Radiotherapie in beweging

Radiotherapie in beweging

Radiotherapie in beweging Rede Uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Radiotherapie aan de Universiteit van Amsterdam op donderdag 19 april 2012 door C.R.N. Rasch

Dit is oratie 434, verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam. Opmaak: JAPES, Amsterdam Universiteit van Amsterdam, 2012 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 j het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Mijnheer de Decaan, Leden van de Raad van Bestuur, Collega s, familie, vrienden en bekenden, Radiotherapie is een vak in beweging. Uiteindelijk kun je radiotherapie definiëren als een lokaal medicijn dat gebruik maakt van straling. Die straling brengt schade toe, schade aan de kankercel maar ook schade aan de gewone cellen. Opwekken straling voor radiotherapie Hoe wek je dat nu op? In de huidige praktijk wordt straling opgewekt door een lineaire versneller, het principe van een lineaire versneller is gelijk aan dat van een ouderwetse beeldbuis tv. Daar is een hittespoel waar elektronen loskomen, deze elektronen worden versneld in een magneetveld, en afgebogen zodat ze op de juiste plek komen om uiteindelijk licht in het geval van een televisie dan wel straling, een andere vorm van fotonen, in het geval van radiotherapie te maken. Het verschil is uiteraard het formaat maar ook het doordringend vermogen van de fotonen. Wordt bij licht het beeld vooral door reflectie bepaald, bij fotonen in een radiotherapeutisch gebied dringt dit diep het lichaam in, het is niet zichtbaar met het blote oog. Wat is er nu belangrijk bij de toediening van een lokaal medicijn? Je moet weten wanneer het toegediend moet worden. Indicatie is, net als bij andere medicijnen, belangrijk. Dan moet je weten waar het toegediend moet worden, vooral in het geval van de oncologie zal je moeten weten waar de tumor zich bevindt en waar de tumor zich zou kunnen bevinden maar waar je deze nog niet kan zien. Dit laatste aspect is uiteraard moeilijk en slechts achteraf te beoordelen. Als laatste is belangrijk hoe je dit dan uitvoert. Ik zal het in deze rede vooral hebben over de bestraling met fotonen. Er zijn ook mogelijkheden van bestraling met protonen en bijvoorbeeld elektronen. De principes van wanneer en waar je het toedient blijven echter gelijk, zij het veel ingewikkelder uit te voeren. 4

Waar wordt nu in de praktijk bepaald waar de tumor zit en de bestraling dus op gegeven moet worden? Dit gebeurt vooral op basis van radiologische beeldvorming, het is dan ook niet voor niets dat het radiologische vak aan de basis ligt van de radiotherapie. Fig. 1: Afgegrensde doelgebieden op 1 patiënt door meerdere dokters, links met CT en rechts met CT, MRI en betere intekeninstructies als input. Hoe bepaal je het doelgebied? In figuur 1 ziet u een intekening van een nasopharynxcarcinoom bij een patient, links een CT-scan, rechts een MRI-scan van dezelfde patiënt. De lijntjes zijn intekeningen zoals verschillende doktoren dachten dat de uitbreiding van de tumor was. Er is een aanzienlijke variatie tussen de doktoren en vooral is er een systematische variatie tussen de intekening op de CT-scan en de intekening op de MRI-scan. Hoe kan je deze variatie aanpakken? Allereerst is het belangrijk om te meten wat de variatie is met de standaard procedure. Dan een interventie te plegen, bijvoorbeeld intekenen met betere beeldvorming, op MRI en gebruik maken van intekenvoorbeelden (fig. 1). De variatie tussen doktoren met intekenen op CT is gemiddeld zo n 4,5 mm, standaarddeviatie, met uitschieters naar boven de 7 mm. Dit hebben we getracht te verbeteren door het ontwikkelen van richtlijnen en gebruik te maken van de koppeling van beelden van CT-scan en MRI-scan. De diagnostische informatie in beide intekenfases bleven gelijk. RADIOTHERAPIE IN BEWEGING 5

Fig. 2: Intekenvariatie in 3D voor (links) en na interventie (rechts). De gemiddelde variatie is rechts kleiner vooral door de het ontbreken van de (rode) uitschieters tot 7,5 mm. In figuur 2 ziet u een voorbeeld van de uitkomst, links voor en rechts na de interventie. Duidelijk is dat de variatie na de interventie kleiner is. In mm valt dit nogal mee, gemiddeld van 4,4 naar 3,3 mm, echter de uitschieters zijn vooral kleiner geworden van 7,7 naar maximaal 3,6 mm. De variatie tussen dokters betreffende de intekening kan dus verbeterd worden. Dit kan door betere beeldvorming te geven, vooral door de correlatie van meerdere beeldvormingen. In de long is bijvoorbeeld bekend dat PET-gebaseerde intekeningen met CT gecombineerd beter zijn dan de standaard op CT-scan alleen, maar vooral ook door het bereiken van consensus, door een betere afspraak over wat nu precies het doelgebied is, dit kan bereikt worden door consensusbijeenkomsten met als resultaat intekenatlassen. Je zou dan ook verwachten dat intekenvariatie in 2012 beter is dan voor die tijd. Bij een dummy run van een trial die in 2012 zal gaan starten, kwam ik een aantal intekeningen tegen van diverse instituten van naam en faam binnen Europa. Dit is uiteraard niet een directe vergelijking op één patiënt maar helder is wel dat hier nog veel valt te winnen. De ene dokter tekent microscopische tumor in lucht in, de ander beschouwt de glandula submandibularis ook als doelgebied, hetgeen het niet is en ook niet zal worden. 6 C.R.N. RASCH

Verbeteren van bestralingstechniek Ondanks intekenvariatie is men nauwkeuriger gaan bestralen, vooral omdat het kon en omdat hiermee de bijwerkingen van de bestraling minder leken te worden. Op papier is er een groot verschil in bijwerkingen, bijvoorbeeld de dosis op de parotiden kan in het geval van hoofdhalsbestraling aanzienlijk verminderd worden met minder droogheid als gevolg. Gerandomiseerd is dit aangetoond door Kam et al. in Journal of Clinical Oncology in 2007. Zelfs uit retrospectieve analyses van patiënten behandeld tussen 1998 en 2003 blijkt er een duidelijk verschil in patiënten met traditionele bestraling en met meer geavanceerde intensiteitgemodelleerde bestraling (IMRT). Deze wordt dan ook standaard toegepast. Beide gevallen en ook in latere vergelijkende trials zijn er geen aanwijzingen gevonden dat er een verbeterde of verslechterde lokale controle ontstaat. Ondanks dat deze trials daar qua power niet op ontworpen waren, is door de pooling van de data wel vast komen te staan dat IMRT veilig is. Technische vooruitgang, IMRT, heeft patiënten geholpen. Het maakt het mogelijk minder bijwerkingen te geven bij gelijke genezing en vergroot dus het verschil tussen tumoreffect en bijwerkingen. Versterken van de bestraling Zijn er nog meer mogelijkheden om het effect van bestraling te vergroten? Jazeker, dit kan vooral door de toevoeging en de combinatie met bijvoorbeeld chemotherapie, of de combinatie met chirurgie. Ik zal nu ingaan op de combinatie met chemotherapie. De slechte resultaten bij gevorderd hoofdhalskankerpatiënten met chirurgie, gevolgd door de noodzakelijke bestraling achteraf, is de grootste motivator geweest om dit toe te passen. Er bestonden veel bijwerkingen, zoals cosmetisch slecht resultaat en patiënten die in een isolement terecht kwamen. Met chemoradiatie was er 10-15% meer kans op overleven dan met bestraling alleen. De kwaliteit van leven was met chemoradiatie beter dan met een vergelijkbare controlegroep met operatie en bestraling. (Directe vergelijking bij operabele patiënten met radiotherapie achteraf versus chemoen radiotherapie gecombineerd zonder operatie is nooit verricht. Dit in verband met de te verwachten zeer slechte accrual.) Dus chemoradiatie werkt. Wat nu als je veel meer chemotherapie geeft? Hier is onderzoek naar verricht in het NKI bij hoofdhalskankerpatiënten met pingpongbalgrote tumoren. Het betreft hier vergevorderde hoofdhalstumoren. Dit is radiotherapie 70 Gy gecombineerd met cisplatinum chemotherapie, danwel intraveneus als standaard RADIOTHERAPIE IN BEWEGING 7

toegediend, 300 mg totaal versus intra-arterieel op de voedende arterie bij de tumor, totaal 600 mg maar bij de tumor een veel grotere expositie. Uiteindelijk bleek de uitkomst teleurstellend. Overall waren de resultaten goed met een totale controle van 80%, echter was er geen verschil tussen intraveneuze danwel intra-arteriële toediening van chemotherapie, reden waarom de intraveneuze therapie standaard is gebleven. Meer chemotherapie is dus niet altijd beter. Maar als je nu in plaats van naar de hele groep naar het individu kijkt, bijvoorbeeld radiotherapie met cetuximab en radiotherapie met cisplatinum chemotherapie? Beide behandelingen zijn in het hoofdhalskankergebied ongeveer even effectief. Gezien het verschillende werkingsmechanisme is het echter onwaarschijnlijk dat het effectief is op dezelfde soort patiënten. Het zou kunnen helpen als je van te voren kan selecteren of patiënten beter gebaat zijn met chemotherapie cisplatinum met radiotherapie of cetuximab met radiotherapie. Op die manier zou je een zinloze behandeling kunnen voorkomen en uiteindelijk meer patiënten van hun kanker kunnen genezen. Op dit moment worden dit soort selectiecriteria niet toegepast. De Nederlandse consensus werkt nog steeds volgens hetzelfde concept als tientallen jaren geleden, het gaat om de tumorgrootte, de tumoringroei, een aantal lymfklieren en het aantal verdere uitzaaiingen; je bepaalt het stadium en het stadium bepaalt het soort behandeling waar de patiënt voor in aanmerking komt. Bovengenoemde kenmerken zijn allemaal prognostisch, zij zeggen niets of weinig over de effecten van een bepaald soort behandeling, bijvoorbeeld een tumor van circa 2 cm in de mond. Als deze tumor ingroeit in de kaak, dan maakt dit voor de chirurgische behandeling veel uit, er wordt een andere procedure gevolgd met veel meer bijwerkingen. De 2 cm grote tumor wordt radiotherapeutisch gezien echter niet anders behandeld, in beide gevallen zal een vergelijkbare dosis gegeven worden met een iets ander gebied, maar geen wezenlijk verschil, er wordt geen gebruik gemaakt van de ontwikkelingen betreffende microarray voorspelling op chemoradiatie of zelfs maar tumorvolume metingen. Dus de keuze van behandeling is vooral gericht op de prognose, het TNM stadium, veel minder of bijna niet op het effect van de behandeling. Selectie op voorspelling van de effectiviteit van de behandeling kan een zinloze behandeling voorkomen. Dit kan bijvoorbeeld door toepassen van volumemeting als voorspeller van effectiviteit van radiotherapie, analyse van tumordna als voorspeller van effectiviteit van de chemoradiatie of de kans op uitzaaiingen of daarmee een vergroting van het electieve doelgebied, of bijvoorbeeld beeldvorming met radioactief-gelabelde medicijnen. Hier kan men kijken of een medicijn überhaupt wel ter plaatse komt. Hiervoor is een EU-project in het leven geroepen, het ARTFORCE project, dit gaat over de zelfde categorie 8 C.R.N. RASCH

hoofdhalskanker als eerder genoemd, en de behandeling van radiotherapie met cisplatinum wordt hierbij vergeleken. Naast deze vergelijking wordt ook gekeken of een hogere dosis beter verdeeld over de tumor verschil kan maken. Het belangrijkste doel van deze trial is of je per individu een onderscheid kan maken op effectiviteit van de behandeling. Voorafgaand aan de behandeling wordt een PET-scan en zirkonium cetuximab scan gemaakt, hierbij wordt gemeten of de zirkonium cetuximab uptake aan de hoge kant is of aan de lage kant. In deze trial heeft dit nog geen consequenties voor de behandeling. De patiënt loot daarna voor cetuximab of cisplatinum, het doel is om te kijken of zirkonium als voorspeller gebruikt kan gaan worden en of een hogere bestralingsdosis meer effect heeft. Daarbij gaat het om 268 patiënten met een stadium III-IV hoofdhalskanker, er wordt geloot tussen cisplatinum met IMRT standaard 70 Gy of cetuximab met IMRT standaard met 70 Gy, danwel cisplatinum met geavanceerde adaptieve IMRT tot 84 Gy of cetuximab met dezelfde adaptieve IMRT tot 84 Gy. Geavanceerde bestraling Wat is adaptieve radiotherapie? Adaptieve radiotherapie gaat uit van het principe dat een patiënt verandert tijdens een bestraling. De patiënt wordt dikker of dunner, krijgt bijwerkingen, de tumor kan reageren, vooral de normale weefsels kunnen op een andere plek liggen waardoor bijwerkingen ingeschat anders kunnen uitpakken. Doel van adaptieve radiotherapie is om aan deze veranderende vorm een antwoord te bieden. Wat is nu de huidige praktijk? In figuur 3 zien we een voorbeeld van een patiënte met een baarmoederhalskanker. Donker is bij de baarmoederhals de tumor te zien, dorsaal zou een vrij scherpe afgrenzing waarneembaar eveneens naar ventraal, naar boven naar de uterus is dat minder. Daarom wordt ook in de landelijke consensus vooral de hele baarmoeder bestraald. In de wetenschap dat dit teveel is, is dit in ieder geval niet te weinig. Het heeft echter wel consequenties, aangezien de baarmoeder beweegt en vooral aan de bovenkant, betekent dit dat er een groot deel van de patiënt bestraald wordt terwijl op dat moment helemaal geen baarmoeder aanwezig is. Er wordt een extra veiligheidsmarge ingebouwd, zodanig dat het bestralingsveld wat gedurende vijf weken onveranderd blijft, alle mogelijke posities van de baarmoeder omvat. Iedere dag wordt er dus te veel bestraald maar de tumor, mag je verwachten, zit wel in het bestralingsveld. RADIOTHERAPIE IN BEWEGING 9

Fig. 3: Sagitale MRI van een patiënte met baarmoederhalskanker (pijl). Dit kan beter, bijvoorbeeld door adaptieve radiotherapie, je ontwerpt dan voorafgaand aan de behandeling een vier-of vijftal bestralingsvelden die mogelijke posities omvat die dichtbij elkaar liggen, en vervolgens kies je iedere dag het beste vooraf ontworpen plan. Dit plan is nog steeds wat te groot maar zeker minder groot dan het bestralingsplan wat al de mogelijkheden in een keer moet omvangen. Dit betekent dat je hiermee minder bijwerkingen hebt en toch goede dekking van je bestralingsdoel. Nog beter is het als je meet waar de tumor zit, en nog steeds de baarmoeder in dit geval bestraalt, maar dan on the fly een bestralingsplan ontwerpt. Met huidige computertechnieken moet het mogelijk zijn om on the fly een bestralingsplan te ontwerpen zodat het bestralingsplan echt gericht is op de plaats waar de tumor zit. Het plan is om binnen de afdeling radiotherapie in het AMC de eerste fase in 2012 te doen, de tweede fase in 2015.In2016 zal getracht worden het bestralingsdoelgebied te verkleinen. Dit vooral op basis van PAcorrelatie met MRI-beeldvorming. Uiteindelijk heb je dan een bestraling die veel beter gericht is op daar waar het werkelijk om gaat. In deze rede heb ik getracht enkele voorbeelden te geven van interventies die een betere radiotherapie mogelijk maken. Het is vooral de selectie van de juiste behandeling voor de patiënt die een groot verschil zou kunnen maken. Als je 10 C.R.N. RASCH

dan radiotherapie geeft, is een goede kennis omtrent de werkelijke tumoruitbreiding en positie van die tumor op de dag zelf onontbeerlijk om uiteindelijk het beste resultaat te kunnen krijgen. Ik heb gezegd. RADIOTHERAPIE IN BEWEGING 11