Evaluatie van het project Milieubewust medicijnen voorschrijven door huisartsen in Meppel Geschreven door Datum 25 april 2017 Revisidatum versie Definitief documentnaam Afdeling Strategie en Beleid bestemd voor DB d.d. 2 mei 2017 adres 2017 Waterschap Drents Overijsselse Delta
Pagina 2 van 11 Inhoud 1. Inleiding... 3 2. Resultaat van het veranderd voorschrijfgedrag... 5 3. Vergelijking diclofenac en naproxen... 6 4. Vrachtlozing op het oppervlaktewater... 8 5. Milieuvriendelijk alternatief... 10 6. Conclusies... 11
Pagina 3 van 11 1. Inleiding Al langer is bekend dat de concentratie diclofenac in het effluent van reguliere rioolwaterzuiveringsinstallaties in Nederland tot een factor 2 à 3 hoger is dan de voorgestelde concept KRW-norm van 0,1 ug/l voor oppervlaktewater. Onderstaande figuur 1 is overgenomen uit de Watson database brochure (STOWA-nummer 2014-32). De Watson database bevat informatie over de concentraties microverontreinigingen in het influent en effluent van Nederlandse rioolwaterzuiveringsinstallaties. Figuur 1. Concentratie diclofenac in het effluent in de periode 2005-2010. Minimum, gemiddelde en maximum concentratie in μg/l. De rode lijn geeft de concept KRW-norm voor oppervlaktewater weer (0,1 μg/l voor het jaargemiddelde). De getallen boven de balken geven het aantal metingen weer. Diclofenac wordt ook aangetroffen in het oppervlaktewater in Nederland. Eind 2016 verscheen het RIVM briefrapport 2016-0111 Geneesmiddelen en Waterkwaliteit. Het RIVM concludeerde dat diclofenac in het oppervlaktewater in Nederland plaatselijk aangetroffen wordt in hogere concentraties dan de concentratiegrens die veilig is voor waterorganismen. Diclofenac staat al een paar jaar bovenaan de lijst van meest gebruikte medicijnen 1. De pijnstiller valt onder de zogenoemde NSAID medicatie (Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). Dit wil zeggen dat diclofenac een pijnstiller is met een ontstekingsremmende werking. Andere bekende NSAID s zijn ibuprofen en naproxen. Concentraties aan medicijnresten in het oppervlaktewater zijn onder andere sterk afhankelijk van de dosering, omzettingsprocessen (in zowel het menselijk lichaam, de rioolwaterzuiveringsinstallatie als in het oppervlaktewater) en de mate van verdunning in het oppervlaktewater. Overal in de keten kunnen maatregelen getroffen worden die bijdragen aan een betere waterkwaliteit. Op de rwzi kan het effluent verdergaand gezuiverd worden. Ook hogerop in de keten kunnen maatregelen getroffen worden die bijdragen aan een betere waterkwaliteit. In Meppel is in samenwerking met de huisartsen en apothekers gekozen voor een gewijzigd voorschrijfbeleid. 1 https://www.sfk.nl/nieuws-publicaties/data-en-feiten/data-en-feiten-2015
Pagina 4 van 11 Huisartsen en apothekers in Meppel zijn vanaf 1 april 2016 gestart met het terughoudend voorschrijven van diclofenac en vervangen dit waar mogelijk door naproxen. Reden hiervoor was dat van diclofenac bekend is dat het slecht kan worden verwijderd uit de rioolwaterzuiveringsinstallaties en dat de aangetroffen concentraties diclofenac op sommige locaties in het oppervlaktewater in Nederland hoger zijn dan de grens die veilig is voor waterorganismen. Op basis van de beschikbare informatie wordt naproxen beter door de rioolwaterzuiveringsinstallaties verwijderd (zie hoofdstuk 3) en buitenlandse normen indiceren dat de toxiciteit voor naproxen wat lager ligt (zie hoofdstuk 5). Doelstelling van het project was om inzicht te krijgen in de effectiviteit van een gewijzigd voorschrijfgedrag als brongerichte maatregel en het creëren van bewustwording bij zowel voorschrijvers als gebruikers van medicijnen. De door de huisartsen in Meppel voorgeschreven hoeveelheid diclofenac en naproxen wordt door de Meppeler apothekers nauwkeurig bijgehouden (inclusief de vrije verkoop in de apotheek). In deze rapportage wordt de balans opgemaakt van 6 maanden gewijzigd voorschrijfbeleid in Meppel (april 2016 tot en met september 2016). Zowel diclofenac als naproxen zijn vrij verkrijgbaar bij onder andere drogisterijen en worden naast de tabletvorm ook verkocht en toegepast in gel-vorm. Deze rapportage richt zich enkel op door huisartsen voorgeschreven en door apothekers verstrekte hoeveelheid diclofenac en naproxen. In deze rapportage wordt geen rekening gehouden met de bijdrage vanuit andere uitgiftepunten en toedieningsvormen. De bijdrage vanuit deze bronnen is onbekend maar wordt wel significant geacht.
Pagina 5 van 11 2. Resultaat van het veranderd voorschrijfgedrag Onderstaand overzicht 2 is het totaal van de uitgegeven hoeveelheid diclofenac en naproxen door de huisartsen en apothekers in Meppel in de periode 1 april 2016 tot en met 30 september 2016. Deze hoeveelheid is vergeleken met de voorgeschreven hoeveelheid in de periode 1 april tot en met 30 september 2015. Periode Diclofenac Naproxen Referentiesituatie 1/4/2015-30/9/2015 3,37 kg 16,7 kg Proefperiode 1/4/2016-30/9/2016 2,05 kg 25,1 kg -1,32 kg = -39% +8,4 kg = +50% Tabel 1: Resultaat veranderd voorschrijfgedrag door huisartsen in Meppel Huisartsen in Meppel hebben in de periode april tot en met september 2016 zo n 39% minder diclofenac voorgeschreven ten opzichte van diezelfde periode in 2015. De door huisartsen voorgeschreven hoeveelheid naproxen is in diezelfde periode toegenomen met 50%. Bij het gebruik van zowel diclofenac als naproxen is soms een maagbeschermer nodig. In dit onderzoek is niet meegenomen wat de invloed is van de overstap van diclofenac naar naproxen op de voorgeschreven hoeveelheid maagbeschermers. De werkzame stoffen van veelgebruikte maagbeschermers als omeprazol en pantoprazol worden overigens niet aangemerkt als probleemstoffen voor het oppervlaktewater. De genoemde stoffen worden niet aangetroffen in effluenten van de rwzi s en/of oppervlaktewater in Nederland 3. 2 Mail huisarts Dam d.d. 3 november 2016 3 RIVM rapport 2016-0111 Geneesmiddelen en Waterkwaliteit RIVM Briefrapport
Pagina 6 van 11 3. Vergelijking diclofenac en naproxen De vrachtlozing van diclofenac en naproxen per persoon per dag op het oppervlaktewater kan berekend worden door gebruik te maken van: de aanbevolen maximale dagdosering (inname); de excretiefactoren (percentage van een geneesmiddel dat onveranderd wordt uitgescheiden); en de landelijk gemiddelde verwijderingsrendementen van de rioolwaterzuiveringen. Inname Op de website www.thuisarts.nl wordt informatie gegeven over de dosering van onder andere diclofenac en naproxen: - naproxen 250-500 mg, 2 maal per dag; - diclofenac 25-50 mg, 2 tot 3 maal per dag (of 75 mg 2 maal per dag = 150 mg/pp/dag). In dit onderzoek wordt uitgegaan van de aanbevolen maximale dagdosering. Excretiefactoren De excretiefactor is de fractie van een geneesmiddel welke onveranderd wordt uitgescheiden via feces en urine. In dit onderzoek wordt uitgegaan van de excretiefactoren zoals vermeld in STOWArapportage 2010-06 4. De gehanteerde excretiefactoren zijn: - naproxen 0,07 - diclofenac 0,16 In deze rapportage wordt geen rekening gehouden met eventuele vorming en invloed van metabolieten die mogelijk schadelijker zijn dan de moederstof. Ook wordt geen rekening gehouden met onderlinge verschillen waarin de beide middelen in de vorm van onveranderde conjugaten worden uitgescheiden. Deze conjugaten kunnen door hydrolyse weer kunnen terugkeren in de vorm van de moederstof. Gemiddelde verwijderingsrendementen van de rioolwaterzuiveringsinstallaties in Nederland Onderstaande verwijderingsrendementen zijn overgenomen uit STOWA-rapportage 2011-02 5. De verwijderingspercentages zijn berekend door de vrachten in influent en effluent met elkaar te vergelijken. Dit onderzoek heeft plaatsgehad bij 7 communale RWZI s en een AWZI bij een instelling voor verstandelijk gehandicapten. De berekende verwijderingsrendementen zijn: - naproxen 84% - diclofenac 29% Door de landelijke emissieregistratie 6 zijn verwijderingsrendementen bekend van geneesmiddelen in rwzi s in Nederland. Sinds 2012 heeft er jaarlijks voor een aantal stoffen een update plaats gevonden op basis van de informatie in de Watson database (de database met gemeten in- en effluentconcentraties van Nederlandse rwzi s). De in de factsheet gehanteerde verwijderingsrendementen zijn [met jaartal van de laatste update]: - naproxen 93% [2012] - diclofenac 38% [2016] 4 bijlage 7 van STOWA-rapportage 2010-06 (Protocol dataverwerking excretiefactor) 5 Bijlage 7 van STOWA-rapportage 2011-02 ZORG deel C (Verwijderingspercentages RWZI S) 6 Factsheet Effluenten RWZI s, regenwaterriolen, niet aangesloten riolen, overstorten en IBA s
Pagina 7 van 11 Het in dit onderzoek gehanteerde gemiddelde verwijderingsrendement van rioolwaterzuiveringsinstallaties betreft het gemiddelde van beide onderzoeken. Dit is uitgewerkt in tabel 2. Verwijderingsrendement o.b.v. STOWA 2011-02c Verwijderingsrendement o.b.v. Factsheet Effluenten rwzi's Gemiddelde verwijderingsrendement zoals gehanteerd in dit onderzoek Naproxen 84% 93% 89% Diclofenac 29% 38% 34% Tabel 2: Verwijderingsrendement van de rioolwaterzuiveringsinstallaties in Nederland In onderstaande tabel 3 wordt een overzicht gegeven van de inname, excretie en de verwijdering van diclofenac, ibuprofen en naproxen op een gemiddelde rwzi in Nederland. Wat resteert is een berekende vrachtlozing op het oppervlaktewater in mg per persoon bij de aanbevolen maximale dagdosering van de betreffende NSAID. Aanbevolen maximale Excretiefactoren Verwijderings- Vrachtlozing per dagdosering rendement van de persoon per dag in www.thuisarts.nl STOWA rwzi (tabel 2) mg op inname per persoon 2010-06 oppervlaktewater per dag in mg Naproxen 1000 0,07 89% 7,7 Diclofenac 150 0,16 34% 15,8 Tabel 3: Vrachtlozing naproxen en diclofenac per persoon per dag op oppervlaktewater Uit tabel 3 kan worden opgemaakt dat op basis van de gehanteerde uitgangspunten het gebruik van naproxen leidt tot de laagste vrachtlozing op oppervlaktewater. Een overschakeling van diclofenac naar naproxen leidt in theorie tot een halvering van de vrachtlozing pijnstiller.
Pagina 8 van 11 4. Vrachtlozing op het oppervlaktewater Op basis van de gegevens uit tabel 1 kan worden opgemaakt dat in de periode april t/m september 2015 zo n 3,37 kg diclofenac voorgeschreven is en dat die hoeveelheid in diezelfde periode in 2016 afgenomen is met 39% tot 2,05 kg. Ten opzichte van 2015 is er in 2016 in dezelfde periode van 6 maanden 1,32 kg minder diclofenac voorgeschreven. Ook kan worden opgemaakt dat in de periode april t/m september 2015 zo n 16,7 kg naproxen voorgeschreven is en dat die hoeveelheid in diezelfde periode in 2016 toegenomen is met 50% tot 25,1 kg. Ten opzichte van 2015 is er in 2016 in dezelfde periode van 6 maanden 8,4 kg meer naproxen voorgeschreven. Op basis van de voorgeschreven hoeveelheden (tabel 1), de verwijderingsrendementen (tabel 2) en de excretiefactoren (tabel 3) kan de vrachtlozing op het oppervlaktewater voor en tijdens de proefperiode worden berekend. De resultaten zijn hieronder weergegeven in tabel 4. Alles in kg Diclofenac Naproxen Totaal Uitgegeven hoeveelheid april t/m september 2015 3,37 16,74 Na excretie gebruikers 0,54 1,17 Vrachtlozing effluent na rwzi op oppervlaktewater 0,36 0,13 0,49 Uitgegeven hoeveelheid april t/m september 2016 2,05 25,08 Na excretie gebruikers 0,33 1,76 Vrachtlozing effluent na rwzi op oppervlaktewater 0,22 0,19 0,41 Verschil (kg) 0,08 Verschil (percentage afgerond) 15 Tabel 4: Vrachtlozing diclofenac en naproxen vanuit de rwzi op oppervlaktewater Uit tabel 4 kan worden opgemaakt dat op basis van de gehanteerde uitgangspunten als vermeld in hoofdstuk 3 er in de periode april tot en met september 2016 (0,22 kg - 0,36 kg) 140 gram minder diclofenac geloosd is vanuit de rwzi op het oppervlaktewater in vergelijking met dezelfde periode in 2015. De hoeveelheid naproxen die vanuit de rwzi op het oppervlaktewater is geloosd, is toegenomen met (0,19 kg - 0,13 kg) 60 gram. De totaalvracht (som diclofenac en naproxen) welke vanuit de rwzi op het oppervlaktewater is geloosd in de periode april tot en met september 2015 bedraagt 0,49 kg. In diezelfde periode in 2016 is dit met 15% verminderd tot 0,41 kg.
Pagina 9 van 11 Gemakshalve wordt verondersteld dat alle voorgeschreven medicatie ingenomen en uitgescheiden wordt binnen het zuiveringsgebied van de rwzi Meppel. In de praktijk zal er uitwisseling plaatsvinden met mensen van buiten naar binnen en van binnen naar buiten de zuiveringskring. Aangezien er gewerkt wordt met landelijk gemiddelde zuiveringsrendementen is dit niet van invloed op de resultaten (een deel van het rendement wordt op andere rwzi s behaald). Het project Milieubewust medicijnen voorschrijven in Meppel heeft in theorie geleid tot een 15% lagere vrachtbelasting van het oppervlaktewater (som van de vracht diclofenac en naproxen welke door huisartsen voorgeschreven wordt en via het effluent van de rwzi op het oppervlaktewater wordt geloosd). Dit betekent dat er in 2016 ten opzichte van 2015 gedurende de periode april tot en met september vanuit de rwzi Meppel in theorie: o 140 gram minder diclofenac geloosd is op het oppervlaktewater (gelijk aan de hoeveelheid werkzame stof van 2.800 diclofenac tabletten à 50 mg); en o 60 gram meer naproxen geloosd is op het oppervlaktewater (gelijk aan de hoeveelheid werkzame stof van 120 naproxen tabletten à 500 mg).
Pagina 10 van 11 5. Milieuvriendelijk alternatief RIVM Briefrapport 2016-0207 7 gaat onder andere in op de vraag wat de veilige concentratie is voor zowel diclofenac, ibuprofen en naproxen. Een overzicht van de veilige concentraties zoals vermeld in het briefrapport is weergegeven in onderstaande tabel 5. Veilige concentratie Onderbouwing (ug/l) Diclofenac 0,1 Conceptnorm Kaderrichtlijn Water Naproxen 1,7 www.fass.se Ibuprofen 0,01 Conceptnorm Europese Commissie en een normvoorstel van de UmweltBundesAmt uit Duitsland Tabel 5: Veilige concentratiegrenzen zoals vermeld in RIVM Briefrapport 2016-0207 Uit tabel 5 kan worden opgemaakt dat naproxen ten opzichte van zowel diclofenac als ibuprofen een hogere concentratiegrens heeft die veilig is voor waterorganismen. Naproxen kent - ten opzichte van diclofenac - een 17 keer hogere veilige concentratiegrens. In het RIVM briefrapport 2016-0207 wordt ook ingegaan op de totstandkoming van milieunormen voor diclofenac, ibuprofen en naproxen. Op bladzijde 62 van het RIVM briefrapport wordt hierover het volgende gezegd. Echter, een belangrijk verschil tussen de milieunormen voor diclofenac en naproxen/ibuprofen is dat voor de diclofenac-norm histopathologische effecten op kieuwen en lever van vissen in de norm zijn betrokken en voor ibuprofen de norm is gebaseerd op een studie met embryos. Deze studies zijn niet voor alle drie de stoffen uitgevoerd. De vertrouwelijke studie met vis voor naproxen (www.fass.se) waarop de norm is gebaseerd, is een 'early life stage' toxiciteitstest, waarin geen histopathologische eindpunten onderzocht worden. Hoewel de milieunorm voor ibuprofen lager is dan die voor diclofenac en die weer lager is dan die van naproxen, moet de kanttekening gemaakt worden dat het meest gevoelige eindpunt voor deze stoffen dus op niet op dezelfde wijze is onderzocht voor naproxen. Bovendien staat de validiteit van de meest kritische studies voor diclofenac en ibuprofen momenteel ter discussie. Dit zou weer tot een verhoging van de veilige concentraties van deze stoffen kunnen leiden. Op basis van bovenstaande gegevens kan momenteel niet geconcludeerd worden welke van de drie NSAIDs (diclofenac, ibuprofen, naproxen) het minst schadelijk is voor het milieu. Op basis van de bevindingen van het RIVM kan momenteel niet geconcludeerd worden welke van de drie pijnstillers (diclofenac, ibuprofen en naproxen) het minst schadelijk is voor het milieu. Dit heeft in hoofdzaak te maken met het feit dat de nu bekende milieunormen voor deze stoffen gebaseerd zijn op verschillende studies wat onderling vergelijken lastig maakt. 7 RIVM Briefrapport 2016-0207 Milieuafwegingen in de geneesmiddelvoorziening, d.d. 14 maart 2017
Pagina 11 van 11 6. Conclusies Voor dit onderzoek is gebruik gemaakt van standaard excretiefactoren (uitscheiding door patiënt) en standaard verwijderingsrendementen op RWZI s. De betrouwbaarheid van deze factoren kent zijn beperkingen zodat enigszins voorzichtig met onderstaande conclusies dient te worden omgegaan. Het verwijderingsrendement kan bijvoorbeeld per individuele RWZI behoorlijk verschillen. En de excretiefactoren houden geen rekening met de uitscheiding van onveranderde conjugaten terwijl deze door hydrolyse kunnen terugkeren in de vorm van de moederstof. De bereidheid onder huisartsen en apothekers om een bijdrage te leveren aan het verminderen van medicijnresten in het oppervlaktewater is groot gebleken, net als de effectiviteit van een gewijzigd voorschrijfbeleid. Huisartsen in Meppel hebben in de periode april tot en met september 2016 zo n 39% minder diclofenac voorgeschreven ten opzichte van diezelfde periode in 2015. Daarmee is de vracht aan diclofenac vanuit dit emissiespoor op de rioolwaterzuiveringsinstallatie en het oppervlaktewater fors afgenomen. De door huisartsen voorgeschreven hoeveelheid naproxen is in diezelfde periode toegenomen met 50%. Het project Milieubewust medicijnen voorschrijven in Meppel heeft in theorie geleid tot een 15% lagere vrachtbelasting van het oppervlaktewater (som van de vracht diclofenac en naproxen welke door huisartsen voorgeschreven wordt en via het effluent van de rwzi op het oppervlaktewater wordt geloosd). Dit betekent dat er in 2016 ten opzichte van 2015 gedurende de periode april tot en met september vanuit de rwzi Meppel in theorie: o 140 gram minder diclofenac geloosd is op het oppervlaktewater (gelijk aan de hoeveelheid werkzame stof van 2.800 diclofenac tabletten à 50 mg); en o 60 gram meer naproxen geloosd is op het oppervlaktewater (gelijk aan de hoeveelheid werkzame stof van 120 naproxen tabletten à 500 mg) Op basis van het recent verschenen RIVM briefrapport 2016-0207 kan momenteel, vanwege de verschillen in de afleiding van de milieunormen voor diclofenac, ibuprofen en naproxen, niet geconcludeerd worden welke van de drie NSAIDs (diclofenac, ibuprofen, naproxen) het minst schadelijk is voor het milieu.