4). Soms is ook het onderscheid met van de ziekte van Bowen of een basaalcelcarcinoom lastig op het blote oog. Het veelal praktische probleem is dat het niet zelden voorkomt dat een transplantatiepatiënt multipele laesies heeft. Er moet wel een onderscheid gemaakt kunnen worden tussen goedaardige en kwaadaardige laesies, waarbij gegevens uit de anamnese als groeisnelheid en aanwezigheid van pijn van nut kunnen zijn. Bij een verdenking op huidkanker of wanneer het niet met zekerheid gesteld kan worden dat het een actinische keratose of goedaardige laesie betreft, wordt er altijd histologisch onderzoek verricht. Dit gebeurt meestal met het nemen van een huidbiopt met een stans (soort appelboortje) van 3-4mm diameter, waarna het verkregen weefsel onder de microscoop door de patholoog bekeken kan worden en er een diagnose kan worden gesteld. Soms wordt de afwijking in zijn geheel al verwijderd als dit mogelijk is en opgestuurd voor histologisch onderzoek. In het geval van de diagnose huidkanker wordt, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom, meestal aanvullend onderzoek verricht naar een eventuele metastase in de lymfeklieren. Dit bestaat uit lymfeklierpalpatie van de drainerende lymfeklieren (meestal voldoende), en/of echografisch onderzoek (veelal protocollair vastgelegd op basis van bepaalde criteria) waarbij van een vergrote lymfeklier een cytologische punctie kan worden verricht. Dit materiaal wordt onderzocht op de aanwezigheid van kwaadaardige cellen. Bij verdenking op systemische Foto 7. Oppervlakkig BCC, roze, wat glanzende plaque met opstaand randje Foto 8. Nodulair BCC, huidkleurige tot erythemateuze glanzende papel met teleangiëctastieën Foto 9. Melanoom, asymmetrisch wisselend gepigmenteerde macula met blauwgrijze waas WCS NIEUWS jaargang 29 nummer 2 juni 2013 59

wanneer deze op de romp of extremiteiten is gelokaliseerd. Gezien de hoeveelheid en complexiteit van de huidafwijkingen is het aan te bevelen deze patiënten te concentreren in een speciale dermatologische polikliniek. De patiënten met veel wratachtige laesies, actinische keratosen en plaveiselcelcarcinomen worden frequent gezien, afhankelijk van het klinisch beeld één tot zes keer per jaar. In zeldzame gevallen zelfs nog frequenter. Bij de alarmsymptomen pijn en/of een snelle groei moet de patiënt op korte termijn worden gezien (10). Foto 10. Multiple wratachtige laesies en actinische keratosen die lastig van elkaar te onderscheiden zijn metastasering kan het onderzoek bestaan uit röntgenonderzoek (X-thorax), MRI-scan, CT-scan of PET-scan. Verschillende typen orgaantransplantaties en het risico op huidkanker Het is uit onderzoek gebleken dat niet alle transplantatiepatiënten een zelfde risico hebben op het krijgen van huidkanker (9). Zo hebben levertransplantatiepatiënten een kleinere kans op huidkanker en hart-, long- en nierpancreas-transplantatiepatiënten een grotere kans op huidkanker in vergelijking met niertransplantatiepatiënten. Leeftijd en het verschil in immuunsuppressieve medicatie spelen hierin een rol. Ook andere factoren zijn mogelijk. Het is echter lastig om deze groepen patiënten goed met elkaar te kunnen vergelijken om de oorzaak van het verschil in frequentie te concluderen. Behandeling Aangezien voorkomen nog altijd beter is dan genezen moet er een goede zonprotectie worden toegepast, ondanks het gegeven dat zonschade opgelopen voor de transplantatie ook bijdraagt aan het verhoogde risico op huidkanker. Het is van belang dat patiënten zich bewust zijn van dit risico vanaf het moment dat ze getransplanteerd worden. De behandeling van huidtumoren bij transplantatiepatiënten verschilt in principe niet van die bij immuuncompetente patiënten. Wanneer patiënten heel veel plaveiselcelcarcinomen ontwikkelen, kan de tumor worden behandeld middels curettage en coagulatie Literatuur 1. Nederlandse transplantatiestichting. Cijfers algemeen. http://www.transplantatiestichting.nl/cijfers 18 maart 2013 2. Adami J, Gäbel H, Lindelöf B, Ekström K, Rydh B, Glimelius B, Ekbom A, Adami HO, Granath F. 2003 Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. Br J Cancer, 89 1221-7. 3. Berg D, Otley CC. 2002 Skin cancer in organ transplant recipients: epidemiology,pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol, 47 1-17. 4. Cooper SM, Wojnarowska F. 2002 The accuracy of clinical diagnosis of suspected premalignant and malignant skin lesions in renal transplant recipients. Clin Exp Dermatol, 27 436-8. 5. Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. 2003 Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med, 348 1681-91. 6. Hartevelt MM, Bouwes Bavinck JN, Kootte AM, Vermeer BJ, Vandenbroucke JP. 1990 Incidence of skin cancer after renal transplantation in the Netherlands. Transplantation, 49 506-9. 7. Jemec GB, Holm EA. 2003 Nonmelanoma skin cancer in organ transplant patients. Transplantation, 75 253-7. 8. Struijk L, Bouwes Bavinck JN, Wanningen P, van der Meijden E, Westendorp RG, Ter Schegget J, Feltkamp MC. 2003 Presence of human papillomavirus DNA in plucked eyebrow hairs is associated with a history of cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol, 121 1531-5. 9. Zwald FO, Brown M. 2011 Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part I. Epidemiology of skin cancer in solid organ transplant recipients. J Am Acad Dermatol. 65 253-61. 10. Zwald FO, Brown M. 2011 Skin cancer in solid organ transplant recipients: advances in therapy and management: part II. Management of skin cancer in solid organ transplant recipients. J Am Acad Dermatol, 65 263-79. * R.E. Genders, dermatoloog in opleiding, LUMC, dr J.N. Bouwes Bavinck, dermatoloog, LUMC, Leiden. Contact r.e.genders@lumc.nl, J.N.Bouwes_Bavinck@lumc.nl 60 WCS NIEUWS jaargang 29 nummer 2 juni 2013