Baarmoederhalskanker (1) Keuze voor virustest overhaast DOOR RAIMOND GIARD Vorig jaar ontstond discussie over het advies van de Gezondheidsraad om bij het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker het uitstrijkje te gaan vervangen door een virustest. Vermeende zakelijke belangen bij die omschakeling van een van de adviesleden van de raad speelde bij die beroering een rol. Inmiddels is er wetenschappelijk alweer wat meer bekend over deze lastige keuzevraag. Hoe juist was achteraf bezien dat GR-advies en wat mogen we sowieso van dit type bevolkingsonderzoek verwachten? Vroegdiagnostiek Elke kwaadaardige tumor is ooit begonnen als een enkele ontspoorde cel, die we nog gemakkelijk de baas hadden gekund als we hem sneller hadden onderkend. Met het beschikbaar komen van gevoelige diagnostische technieken werd het mogelijk tumoren al in die beginfase op te sporen, en de verwachting was dat door deze vroegdiagnostiek het optreden van uitzaaiingen door het lichaam kan worden voorkomen. Als zo n opsporingstechniek er eenmaal is, kan de volgende vermetele stap worden gezet: je gaat periodiek grote groepen gezonde mensen met deze test onderzoeken screenen op de aanwezigheid van een bepaald type tumor. Als je dan wat vindt, behandel je de tumor en dan is de kans groot dat je er vroeg bij bent en zo levens redt. Dat is de gedachte achter het bevolkingsonderzoek op kanker. Momenteel wordt in ons land op drie verschillende soorten tumoren gescreend. De oudste is het onderzoek naar baarmoederhalskanker bij vrouwen tussen de 30 en 60 jaar door het maken van een uitstrijkje. Dat gaat waarschijnlijk dit jaar veranderen en wordt er in plaats van een uitstrijkje een virustest gedaan. In 1990 kwam het bevolkingsonderzoek naar borst- Belangenverstrengeling In juni 2015 onthulde NRC Handelsblad dat een van de grootste pleitbezorgers van de HPV-test, VU-hoogleraar Chris Meijer, forse zakelijke belangen had bij de herinrichting van het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker. Erger nog: hij had die zakelijke belangen stelselmatig voor het wetenschappelijk forum bij congressen, in tijdschriften, op de universiteit, in adviescommissies verzwegen of gebagatelliseerd. Meijer was voor de Gezondheidsraad de meest gezaghebbende deskundige bij de opstelling van het advies uit 2011 over te stappen op de HPV-test de raad volgde Meijers adviezen bijna tot op de letter. Meijer was, aldus de krant, nauw betrokken als aandeelhouder, adviseur of bestuursvoorzitter, bij een aantal bedrijven die testmateriaal voor de virustest ontwikkelen, Digene en Delphi (later Self-Screen) en Diassay. Dat hij die belangen had, was uiteraard algemeen bekend (de Nederlandse wetenschappelijke wereld is klein), maar er werd zelden een punt van gemaakt (de Nederlandse wetenschappelijke wereld is beleefd). Dat hij die belangenverstrengeling niet in wetenschappelijke artikelen in 18 SKEPTER JAARGANG 29
kanker voor vrouwen van 50 tot 75 jaar met het maken van röntgenfoto s van de borsten, en recent is gestart met het screenen op darmkanker bij mannen en vrouwen van 55 tot 75 jaar. Het uitstrijkje Het was de naar de VS geëmigreerde Griekse arts Georges Papanicolaou (1883-1962) die rond 1928 de techniek ontwikkelde om met een dunne houten spatel cellen af te schrapen van de baarmoedermond en die uit te smeren op een glaasje om zo baarmoederhalskanker onder de microscoop te kunnen vaststellen. Dat is het uitstrijkje oftewel de Pap-test. In de jaren zestig werd geopperd deze Pap-test ook te gebruiken voor het vroegtijdig opsporen van baarmoederhalskanker, en zo ontstonden de eerste soms nog kleinschalige onderzoeken. Eind jaren zeventig startten de eerste studies in Nederland, in 1985 werd de screening landelijk ingevoerd. In 1996 werd de organisatie en uitvoering ervan grondig aangepast. Er is nimmer een deugdelijke trial geweest naar de heilzame en schadelijke effecten van dit type screening. De enige juiste weg zou zijn geweest om een grootschalige en langdurende vergelijkende gerandomiseerde studie te doen waarbij de effecten bij gescreende en niet-gescreende vrouwen konden worden vergeleken. Maar we kunnen wel landen vergelijken waar screening op verschillende momenten en verschillende manieren is ingevoerd. Zo zie je dat bijvoorbeeld Nederland goed screent, en Vlaanderen niet de verschillen zijn bij het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker groot. Bij borstkanker zie je daarentegen nergens enig effect van screening. Het experimenteel bewijs van de effectiviteit van baarmoederhalskankerscreening zou een enorme studie vergen: er overlijden maar heel weinig vrouwen aan de ziekte. CIN Wat mede door het screenen op baarmoederhalskanker wel duidelijk is geworden, is dat dit type kwaadaardig gezwel zich stapsgewijs ontwikkelt van normale cellen via herkenbare voorloperafwijkingen tot uiteindelijk baarmoederhalskanker. Die voorloperafwijkingen kregen de aanduiding CIN, cervicale intra-epitheliale neoplasie (groei van afwijkende cellen tussen de normale cellen van de baarmoederhalsbekleding). Het gaat dus om nog niet zoals bij Nieuwe opzet Het vernieuwde bevolkingsonderzoek gaat op 1 januari 2017 van start. In het uitstrijkje wordt eerst gekeken of er virus aanwezig is. Zo nee, dan blijft het daarbij. Zo ja, dan wordt alsnog in het uitstrijkje gezocht naar afwijkende cellen. Zijn die er niet, dan maakt de huisarts na een half jaar een afspraak voor een extra uitstrijkje ter controle. Worden in een uitstrijkje afwijkende cellen gevonden, dan volgt advies voor vervolgonderzoek bij de gynaecoloog. Een vrouw kan ook zelf een vaginale virustest doen en opsturen naar het lab. Als er virus wordt gevonden, volgt het advies alsnog naar de huisarts te gaan voor een uitstrijkje, waarin dan direct wordt gezocht naar afwijkende cellen waarna als boven. De Gezondheidsraad verwacht dat met de nieuwe opzet jaarlijks 75 gevallen van baarmoederhalskanker extra worden voorkomen. Meer bij het RIVM: www.rivm.nl/onderwerpen/b/ Baarmoederhalskanker internationale tijdschriften meldde en ze verzweeg voor de Gezondheidsraad en de Vrije Universiteit, werd hem pas na de onthulling in de krant als een ernstige zonde aangerekend: binnen een week werd hij gedwongen zijn adviseurschap bij de Gezondheidsraad op te geven. De voorzitter van de Gezondheidsraad, Pim van Gool, zegt overigens dat de raadsconclusie niet anders zou zijn geweest zonder Meijer: Wij hebben ons zoals altijd vooral gebaseerd op de wetenschappelijke literatuur. Inmiddels is de invoering van het bevolkingsonderzoek-nieuwe stijl al ettelijke malen uitgesteld, mede door de onthullingen van NRC Handelsblad. Die waren aanleiding voor het bedrijf Hologic opnieuw een kort geding aan te spannen om de order voor de tests binnen te slepen een eerdere poging was al mislukt. Het bedrijf bedacht nu dat Meijer ook de kwade genius was achter de eisen waaraan de tests moesten voldoen, maar daarin ging de voorzieningenrechter niet mee. Het contract werd onlangs gegund aan Roche; levering van de zelfafnameset is gegund aan Rovers Medical Devices, met de Evalyn Brush. Hans van Maanen SKEPTER 2016 Nummer 1 19
BAARMOEDERHALSKANKER TITEL kanker voortwoekerende invasief groeiende cellen. Dat ziektekundige inzicht leverde zo een extra preventieve prikkel, want met het opsporen én adequaat behandelen van die CIN-voorloperafwijkingen kon het ontstaan van baarmoederhalskanker ook écht worden voorkomen. Bij onderzoek naar het ontstaan van baarmoederhalskanker werd bovendien duidelijk dat hier een infectie een rol zou kunnen spelen. Nonnen krijgen zelden baarmoederhalskanker, wisselende seksuele contacten vergroten juist de kans daarop. Als meest waarschijnlijke veroorzaker werden bepaalde types van het humaan papillomavirus (HPV, papilloma is wrat) aangewezen. Besmetting met het virus is in uitstrijkjes onder de microscoop goed herkenbaar. De Duitse arts-viroloog Harald zur Hausen bewees uiteindelijk dat infectie met HPV noodzakelijk was voor het ontstaan van baarmoederhalskanker. Zonder virusinfectie geen baarmoederhalskanker, maar niet iedere HPV-infectie resulteert altijd in dit type kanker: er zijn kennelijk ook nog andere factoren nodig, en het overgrote deel van de HPV-infecties geneest vanzelf. Zur Hausen ontving voor deze inzichten in 2008 de Nobelprijs voor de geneeskunde. Nieuwe opties Zur Hausens inzichten boden twee nieuwe preventieve opties. Ten eerste zou er een vaccin ontwikkeld kunnen worden om HPV-infectie te voorkomen, en ten tweede zou de vroegdiagnostiek zich kunnen richten op het aantonen van het virus in plaats van op cellen in de baarmoederhals. Vandaar dat in Nederland sinds 2011 meisjes van 12 jaar worden gevaccineerd tegen baarmoederhalskanker. Van het nut en de veiligheid van deze vaccinatie is niet iedereen overtuigd, maar dat blijft hier verder buiten beschouwing. En in datzelfde jaar adviseerde de Gezondheidsraad inderdaad om bij het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker over te stappen van het uitstrijkje naar een HPV-test. Vergeleken met het uitstrijkje zou de virustest duidelijk beter zijn, aldus het advies van de Gezondheidsraad. Perfect Geen enkele test om ziekte op te sporen is perfect. De precisie van een test wordt meestal uitgedrukt in twee maten: gevoeligheid (percentage zieken dat terecht een afwijkende testuitslag krijgt) en specificiteit (percentage gezonden dat terecht het bericht alles in orde krijgt). Hoe goed herkent het uitstrijkje de voorloperafwijkingen en baarmoederhalskanker? De gevoeligheid zou volgens de Gezondheidsraad rond de 64 procent zijn, tegen 92 procent voor de HPV-test dus van elke 10 zieken krijgen er 6 respectievelijk 9 een alarmerend bericht. De ziekteoogst zou bij screenen met virusdiagnostiek dus groter en daarom beter zijn. Andersom is de specificiteit volgens de Gezondheidsraad van het uitstrijkje 98,7 procent en van de HPV-test 95,6 procent. De kans op vals alarm is bij het uitstrijkje dus kleiner: 1,3 procent tegen 4,4 procent. Is het nu eenvoudig om op grond van deze cijfers een verantwoorde keuze te maken? Nee, dat is het helaas nog steeds niet. Doel en middel Hoe bepaal je of een nieuwe test een goed alternatief is voor een bestaande screeningstest? Dat hangt ervan af welk doel je precies ziet voor het bevolkingsonderzoek. De verleiding is groot om de test te kiezen met de hoogste gevoeligheid: daarmee wordt immers de meeste ziekte gedetecteerd, en hopelijk voorkomen en genezen. Maar het primaire doel van kankerscreening is niet om zoveel mogelijk ziekte te ontdekken en te behandelen. Het ontdekken van ziekte is een middel om het eigenlijke doel te bewerkstelligen, en dat is verlagen van de kans ziek te worden en voortijdig te overlijden. En dan niet alleen aan baarmoederhalskanker, maar aan alle doodsoorzaken: als een uitstrijkje vrouwen wel behoedt voor baarmoederhalskanker maar als die vrijgekomen plaatsen daarna door andere ziekten worden ingenomen, schiet de screening zijn doel voorbij. Als er wel meer kanker wordt opgespoord maar dat geen effect heeft op de sterfdatum, heeft ook niemand er wat aan. Overdiagnostiek Bovendien, naarmate wij ouder worden, ontstaan er in onze organen vaak kleine tumorkiemen of haardjes van voorloperafwijkingen. Zo n afwijking kan uitgroeien tot een levensbedreigende tumor, maar hij kan ook stabiliseren tot een sluimerende, nietbedreigende tumor, en hij kan zelfs weer gewoon overgaan. Met overdiagnostiek en behandeling bedoelen we dat een afwijking als ziekte wordt bestempeld wat die benaming niet verdient omdat de patiënt er nooit last van zou hebben gekregen. Kankerscreening wordt verricht binnen een groep van niet-zieke mensen en die mogen dus niet ziek gemaakt worden door de effecten van het bevolkingsonderzoek. Het probleem is echter dat we niet of nauwelijks over methoden beschikken om bedreigende van niet-bedreigende tumoren of om beduidende voorloperafwijkingen van onbeduidende te onderscheiden. Die moeten we dus wél behandelen met forse en ingrijpende therapieën. Hoe zit dat nu bij baarmoederhalskanker? We hebben al gezien dat voor 20 SKEPTER JAARGANG 29
Hoe veroorzaakt HPV baarmoederhalskanker? baarmoeder eierstokken baarmoedermond vagina Infectie met het virus door seksueel contact Het virus nestelt zich in de cellen van de baarmoederhals Het virus kan de cellen in de baarmoederhals veranderen Wat als het lichaam het virus niet opruimt? Meestal ruimt het lichaam het virus binnen twee jaar weer op Er ontstaan licht tot ernstig afwijkende cellen Na 10 tot 15 jaar kan er baarmoederhalskanker ontstaan Infographic: Visual Logic het ontstaan van baarmoederhalskanker een infectie met een papillomavirus, HPV, noodzakelijk is. De cellen raken geïnfecteerd. Maar die infectie kan al snel weer genezen. Het kan ook zijn dat de virussen zich weten te verschansen tegen ons afweersysteem en dan, met andere factoren, leiden tot een transformatie van die cellen tot potentiële kankercellen, de voorloperafwijking. Die afwijking kan vervolgens weer blijven sluimeren, verdwijnen of zich uiteindelijk toch definitief ontwikkelen tot baarmoederhalskanker. We weten inmiddels vrij zeker dat het overgrote deel van de voorloperafwijkingen zich niet tot kanker zal ontwikkelen. Zowel met het uitstrijkje als met de HPV-test worden geïnfecteerde cellen, voorloperafwijkingen en tumoren opgespoord, maar op essentieel verschillende manieren. Het uitstrijkje behelst het menselijk microscopisch onderzoek van de uitstrijkjes om daarin vooral voorloperafwijkingen of tumorcellen te herkennen. De virusdetectie is een laboratoriumbepaling naar de aan- of afwezigheid van virusdeeltjes en daarbij kan geen onderscheid worden gemaakt tussen een geïnfecteerde cel, een voorloperafwijking of een tumorcel. Als niet iedere infectie tot kanker leidt, bestaat dus het gevaar dat met virusdiagnostiek er vaker alarm en dus ook vals alarm wordt geslagen dan met de methode van het uitstrijkje waarbij het er op aan komt de voorloperafwijkingen en kankercellen te herkennen. Welke methode er ook wordt gebruikt, er zullen vrouwen onnodig in het gynaecologische circuit belanden. Maar om te weten welke screeningsbenadering het meest effectief is en het minste aanleiding tot overdiagnostiek en -behandeling geeft, zal nader experimenteel onderzoek nodig zijn. Diagnostische evaluatie De ideale manier om de twee testmogelijkheden te vergelijken is een langdurig, dat wil zeggen jarenlang, SKEPTER 2016 Nummer 1 21
BAARMOEDERHALSKANKER onderzoek waarbij door het lot een grote groep vrouwen in tweeën wordt gesplitst. De ene groep wordt gescreend met uitstrijkjes en de andere met de virustest. De verleiding is dan groot om naar de ziekteopbrengst te kijken, maar dat is, nogmaals, niet de juiste effectmaat. We zagen immers dat het doel van screening is om per saldo voor minder ziekte en minder sterfte in de gescreende groep te zorgen. Daarnaast moet ook worden gekeken hoeveel overdiagnostiek en onnodige behandeling er in beide groepen heeft plaatsgevonden. Dat is de meest betrouwbare manier om de keuze te bepalen maar die gegevens zijn er (nog) niet. Er is zeer veel onderzoek verricht naar HPV als mogelijkheid voor screening bij baarmoederhalskanker, maar dat zijn voornamelijk vergelijkende studies geweest waarbij alleen naar de ziekteopbrengst werd gekeken. Veel van die onderzoeken kunnen overigens de toets der methodologische kritiek niet of nauwelijks doorstaan. Zijn er dan toch zij het met grote voorzichtigheid enige conclusies te trekken? De veronderstelde hogere gevoeligheid van virusdiagnostiek in vergelijking met uitstrijkjes blijkt bij diepgaande analyse niet te worden bevestigd. Belangrijker nog is dat HPVtests een lagere specificiteit scoren dan uitstrijkjes dus vaker vals alarm geven. Wat is de betekenis hiervan als we kijken naar het advies van de Gezondheidsraad uit 2011? Verkeerde keuzes De Gezondheidsraad adviseert over te schakelen op HPV-diagnostiek in plaats van het uitstrijkje omdat het huidige bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker zou laten zien dat het uitstrijkje qua gevoeligheid (veel terecht alarm) het minst werkzaam is bij jonge vrouwen die het langste baat Een uitstrijkje met matig afwijkende cellen (CIN2). Foto: Jitendra Ingole. hebben bij effectieve screening. Ook minder baarmoederhalskanker omdat de specificiteit (weinig vals alarm) van er meer voorloperafwijkingen worden het uitstrijkje zou te wensen overlaten. opgespoord en behandeld), minder HPV-diagnostiek zou met name qua overdiagnostiek en behandeling, en gevoeligheid beter scoren. Maar dat minder sterfte. Is dat allemaal inmiddels voor HPV-testen onomstotelijk valt over te twisten. De Raad stelt zelf immers als uitgangspunt voor het nut: aangetoond? Nee, maar voor de Gezondheidsraad telt vooral de conclusie dat de Het moet vaststaan dat vroege opsporing van de desbetreffende HPV-test meer ziekte ontdekt. De aandoening bij de doelgroep in hoofdmoot van het rapport bestaat dan kwestie kan leiden tot een significante vermindering van ziektelast, de kwaliteiten van de twee verschil- ook uit bespreking en vergelijking van of tot andere voor de deelnemers lende diagnostische opties. Op het zinvolle uitkomsten in verband met praktisch realiseren van de al herhaaldelijk genoemde screeningsdoelstel- het gezondheidsprobleem waarop de screening is gericht; die voordelen lingen gaat de raad amper in. moeten duidelijk opwegen tegen de En is de HPV-test beter dan het uitstrijkje? De Gezondheidsraad baseert nadelen die screening (voor henzelf of voor anderen) altijd ook kan hebben. onderzoek, de Pobascam-studie, zich in feite op een enkel Nederlands uitgevoerd in de regio Zuidwest- Vanuit dit vertrekpunt zou dan het Amsterdam. Die studie (onder kiezen voor een andere diagnostische leiding van Chris Meijer, inmiddels opzet gebaseerd zou moeten zijn op gepubliceerd in The Lancet Oncology) concludeert wederom dat vermindering van de ziektelast (dus de 22 SKEPTER JAARGANG 29
HPV-screening wel gevoeliger is dan cytologische screening, maar minder specifiek. Verder wordt er geput uit buitenlandse studies. De kwaliteit van de huidige screening in de Nederland wordt echter ook bijgehouden door regionaal coördinerend pathologen. Hun ongepubliceerde cijfers geven aan dat de gevoeligheid van het uitstrijkje beduidend hoger is dan die van de HPV-test, namelijk 85 procent in plaats van 64 procent. De Gezondheidsraad kende dat cijfer wel, maar gebruikte het niet. Ook analyse van de bestaande literatuur en met name ook recent verschenen studies over de vergelijking tussen HPV-test en uitstrijkje vormen beslist geen spijkerhard bewijs voor de superioriteit van de HPV-test. Qua gevoeligheid laat de HPV-test het vooral bij kanker vaker afweten dan het uitstrijkje. Maar het belangrijkste is dat de vals-alarmkans bij virusdiagnostiek duidelijk hoger is, zeker bij jonge vrouwen. Dus zal dat resulteren in meer onnodige verwijzingen, nadere diagnostiek en eventueel zelfs behandelingen. De Gezondheidsraad heeft nog een kosteneffectiviteitsstudie aan de hand van computermodellen laten uitvoeren en komt daarbij tot de conclusie dat in vergelijking met het huidige bevolkingsonderzoek jaarlijks 75 nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker en 18 sterfgevallen door deze ziekte extra kunnen worden voorkomen. Maar dat is allemaal gebaseerd op de aannames waarop ook de Gezondheidsraad zich baseert en die zijn op z n zachtst gezegd voor discussie vatbaar. Verstandigst Hoe handel je nu het verstandigst wanneer je veranderingen overweegt binnen een langlopend bevolkingsonderzoek? Het beste is dan om niet radicaal het roer om te gooien maar om binnen dat bestaande project vergelijkende onderzoeken naar de effecten van andere vormen diagnostiek uit te voeren. Een van de weinige landen waar zo n studie loopt is Finland, waar vanaf 2003 binnen het bestaande bevolkingsonderzoek onderzocht wordt of HPV-testen beter is dan het uitstrijkje. De resultaten daarvan, door Nea Malila en collega s in 2013 gerapporteerd in de International Journal of Cancer, geven geen aanleiding om het regime radicaal te wijzigen richting virusdiagnostiek: gelijke sensitiviteit maar meer overdiagnose. Implementatie van HPV-tests moet worden heroverwogen, zeker in landen met goed georganiseerde screeningsprogramma s, concluderen zij dan ook. Het bevolkingsonderzoek- oude stijl loopt in ons land nu dertig jaar, en is sinds de hervormingen in 1990 behoorlijk effectief. We weten niet of het onderzoek- nieuwe stijl werkelijk tot betere resultaten zal leiden alle hypothetische resultaten van alle computermodellen ten spijt. Wij zouden op een ethisch verantwoorde wijze onderzoek kunnen doen naar de voor- en nadelen van een verandering binnen het huidige programma, maar dan wel methodologisch correct en met de juiste effectmaten. Conclusies Baarmoederhalskanker is, vergeleken met borstkanker (3000 sterfgevallen in 2014) en darmkanker (2200 sterfgevallen bij vrouwen) een relatief zeldzame doodsoorzaak met circa 200 sterfgevallen. Het gevaar van het ondergaan van onnodige diagnostiek en behandeling is bij elk bevolkingsonderzoek al groot en zeker ook bij dat van baarmoederhalskanker zoals de Gezondheidsraad zelf al eens schreef: Elk bevolkingsonderzoek richt schade aan; sommige doen ook nog wat goeds. Voordat screening wordt ingevoerd, moet uit onderzoek in de praktijk (dus niet uit computermodellen) zijn aangetoond dat door het programma minder mensen ziek worden en overlijden en dat gezonde deelnemers zo min mogelijk onnodig ongerust of patiënt worden. Wie dan voor een test kiest met een hogere vals-alarmkans dan de bestaande methode zonder zeker te weten dat dit zich later voldoende terugbetaalt in minder ziekte en minder sterfte, is onjuist bezig. De vals-alarmkans is extra belangrijk omdat de screeningstest steeds wordt herhaald. Bij 4,4 procent kans op een fout-positieve uitslag bij een enkele HPV-test, is na vijf keer testen de cumulatieve kans op vals alarm 20 procent geworden en wordt dus een op de vijf vrouwen voor niets ongerust gemaakt, nodeloos verwezen naar de gynaecoloog, en misschien nodeloos behandeld. Bovendien werd enkele jaren geleden begonnen met een HPVvaccinatieprogramma waarvan we nog niet kunnen overzien welke gevolgen dat de komende jaren heeft op de screening. Het zou bijvoorbeeld kunnen dat veel vrouwen niet meer meedoen omdat ze zich beschermd achten, of dat zo weinig vrouwen nog baarmoederhalskanker krijgen dat de hele onderneming veel te duur wordt. Doorgaan met het bestaande beslist niet slecht functionerende regime, ondertussen rustig en zorgvuldig zoekend naar mogelijk betere alternatieven of effectieve strategische combinaties van het uitstrijkje en de HPV-test, is gewoon het beste. Laten we de oude schoenen niet wegwerpen voordat we goede nieuwe hebben. Raimond Giard is klinisch patholoog en klinisch epidemioloog. SKEPTER 2016 Nummer 1 23