Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 908 e vergadering van het 26 oktober 2018 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 18 juli 2018 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE 29-10-2018 Eerste versie openbaar verslag 1 1 Opening 2 Belangenconflicten 3 Vaststellen agenda 4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 5 Collegeverslagen en actiepunten 6 Geneesmiddelenbewaking 6.1 Geneesmiddelenbewaking: nationaal, of waarvoor NL=(Co-) Rapporteur of NL=RMS 6.2 Geneesmiddelenbewaking: NL=concerned of NL=CMS 6.2.a Xofigo radium-223 Oncologie 7 Productgebonden zaken nationaal of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS 7.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met abaloparatide als werkzaam bestanddeel en ATC code H05AA, waarmee deze valt onder de klasse parathyroid hormones and analogues. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. 7.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met levodopa als werkzaam bestanddeel en ATC code N04BA01, waarmee deze valt onder de klasse dopaminergic agents. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. 7.c Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met nivolumab en ipilimumab als werkzaam bestanddelen en ATC codes L01CX17, L01XC11, waarmee deze vallen onder de klasse other antineoplastic agents. Deze variatie verloopt via centrale procedure. 7.d Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met danaparoid als werkzaam bestanddeel en ATC code B01AB09, waarmee deze valt onder de klasse antithrombotic agents. Deze variatie verloopt via de wederzijdse erkenningsprocedure. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 1
8 Bezwaarschriften 9 Beleidszaken, inclusief richtsnoeren (note for guidance) 10 Productgebonden zaken waarvoor NL=concerned of NL=CMS 10.a Imfinzi durvalumab Oncologie 10.b Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met fluticasone en formoterol als werkzaam bestanddeel en ATC code R03AK01, waarmee deze valt onder de klasse adrenergics, inhalants. Deze variatie verloopt via de wederzijdse erkenningsprocedure. 10.c Arbitrageprocedure met betrekking tot een product met gentamicine als werkzaam bestanddeel en ATC code J01GB03, waarmee deze valt onder de klasse aminoglycoside antibacterials. 10.d Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met emicizumab als werkzaam bestanddeel en ATC code B02BX06, waarmee deze valt onder de klasse vitamin k and other hemostatics. Deze variatie verloopt via de centrale procedure. 10.e Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met pembrolizumab als werkzaam bestanddeel en ATC code L01XC18, waarmee deze valt onder de klasse other antineoplastic agents. Deze variatie verloopt via de centrale procedure. 10.f Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met triptoreline als werkzaam bestanddeel en ATC code L02AE04, waarmee deze valt onder de klasse hormones and related agents. Deze variatie verloopt via de wederzijdse erkenningsprocedure. 10.g Paediatric Worksharing Procedure met betrekking tot een product met triamcinolon als werkzaam bestanddeel en ATC code R01AD11, waarmee deze valt onder de klasse nasal preparations. Deze Worksharing procedure verloopt via de wederzijdse erkenningsprocedure. 10.h Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met etonogestrel en ethinylestradiol als werkzame bestanddelen en ATC code G02BB01, waarmee deze valt onder de klasse contraceptives for topical use. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. 10.i Agendapunt vervallen 10.j Xarelto rivaroxaban Cardiovasculair 11 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 12 Agenda s en verslagen van comités en werkgroepen ter bespreking 12.c PRAC verslag 9-12 juli 2018 13 Zaken ter informatie 13.1 Zaken door voorzitter afgehandeld 13.2 Actiepuntenlijst 13.3 Overzicht bezwaar- en beroepszaken en Wob verzoeken 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 2
13.4 Overzicht perscontacten 13.5 Wetenschappelijke adviezen 13.6 Pediatrische onderzoeksplannen 13.7 Overige zaken 13.8 Agenda s en verslagen van comités en werkgroepen ter informatie 14 Rondvraag 15 Sluiting 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 3
Agendapunt 1 Opening De voorzitter opent de 908 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 2 Belangenconflicten Collegevoorzitter De Boer meldt ten aanzien van agendapunt 10.e dat hij in het verleden subsidie heeft ontvangen van de betreffende firma. Op basis van het integriteitbeleid wordt besloten dat sprake is van een belangenconflict. Dhr. De Boer zal niet deelnemen aan de discussie, slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt. Gedurende de bespreking van agendapunt 10.e is Collegelid Bouvy voorzitter. Agendapunt 3 Vaststellen agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Gestart wordt met de agendapunten 6.2.a, 7.c, 10.a, 10.f, en 10.e. Daarna wordt de agenda vervolgd met agendapunten 7.a, 7.b, 7.d, 10.b, 10.c, 10.d, 10.g, 10.h., 10.j. Vervolgens wordt de agenda vanaf agendapunt 12 gevolgd. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen Collegelid De Graeff is verhinderd. Mevr. Straus voorzitter Europees geneesmiddelenbewakingscomité PRAC Op 11 juli is mevr. Dr. Straus in Londen als voorzitter gekozen van het Europees geneesmiddelenbewakingscomité PRAC. Zij volgt daarmee Dr. June Raine op, die de PRAC sinds de start in 2012 heeft geleid. Straus start per 3 september 2018 voor een termijn van 3 jaar. Deze termijn mag eenmaal worden verlengd. Mevr. Straus werkt bij het CBG en is de Nederlandse vertegenwoordiger sinds de start van de PRAC in 2012. Het College feliciteert haar van harte met deze benoeming. Dhr. Dr. Van der Elst zal per 3 september 2018 benoemd worden als Nederlands PRAClid. Agendapunt 5 Collegeverslagen Er zijn geen Collegeverslagen geagendeerd. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 4
Agendapunt 6 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 6.1 Geneesmiddelenbewaking: nationaal, of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 5
Agendapunt 6.2 Geneesmiddelenbewaking: NL=concerned of NL=CMS Agendapunt 6.2.a Xofigo Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Xofigo radium-223 RVG-nummer 113345 Zaaknummer 636809 oplossing voor injectie: 1000kBq/ml Oncologie V10XX03 Centrale procedure: PRAC-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk PRAC-Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft een arbitrageprocedure volgens artikel 20 via de centrale procedure. De 2 e ronde van deze arbitrageprocedure is besproken in de 905 e Collegevergadering (d.d. 7 juni 2018). Toen kwam het College tot de volgende conclusie: Het College is op dit moment niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor Xofigo monotherapie bij de huidige goedgekeurde indicatie. Additionele analyses van de oorspronkelijke klinische studie moeten meer inzicht bieden in de benefit/risk balans. Ook moet er meer duidelijkheid komen over het mogelijke werkingsmechanisme. Na een herbeoordeling van gegevens die een mogelijk risico op vroegtijdig overlijden en een toename van botbreuken met Xofigo laten zien, beveelt de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) aan om het gebruik van dit kankergeneesmiddel te beperken tot patiënten die twee eerdere behandelingen voor gemetastaseerde prostaatkanker hebben ondergaan of die geen andere behandelingen kunnen krijgen. Verder dient de firma een aantal studies uit te voeren om de werkzaamheid en veiligheid verder in kaart te brengen. Deze aanbevelingen zijn in aanvulling op de eerder genomen maatregel om gecombineerd gebruik met abirateronacetaat en prednison/prednisolon te contra-indiceren. Het College vindt de voorgestelde beperkte indicatie niet acceptabel. Eerder in de procedure pleitte het College ervoor om de indicatie te beperken tot de patiëntenpopulatie waarbij een positieve benefit/risk is aangetoond. Het College behoudt dit standpunt. Op dit moment is er geen klinisch bewijs dat radium-223 werkzaam is bij patiënten die twee eerdere behandelingen voor gemetastaseerde prostaatkanker hebben ondergaan, terwijl de risico s substantieel zijn (verhoogde kans op fracturen en verminderde overleving). Daar staat tegenover dat deze indicatie wel in lijn is met de huidige klinische praktijk, en dat er ook patiënten zijn die baat hebben bij behandeling met dit geneesmiddel. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van de indicatie die de PRAC nu aanbeveelt. De voorkeur van het College blijft uitgaan naar een indicatie die is beperkt tot de patiëntenpopulatie waarbij een positieve benefit/risk is aangetoond. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 6
Agendapunt 7 Productgebonden zaken nationaal of waarvoor NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS Agendapunt 7.a Agendapunt 7.b Agendapunt 7.c Agendapunt 7.d 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 7
Agendapunt 8 Bezwaarschriften Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. Agendapunt 9 Beleidszaken, inclusief richtsnoeren (note for guidance) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 8
Agendapunt 10 Productgebonden zaken waarvoor NL=concerned of NL=CMS Agendapunt 10.a Imfinzi Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer 121871 Zaaknummer 613749 Imfinzi (voorheen: Durvalumab) durvalumab concentraat voor oplossing voor infusie: 50 mg/ml Oncologie L01XC28 Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Durvalumab as monotherapy is indicated for the treatment of adults with locally advanced, unresectable non small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has not progressed following platinum based chemoradiation therapy. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 895 e Collegevergadering (d.d. 4 januari 2018). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid en over de integriteit van de lange termijn data. Klinische onderzoeken Inmiddels zijn interim Overall Survival (OS) data beschikbaar gekomen. Deze data wijzen op een statistisch significant en klinisch relevante verbetering in OS bij patiënten die zijn behandeld met durvalumab. Dit wordt ondersteunt door een effect op Progression Free Survival (PFS), Time to Second Objective Disease Progression (PFS2) en andere secundaire eindpunten. Samen met het acceptabele veiligheidsprofiel wijst dit nu in de richting van een positieve benefit/risk balans bij de voorgestelde indicatie. Echter, de resultaten van een post-hoc analyse die is uitgevoerd met 148 Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) - negatieve patiënten zorgen voor twijfels over de benefit/risk balans bij deze specifieke subgroep. Bij deze patiënten is mogelijk sprake van negatief effect op OS. Opgemerkt wordt dat deze subgroepanalyse zijn beperkingen heeft, aangezien deze post-hoc is gedefinieerd (PD-L1 was geen stratificatiefactor in de klinische studie) en de steekproefgrootte beperkt is. Het College is echter van mening dat de resultaten van deze analyse niet kunnen worden genegeerd, mede gelet op de werkzaamheid van andere check-point remmers in de metastatische NSCLC setting en bij andere indicaties. De firma wordt verzocht te onderbouwen waarom bij de PD-L1 negatieve patiënten sprake zou zijn van een positieve benefit/risk balans, óf de indicatie te beperken tot PD-L1 positieve patiënten. Verder is de mediane OS in de durvalumab arm nog niet bereikt. Daarom wordt de firma verzocht na een eventuele goedkeuring additionele, bijgewerkte OS data te overleggen. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 9
Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De beschikbaar gekomen OS data wijzen op een klinisch relevant en statistisch significant effect, maar een subgroepanalyse wijst uit dat bij PD-L1-negatieve patiënten mogelijk sprake is van een negatief effect op OS. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 10
Agendapunt 10.b Agendapunt 10.c Agendapunt 10.d Gedurende de bespreking van agendapunt 10.e is dhr. Bouvy voorzitter, vanwege het belangenconflict van dhr. De Boer. Agendapunt 10.e Agendapunt 10.f Agendapunt 10.g Agendapunt 10.h 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 11
Agendapunt 10.j Xarelto Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Xarelto rivaroxaban filmomhulde tabletten: 2,5 mg Cardiovasculair B01AF01 Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland RVG-nummer 111484, 101535, 109000, 109002 Zaaknummer 625427 Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie voor de 2,5 mg sterkte: Xarelto, coadministered with acetylsalicylic acid (ASA) alone or with ASA plus clopidogrel or ticlopidine, is indicated for the prevention of atherothrombotic events in adult patients after an acute coronary syndrome (ACS) with elevated cardiac biomarkers (see sections 4.3, 4.4 and 5.1). Xarelto, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA), is indicated for the prevention of atherothrombotic events in adult patients with established atherosclerotic vascular disease at high risk of ischaemic events presenting with coronary artery disease (CAD) or symptomatic peripheral artery disease (PAD). Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In het indicatievoorstel is ook de subgroep van patiënten met alleen PAD opgenomen. Het College vindt dit niet acceptabel. Het marginale effect dat wordt gezien bij patiënten met CAD en bij CAD patiënten met symptomatische PAD wordt niet gezien bij patiënten met alleen PAD. Mede gelet op het bloedingsrisico wordt daarom de benefit/risk balans voor patiënten met allen PAD negatief bevonden. De Rapporteurs stellen dat de benefit/risk balans bij CAD patiënten 75 nadere bediscussiëring behoeft. Het College is het ermee eens dat de benefit/risk balans bij ouderen nadere discussie behoeft, maar benadrukt dat deze discussie gevoerd moet worden op basis van comorbiditeit en niet op basis van een afkappunt voor leeftijd. Volgens het College moet de benefit/risk balans bij ouderen worden gezien in het licht van comorbiditeit. Het hanteren van een afkappunt vindt het College daarom niet nodig, mede omdat dit ertoe kan leiden dat patiënten boven de 75 jaar ten onrechte niet meer behandeld kunnen worden met Xarelto. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de patiënten met alleen PAD uit de indicatie worden verwijderd. Bij deze patiënten is geen werkzaamheid aangetoond, en samen met het verhoogde bloedingsrisico zorgt dit voor een negatieve benefit/risk balans. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 12
Agendapunt 11 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijk zaken geagendeerd. Agendapunt 12 Agenda s en verslagen van comités en werkgroepen ter bespreking Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 12.c PRAC verslag 9-12 juli 2018 Het College heeft kennisgenomen van de het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Agendapunt 13 Zaken ter informatie Agendapunt 13.1 Zaken door voorzitter afgehandeld Er zijn geen zaken geagendeerd. Agendapunt 13.2 Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten geagendeerd. Agendapunt 13.3 Overzicht bezwaar- en beroepszaken en Wob verzoeken Er is geen overzicht geagendeerd. Agendapunt 13.4 Overzicht perscontacten Er is geen overzicht geagendeerd. Agendapunt 13.5 Wetenschappelijke adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 13.6 Pediatrische onderzoeksplannen Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 13.7 Overige zaken Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 13.8 Agenda s en verslagen van comités en werkgroepen ter informatie Er zijn geen verslagen of agenda s geagendeerd. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 13
Agendapunt 14 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 15 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 14
Presentielijst Collegeleden Prof. dr. A. De Boer (voorzitter) Prof. dr. M.L. Bouvy Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Dr. C. Van Nieuwkoop Mw. dr. J.M.L. Van Rensen Dr. G.S. Sonke Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma 908 e Collegevergadering 18 juli 2018 - pagina 15