BIJLAGE I LIJST VAN DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTES VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, AANVRAGERS, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN 1
OOSTENRIJK Arcana Arzneimittel GmbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien, e Arcana OOSTENRIJK Arcana Arzneimittel GmbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien, e Arcana OOSTENRIJK OOSTENRIJK OOSTENRIJK ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3 1140 WIEN ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3 1140 WIEN ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer- "ratiopharm" "ratiopharm" "ratiopharm" 20, 30, 28, 50, en 250 20, 30, 28, 50, en 250 20, 30, 28, 50, en 250 2
Gasse 3 1140 WIEN OOSTENRIJK OOSTENRIJK OOSTENRIJK BELGIË STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien Merck nv/sa, Brusselsesteenweg 288, B-3090 Overijse, België Felodistad Felodistad Felodistad Merck-e 3
BELGIË Merck nv/sa, Brusselsesteenweg 288, B-3090 Overijse, België Merck-e BELGIË BELGIË BELGIË BELGIË ratiopharm België S.A. 141, Rue St.- Lambert 1200 Brussels België ratiopharm België S.A. 141, Rue St.- Lambert 1200 Brussels België S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel eratiopharm eratiopharm e EG Retard e EG Retard 20,28,30,30x1, 50,50x1, 98,100,100x1, 250 20,28,30,30x1, 50,50x1, 98,100, 100x1, 250 4
DENEMARKEN Alpharma AS, Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noorwegen DENEMARKEN Alpharma AS, Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noorwegen DENEMARKEN Alpharma AS, Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noorwegen DENEMARKEN Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Alpharma Alpharma Alpharma Biochemie 2.5 Tablet met 14, 10, 20, 28, 20, 100, 100x1 DENEMARKEN Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Biochemie 20, 100, 100x1 5
DENEMARKEN Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Biochemie 20, 100, 100x1 DENEMARKEN NM Pharma A/S, Overgaden neden Vandet 7, Denemarken NM Pharma DENEMARKEN NM Pharma A/S, Overgaden neden Vandet 7, Denemarken NM Pharma DENEMARKEN NM Pharma A/S, Overgaden neden Vandet 7, Denemarken NM Pharma DENEMARKEN PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin DENEMARKEN PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin 6
DENEMARKEN PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin DENEMARKEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm DENEMARKEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm ratiopharm ratiopharm 28, 30, 50, 98, 100, 250 28, 30, 50, 98, 100, 250 DENEMARKEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbertstr. 1, 40764 Langenfeld, Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbertstr. 1, 40764 Langenfeld, ratiopharm FELO-PUREN FELO-PUREN 10mg Tablet met 28, 30, 50, 98, 100, 250 20, 50 en 100 20, 50 en 100 monsters: 10 7
Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbertstr. 1, 40764 Langenfeld, Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133 64293 Darmstadt FELO-PUREN AZU AZU AZU dura 20, 50 en 100 monsters: 10 20, 50 en 100 20, 50 en 100 monsters: 10 20, 50 en 100 monsters: 10 8
Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133 64293 Darmstadt Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133 64293 Darmstadt ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm dura dura ratiopharm monsters: 10 monsters: 10 monsters: 10 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm ratiopharm monsters: 20 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm ratiopharm monsters: 20 Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel STADA 2.5mg Tablet met monsters: 20 9
Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel STADA monsters: 20 Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel STADA monsters: 20 LUXEMBURG ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm ratiopharm LUXEMBURG ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm ratiopharm PORTUGAL Alpharma ApS, Rua Virgílio Correia n 11A, 1600-219 Lisboa, Portugal a Alpharma PORTUGAL Alpharma ApS, Rua Virgílio Correia n 11A, 1600-219 Lisboa, Portugal a Alpharma 14, 10, 20, 28, 10
SPANJE ZWEDEN ZWEDEN ZWEDEN VERENIGD KONINKRIJK Laboratorios Géminis S.A. Gran Via de los Corts Catalanes 764 08013- Barcelona Spanje Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL, Verenigd Koninkrijk o Géminis Biochemie Biochemie Biochemie Felogen XL 20 20, 100, 100x1 20, 100, 100x1 20, 100, 100x1 11
VERENIGD KONINKRIJK VERENIGD KONINKRIJK Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL, Verenigd Koninkrijk Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL, Verenigd Koninkrijk Felogen XL Felogen XL 12
BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR HERZIENING VAN HET ADVIES VAN 17 OKTOBER 2002 OPGESTELD DOOR HET EMEA OM DE (AANVRAGEN VOOR EEN) VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN DE IN BIJLAGE I GENOEMDE FELODIPINE BEVATTENDE GENEESMIDDELEN NIET TE VERLENEN RESPECTIEVELIJK OP TE SCHORTEN 13
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN DE IN BIJLAGE I BESCHREVEN FELODIPINE BEVATTENDE PRODUCTEN Inleiding en achtergrond In het kader van een GCP-inspectie van 4 centrale klinische studies, ingediend als onderdeel van de vergunningsaanvragen voor om de bio-equivalentie aan te tonen tussen de generische producten die het voorwerp zijn van deze verwijzingsprocedure en Modip, het referentieproduct, werden ernstige problemen ten aanzien van het gebrek aan overeenstemming met de GCP-richtsnoeren geïdentificeerd. De kwaliteit was gebrekkig en veel cruciale gegevens waren niet geloofwaardig. In het licht van deze bevindingen en na beoordeling van de door de vergunninghouders verstrekte gegevens en argumenten, was het CPMP van mening dat de bio-equivalentie tussen de generische geneesmiddelen die het voorwerp zijn van deze verwijzingsprocedure en het referentiegeneesmiddel niet deugdelijk aangetoond is in de voornoemde studies en oordeelde derhalve dat niet voldaan is aan de voorwaarden voor het verlenen van een overeenkomstig artikel 10, lid 1, onder a), iii, van Richtlijn 2001/83/EG. Derhalve adviseerde het CPMP de vergunningen voor van de in bijlage I beschreven felodipine bevattende producten in te trekken en de vergunningen voor van de in bijlage I opgesomde aanvragen niet te verlenen. Bespreking De door de appellant op 20 december 2002 ingediende redenen voor het aangetekende beroep waren op de volgende punten gestoeld: 1. Verzoek om bijkomende bio-equivalentiestudies voor elke sterkte (2,5, 5 en 10 mg felodipine). 2. Uitvoerig antwoord op de in het inspectierapport gestelde vragen. 3. Beoordeling van de impact van de bevindingen van de inspectie op de kwaliteit en de betrouwbaarheid van de documentatie, ingediend ter staving van de vergunningsaanvragen. 4. Andere beschikbare gegevens met betrekking tot de werkzaamheid, de veiligheid en de kwaliteit van de betrokken geneesmiddelen. 5. Bespreking van de wettelijke aspecten van opschorting versus intrekking. 6. Algehele beoordeling in het licht van voornoemde punten. Hierna volgt een samenvatting van de argumenten van de appellant en van de beoordeling ervan door het CPMP voor elk van de voornoemde punten. De omstandige redenen voor het aantekenen van het beroep zijn aan het beoordelingsrapport van het CPMP gehecht. 1. Verzoek om bijkomende bio-equivalentiestudies voor elke sterkte Standpunt van de appellant Onmiddellijk nadat de betrokken vergunninghouders kennis hadden genomen van de onregelmatigheden, spraken ze af om een bijkomende bio-equivalentiestudie voor elke sterkte uit te voeren teneinde de in het inspectierapport vermelde tekortkomingen op te helderen. De vergunninghouder verschafte de protocollen voor de 3 nieuwe studies als bijlage van de redenen voor het beroep. Volgens de vergunninghouders dient het CPMP rekening te houden met deze studies bij de beoordeling van het vereiste bewijs van bio-equivalentie. Het gaat hier enkel om de vraag of de betrokken generische geneesmiddelen bio-equivalent zijn aan het referentiegeneesmiddel. Deze 14
verplichting om alle beschikbare feiten en bevindingen in overweging te nemen, vloeit voort uit het zorgvuldigheidsbeginsel, dat een van de algemene administratieve beginselen van de Gemeenschapswetgeving is en de Commissie en agentschappen ertoe verplicht zich met onbevooroordeelde zorg te vergewissen van de feiten en achtergrond voor het besluitingsproces. Een diepgaande voorbereiding van het CPMP-advies zal de volksgezondheid ten goede komen en vrijwaren. Het zou volkomen onverenigbaar zijn met het beginsel van vrijwaring van de volksgezondheid indien het CPMP geen rekening zou houden met nieuwe bevindingen, zoals gemelde bijwerkingen of neveneffecten. Wanneer nieuwe bio-equivalentiegegevens worden ingediend is de gepaste procedure geheel dezelfde. Bovendien geeft de laatste clausule van artikel 34, lid 2, van Richtlijn 2001/83/EG de Commissie uitdrukkelijk het recht om de aanvraag terug te verwijzen naar het CPMP wanneer tot dusver niet opgeloste vragen rijzen. Deze bepaling wijst dus duidelijk uit dat nieuwe gegevens in overweging dienen te worden genomen, zelfs na ontvangst van het definitieve advies van het CPMP. De beschikbaarheid van definitieve studierapporten met betrekking tot de nieuwe bioequivalentiestudies en de betekenis van deze nieuwe gegevens in het kader van deze beroepsprocedure volgens het zorgvuldigheidsbeginsel zijn door de appellant tijdens de mondelinge toelichting benadrukt. Beoordeling van het CPMP Het doel van de verwijzingsprocedure die aanleiding heeft gegeven tot het huidige beroep was te bepalen of een van felodipine gerechtvaardigd was op basis van de resultaten van de onderzochte bio-equivalentiestudies (CPR 9077, CPR 97-9148, CPR 98-2004 en CPR 98-2005) en om dientengevolge te nemen maatregelen aan te bevelen. Het doel van een beroep is aan te tonen dat een beslissing van een administratief bestuur op basis van de toendertijd beschikbare informatie verkeerd was en rechtgezet dient te worden. Derhalve is het beroep beperkt tot een verduidelijking van de eerder ingediende gegevens met betrekking tot deze studies en het is derhalve ontoelaatbaar dat de appellant nieuwe gegevens/informatie indient die de onderliggende feiten waarop deze beslissing gestoeld was, wijzigen. Bijgevolg kunnen de 3 nieuwe studies waarnaar de vergunninghouders verwijzen, niet in overweging worden genomen. Dit punt is opnieuw door het CPMP benadrukt tijdens de mondelinge toelichting. 2. Uitvoerig antwoord op de in het inspectierapport gestelde vragen De appellant heeft een kort chronologisch overzicht van de gebeurtenissen verschaft ter verklaring van de redenen waarom de inbreuken op de GCP-richtsnoeren niet zijn geïdentificeerd en rechtgezet vóór bovengenoemde GCP-inspectie. Daarenboven zijn de in het inspectierapport vermelde bevindingen puntsgewijs en uitvoerig uitgelegd. De meeste toelichtingen zijn in overeenstemming met de aanvankelijke antwoorden op de lijst met opmerkingen van de GCP-inspectie; ze zijn een poging om de bevindingen te verklaren en/of om aan te tonen dat de uit de studies getrokken conclusies geldig zijn, ongeacht de huidige bevindingen. Aangezien er geen nieuwe gegronde reden is verschaft ter verklaring van het grote aantal geïdentificeerde cruciale en belangrijke bevindingen, worden de conclusies van het inspectierapport bevestigd. 3. Beoordeling van de impact van de bevindingen van de inspectie op de kwaliteit en de betrouwbaarheid van de documentatie, ingediend ter staving van de vergunningsaanvragen Standpunt van de appellant De appellant aanvaardt de kritiek op de uitvoering van de studies, maar stelt dat de bevindingen van de inspectie vaak verband houden met formele/administratieve aspecten van de uitvoering van de studie en dat deze afwijkingen het wetenschappelijk resultaat van het klinisch onderdeel van de studies niet ter discussie stellen. Volgens de appellant staven de bestaande ruwe gegevens de bio-equivalentie tussen het oorspronkelijke referentieproduct en de betrokken generische producten. Dit wordt nog bevestigd door een onafhankelijk advies van een externe deskundige met internationale faam. 15
Beoordeling van het CPMP GCP is een systeem om de kwaliteit van klinische studies te verzekeren en wanneer dermate belangrijke inbreuken op de GCP zijn gepleegd zoals het geval is in deze studies waarover tal van cruciale en belangrijke bevindingen gerapporteerd zijn, kan de kwaliteit niet worden gewaarborgd en dienen de studies dus in hun geheel verworpen te worden. Dit geldt ongeacht of sommige van de vastgestelde inbreuken minder belangrijk blijken of verklaard kunnen worden. Het is van essentieel belang te benadrukken dat de voor de meting van de plasmaspiegel van felodipine gebruikte analytische methode niet adequaat gevalideerd was. Dit is een voldoende reden om de aanvaardbaarheid van de uit deze analyses voortspruitende gegevens te betwijfelen. In het algemeen is het CPMP van mening dat de gegevens van de onderzochte bio-equivalentiestudies, op basis van de bevindingen van de inspectie en de daaropvolgende door de appellant verstrekte argumenten, niet voldoen aan de aanvaardingscriteria en een niet kunnen rechtvaardigen. 4. Andere beschikbare gegevens met betrekking tot de werkzaamheid, de veiligheid en de kwaliteit van de betrokken geneesmiddelen Standpunt van de appellant De volgende gegevens met betrekking tot de werkzaamheid van de geneesmiddelen zijn verstrekt: - Een studie over de invloed van gelijktijdige voedselinname op zowel het oorspronkelijk als het generisch product, eerder beoordeeld in het kader van de wederzijdse erkenningsprocedure. De resultaten wijzen uit dat de 10 mg-en van beide producten bioequivalent zijn bij inname met voedsel en volgens de appellant geldt dit allicht ook bij inname in nuchtere toestand. - Een cross-over-onderzoek met één enkele dosis, waarin het generisch product vergeleken werd met het in de Australische handel verkregen oorspronkelijke product en een studie van de farmaceutische vergelijkbaarheid tussen het oorspronkelijk in Europa in de handel gebrachte product en het in deze studie gebruikte Australische product, teneinde alle twijfel weg te nemen over de identiteit van de Australische testbereiding. Op dit punt is tijdens de mondelinge toelichting dieper ingegaan. Volgens de appellant wijzen de resultaten uit dat de 10 mg-en van beide producten bio-equivalent zijn wanneer ze in nuchtere toestand worden genomen en allicht van toepassing zijn op het EU-referentieproduct. Met betrekking tot de veiligheid van de betrokken producten heeft de vergunninghouder bevestigd dat er geen ernstige veiligheidsproblemen en een uiterst gering aantal niet-ernstige ongewenste gebeurtenissen zijn gerapporteerd. Er zijn geen meldingen geweest in verband met een gebrek aan werkzaamheid of een veiligheidsprobleem te wijten aan een overschakeling van het oorspronkelijk product op de generische versie. Beoordeling van het CPMP De appellant heeft 2 bijkomende studies verstrekt waarin de bio-equivalentie van de 10 mg- bij toediening van eenmalige doses aangetoond wordt. Uit één studie blijkt dat het product bio-equivalent is aan de marktleider in Europa wanneer het product met voedsel wordt ingenomen; uit de andere studie blijkt dat de test bio-equivalent is aan de referentie (Australische testbereiding) met betrekking tot de hoeveelheid en mate van absorptie wanneer beide producten in nuchtere toestand worden toegediend. De huidige EU-richtsnoeren met betrekking tot een generisch geneesmiddel met vertraagde vrijstelling vereisen dat de bio-equivalentie wordt aangetoond bij nuchtere personen, zowel na één enkele dosis van elke sterkte als in studies met herhaalde doses, waarin de bio-equivalentie van de hoogste sterkte in evenwichtstoestand wordt beoordeeld, en dat het effect van voedsel op de nieuwe dient bestudeerd moet worden. Daarenboven dient het referentieproduct een versie van het oorspronkelijke, 16
in de Gemeenschap vergunde product te zijn en is gewoonlijk hetzelfde als het referentiegeneesmiddel. Bio-equivalentiestudies, uitgevoerd met een product dat niet is vergund binnen de EER, worden bijgevolg niet aanvaardbaar geacht. Volgens het CPMP zijn de resultaten van deze studies dus aanmoedigend maar niet beslissend met betrekking tot de bio-equivalentie van de felodipineen aangezien ze niet toereikend zijn om de bio-equivalentie volgens huidige EUnormen aan te tonen. De ervaring sinds is van zeer beperkte waarde om de bio-/therapeutische equivalentie aan te tonen, aangezien het onwaarschijnlijk is dat een biologische ongelijkwaardigheid zou worden ontdekt aan de hand van spontane meldingen van ongewenste gebeurtenissen. 5. Wettelijke aspecten van opschorting versus intrekking Standpunt van de appellant De aanbeveling om de vergunningen voor van de in dit verwijzingsverzoek betrokken producten in te trekken veeleer dan op te schorten is fout en een inbreuk op de rechten van de vergunninghouders. Dit vloeit voort uit het evenredigheidsbeginsel, een algemene grondregel van de Gemeenschapswetgeving die stelt dat Gemeenschapsagentschappen ertoe gehouden zijn uit twee even gepaste maatregelen (opschorting of intrekking) deze te kiezen die de betrokken partij het minste schade berokkent. In onderhavig geval had het CPMP de opschorting van de vergunningen voor het in de handel dienen aan te bevelen, aangezien zowel een intrekking als een opschorting het in de handel van de betrokken geneesmiddelen zou hebben voorkomen en aldus de volksgezondheid hebben gevrijwaard. Daarenboven is het CPMP er zich van bewust dat de vergunninghouders nieuwe studies ter staving van de bio-equivalentie nagenoeg hebben voltooid. In het licht van deze omstandigheden is een bevel tot intrekking geheel ongepast aangezien de vergunninghouders hierdoor verplicht zijn nieuwe aanvragen in te dienen. Indien daarentegen de vergunningen voor zouden zijn opgeschort, zou het CPMP uiteindelijk de bio-equivalentie correct kunnen beoordelen op basis van de nieuwe studiegegevens (of op een andere wijze). Standpunt van het CPMP Op grond van artikel 32, lid 4, van Richtlijn 2001/83/EG kunnen de vergunningen voor het in de handel van felodipine bevattende geneesmiddelen worden opgeschort of ingetrokken. Artikel 116 van Richtlijn 2001/83/EG bepaalt dat een opschorting of intrekking kan worden aanbevolen wanneer onjuiste gegevens ter staving van de vergunningsaanvraag zijn ingediend. Volgens de bevindingen van de uitgevoerde inspecties op de centrale studies ter staving van de betrokken vergunningsaanvragen, kunnen de geloofwaardigheid van de brongegevens en de ingediende studieresultaten niet worden bevestigd. De onmogelijkheid om de verschafte gegevens te controleren, houdt in dat de vergunningsaanvraag als ongeldig dient te worden beschouwd, en bijgevolg had het CPMP het inzicht zijn aanvankelijk advies met betrekking tot intrekking niet te herzien. Het CPMP weerhield echter het standpunt van de appellant met betrekking tot het evenredigheidsbeginsel. Daarenboven blijkt uit het door het EMEA verschafte wettelijk advies dat dit beginsel van bijzonder belang is bij het bepalen van de correcte interpretatie wanneer een wettelijke bepaling identieke criteria voor twee verschillende administratieve maatregelen verschaft (met name opschorting en intrekking). Rekening houdend met de farmaceutische wetgeving en dit fundamenteel principe, blijkt een opschorting veeleer dan een intrekking de meest gepaste aanbeveling te zijn, overwegende dat de maatregel niet onevenredig mag zijn met de nagestreefde doeleinden, met name het verwijderen van de producten uit de markt ter bescherming van de volksgezondheid. 17
6. Algehele beoordeling in het licht van voornoemde punten Standpunt van de appellant Gezien de reeds genomen maatregelen en de door de appellant aangegane verbintenissen, is een intrekking van de vergunningen voor geen adequate maatregel, aangezien het risico voor de volksgezondheid niet kan worden erkend en vooral aangezien adequate documentatie over de bio-equivalentie van de betrokken producten op basis van nieuwe studies vóór 31 januari 2003 zal worden verschaft. Standpunt van het CPMP De door de appellant aangehaalde argumenten voor het ter discussie stellen van het oorspronkelijke advies van het CPMP dienen op eerder ingediende gegevens te zijn gestoeld, aangezien geen nieuwe gegevens toelaatbaar zijn binnen het kader van deze beroepsprocedure. De centrale gegevens ter staving van de vergunningsaanvraag voor de betrokken van felodipine worden niet als geldig beschouwd gezien de inbreuken op de GCP-richtsnoeren. Het CPMP erkende echter het evenredigheidsbeginsel zoals aangehaald door de appellant en uitgewerkt door het EMEA. Conclusies en redenen voor de wijziging van het advies Op basis van voorgaande beoordeling concludeert het CPMP als volgt: De inbreuk op de GCP-richtsnoeren in de vier centrale klinische studies ter staving van de oorspronkelijke vergunning is dermate dat deze studies niet kunnen worden weerhouden om de bio-equivalentie aan te tonen, hetgeen de oorspronkelijke vergunningen ongeldig maakt. De ingediende redenen voor het aantekenen van beroep omvatten geen betekenisvolle nieuwe informatie voor het vaststellen van de bio-equivalentie aan een in de EU vergund product. De stavingsstudies voor de 10 mg- wijzen uit dat: i) het product bio-equivalent is aan de Europese marktleider wanneer één enkele dosis samen met voedsel wordt ingenomen en ii) het product bio-equivalent is aan een in Australië goedgekeurd referentieproduct bij inname van één enkele dosis in nuchtere toestand. Volgens EU-richtsnoeren dient de bio-equivalentie voor de betrokken generische producten aangetoond te worden versus een in de EU vergund referentieproduct, zowel bij eenmalige doses in nuchtere toestand als in evenwichtstoestand. Het CPMP is van mening dat er geen twijfel over bestaat dat de gegevens van de onderzochte bioequivalentiestudies onjuist en onvolledig zijn en een niet rechtvaardigen. Het CPMP erkende echter het evenredigheidsbeginsel zoals aangehaald door de appellant en hield rekening met het door het EMEA verstrekte wettelijk advies, waaruit blijkt dat dergelijk principe uitermate belangrijk is voor het bepalen van de correcte interpretatie wanneer een wettelijke bepaling identieke criteria hanteert voor twee verschillende administratieve maatregelen (met name opschorting en intrekking). Rekening houdend met de farmaceutische wetgeving en dit fundamenteel principe, is een opschorting veeleer dan een intrekking de gepaste aanbeveling, overwegende dat de maatregel niet onevenredig mag zijn met de nagestreefde doeleinden, met name het verwijderen van de producten uit de markt ter bescherming van de volksgezondheid. Derhalve adviseert het CPMP de vergunningen voor van de in bijlage I opgesomde felodipine bevattende geneesmiddelen op te schorten. De appellant wordt uitgenodigd om nieuwe gegevens in te dienen, waarin de bio-equivalentie van de felodipine bevattende geneesmiddelen die het voorwerp zijn van deze procedure, wordt aangetoond. 18
REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN HET OORSPRONKELIJK ADVIES VAN 17 OKTOBER 2002 OM DE OPSCHORTING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN DE IN BIJLAGE I OPGESOMDE FELODIPINE BEVATTENDE GENEESMIDDELEN AAN TE BEVELEN Overwegende dat, het doel van de verwijzing de opschorting/intrekking van de verleende (of te verlenen) vergunningen voor van de in bijlage I opgesomde felodipine bevattende geneesmiddelen was ter bescherming van de volksgezondheid aangezien bepaalde bijzonderheden ter staving van de aanvraag, zoals bepaald in artikel 8, lid 10, punt 1 en artikel 11 van Richtlijn 2001/83/EG, onjuist zijn en dus niet langer voldaan is aan de voorwaarden voor een, het CPMP zijn advies uitgebracht heeft op 17 oktober 2002, de vergunninghouder op 28 oktober 2002 beroep heeft aangetekend tegen het advies van het CPMP van 17 oktober 2002, het CPMP de op 20 december 2002 door de vergunninghouder ingediende redenen voor het aangetekende beroep beoordeeld heeft, het CPMP de door de vergunninghouder tijdens een mondelinge toelichting op 18 februari 2003 verstrekte informatie en de wetenschappelijke bespreking binnen het Comité beoordeeld heeft, het CPMP concludeert dat de inbreuken op de GCP-richtsnoeren in de vier centrale klinische studies ter staving van de oorspronkelijke vergunning van dien aard zijn dat de studies niet kunnen worden weerhouden om de bio-equivalentie aan te tonen, hetgeen de oorspronkelijke vergunningen ongeldig maakt, en de ingediende redenen voor het aantekenen van beroep geen betekenisvolle nieuwe informatie bevatten voor het vaststellen van de bio-equivalentie aan een in de EU vergund product. De stavingsstudies voor de 10 mg- wijzen uit dat: i) het product bio-equivalent is aan de Europese marktleider wanneer één enkele dosis samen met voedsel wordt ingenomen en ii) het product bio-equivalent is aan een in Australië goedgekeurd referentieproduct bij inname van één enkele dosis in nuchtere toestand. Volgens EU-richtsnoeren dient de bio-equivalentie voor de betrokken generische producten aangetoond te worden versus een in de EU vergund referentieproduct, zowel bij eenmalige doses in nuchtere toestand als in evenwichtstoestand, en dat er geen twijfel over bestaat dat de gegevens van de onderzochte bio-equivalentiestudies onjuist en onvolledig zijn en een niet rechtvaardigen. Het CPMP erkent echter het evenredigheidsbeginsel zoals aangehaald door de appellant en heeft rekening gehouden met het door het EMEA verstrekte wettelijk advies, waaruit blijkt dat dergelijk principe uitermate belangrijk is voor het bepalen van de correcte interpretatie wanneer een wettelijke bepaling identieke criteria hanteert voor twee verschillende administratieve maatregelen (met name opschorting en intrekking). Rekening houdend met de farmaceutische wetgeving en dit fundamentele principe, is een opschorting veeleer dan een intrekking de gepaste aanbeveling, overwegende dat de maatregel niet onevenredig mag zijn met de nagestreefde doeleinden, met name het verwijderen van de producten uit de markt ter bescherming van de volksgezondheid, adviseert het CPMP zijn advies van 17 oktober 2002 te wijzigen en de vergunningen voor het in de handel /de vergunningsaanvragen voor de in bijlage I opgesomde felodipine bevattende geneesmiddelen op te schorten, c.q. niet te verlenen. 19