Gezondheidsschade door blootstelling aan zeswaardig chroom in de werksituatie

Rapport 14-17 Gezondheidsschade door blootstelling aan zeswaardig chroom in de werksituatie Een overzicht van de onderbouwing in criteriadocumenten en recente literatuur A. F. Lenderink, arts-onderzoeker G. van der Laan, klinisch arbeidsgeneeskundige Nederlands Centrum voor Beroepsziekten Coronel Instituut AMC/Universiteit van Amsterdam December 2014 In opdracht van: Ministerie van Defensie Commando DienstenCentra Defensie Gezondheidszorg Organisatie Coördinatiecentrum Expertise Arbeidsomstandigheden en Gezondheid (CEAG) Korte Molenweg 3 l 3941 PW l Doorn Postbus 185 l 3940 AD l Doorn l MPC 56A 1

INHOUDSOPGAVE Samenvatting... 3 Aanleiding... 4 Doel... 4 Onderzoeksvragen... 4 Methode... 4 Definiëring van de begrippen in de onderzoeksvragen... 4 Bestudering van de criteriadocumenten... 5 Zoekstrategie in de recente literatuur via PubMed... 5 Resultaten... 7 Eerste onderzoeksvraag... 7 Internationale criteriadocumenten... 7 Nationale criteriadocumenten en richtlijnen... 9 Tweede onderzoeksvraag... 13 Literatuursearch... 13 Overzicht uitkomsten onderzoeksvragen... 20 Discussie... 23 Conclusies... 24 Referenties... 24 Bijlagen... 27 Bijlage 1 Criteria voor het niveau van bewijs... 27 Bijlage 2 Zoekstrategieën... 28 Bijlage 3 Aanvullende gegevens... 29 2

SAMENVATTING In dit oriënterend literatuuronderzoek is gekeken welke chronische aandoeningen verband kunnen houden met blootstelling aan zeswaardig chroom op de werkplek, met speciale aandacht voor informatie over de minimum blootstellingduur. Daarbij is zowel gezocht in bestaande criteriadocumenten, richtlijnen en protocollen als in de recente wetenschappelijke literatuur (sinds 2005). In dit rapport is gekeken naar internationale documenten (WHO, ILO, EU) en naar documenten uit de Verenigde Staten, Frankrijk, Duitsland, België, Groot-Brittannië en Nederland. Voor het doorzoeken van de wetenschappelijke literatuur is een zoekstrategie gebruikt die is ontwikkeld in de Evidence Based Medicine. Van de via deze zoekstrategie gevonden 279 artikelen zijn via bestudering van titel en abstract 41 full tekst artikelen opgevraagd. Hiervan zijn uiteindelijk 24 artikelen opgenomen in de bespreking van de recente literatuur. Er bestaan verschillen in de overzichten van gezondheidseffecten van Cr(VI) die verband houden met het feit dat ze in verschillende jaren zijn opgesteld. Nieuwere criteriadocumenten zijn gebaseerd op meer recente studies die eerder niet bekend waren. Er is ook een effect van vermindering van blootstelling in de tijd te zien, waardoor aandoeningen die bij hoge blootstelling optreden nu minder voorkomen (chroomzweren op de huid en in de neus en ook van perforatie van het neustussenschot). De blootstellingscriteria die in sommige documenten geformuleerd zijn (Franse Tableaus en EU Information Notices) hebben een arbitrair karakter die eerder richtinggevend zijn dan absoluut. Het vaststellen van beroepsziekten is uiteindelijk een deskundigenoordeel, gebaseerd op wetenschappelijke gegevens én afspraken die hierover gemaakt zijn in de betreffende setting of land. Bovendien worden specifieke ziekten zelden exclusief door factoren in het beroep veroorzaakt, wat absolute uitspraken moeilijk maakt, vaak kan niet meer dan een waarschijnlijkheid van een causaal verband worden bepaald. Dit geldt ook voor de aandoeningen die door zeswaardig chroom (Cr(VI)) kunnen worden veroorzaakt. Bij acute gezondheidseffecten en allergische aandoeningen is een causaal verband vaak wel vast te stellen en ook kanker van neus-en bijholtes en neusseptumperforaties zijn tamelijk specifiek. Maar voor COPD en longkanker door Cr(VI) is dit lastig: dit zijn ziektes die ook in de algemene bevolking veel voorkomen en een duidelijke relatie hebben met roken. Een geval van longkanker bij een niet rokende chroomwerker zal daarom eerder als beroepsziekte worden gezien als longkanker bij een chroomwerker met een behoorlijk rookverleden. In de criteriadocumenten en in de literatuur komen de gegevens over chroomblootstelling uit allerlei sectoren. De blootstelling aan chroom in de metaalindustrie of bij roestvrij staal lassen wijkt echter nogal af van de blootstelling in de bouw en cementindustrie of in de leerindustrie. Deze verschillen kunnen invloed hebben op de opnamewegen, op de uiteindelijke opgenomen dosis en op de delen van het lichaam waar het vooral terechtkomt (bijvoorbeeld longen, luchtwegen versus maagdarmkanaal). Verder is blootstelling aan Cr(VI) in feite een containerbegrip: er bestaan allerlei Cr(VI)-verbindingen die verschillen in toxiciteit. Zo zijn de wateroplosbare chroom-verbindingen sterker toxisch dan de niet oplosbare chroomverbindingen, maar is onduidelijk of ze daarmee ook sterker carcinogeen zijn. Ook de deeltjesgrootte kan bepalend zijn voor het gezondheidseffect: kleinere deeltjes dringen bij inademing door tot in de kleinste luchtwegen, terwijl grotere deeltjes in de bovenste luchtwegen worden afgevangen en vaak worden doorgeslikt, waardoor ze in het maagdarmkanaal terechtkomen. Ten slotte is er meestal sprake van meervoudige blootstelling aan toxische stoffen en ook dat kan consequenties hebben voor het optreden van chronische aandoeningen. Op basis van dit oriënterend literatuuronderzoek kan geconcludeerd worden dat er voldoende bewijs is voor een verband met Cr(VI)-blootstelling voor longkanker, neuskanker, allergisch contacteczeem, allergisch beroepsastma, chroomzweren en neusseptumperforatie. Daarnaast is er beperkt bewijs, maar geen zekerheid voor maagkanker, chronische longaandoeningen, nieraandoeningen en immunologische aandoeningen anders dan allergie. De blootstellingsduur voor meer acute aandoeningen is meestal kort (dagen-weken), voor allergische aandoeningen zeer variabel (maanden jaren) en voor kwaadaardige aandoeningen lang (minimaal 5-10 jaar) met een lange latentieperiode (20-25 jaar). 3

AANLEIDING In het afgelopen jaar hebben (oud-)medewerkers van de vroegere Amerikaanse opslagplaatsen (Prepositioned Organizational Material Storage, POMS-sites) gezondheidsklachten gemeld. Zij leggen een verband met hun werk omdat ze op deze locaties werkten met gevaarlijke stoffen zoals chroom-vi, onder meer bij het aanbrengen van verf/coatings/carc (Chemical Agent Resistant Coating). De POMS-sites zijn in gebruik geweest van 1984 tot 2007. In tweede instantie kwamen er ook meldingen van gezondheidsklachten van andere defensie locaties. Door blootstelling aan chroom kunnen gezondheidsklachten ontstaan. Het Coördinatiecentrum Expertise Arbeidsomstandigheden en Gezondheid (CEAG) van het Ministerie van Defensie heeft op 3 december 2014 het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten gevraagd een oriënterend literatuuronderzoek uit te voeren naar de relatie tussen chroomblootstelling en het optreden van chronische aandoeningen, met speciale aandacht voor de minimumblootstellingsduur. DOEL Het uitvoeren van een literatuursearch naar chronische aandoeningen die gerelateerd kunnen worden aan blootstelling van chroom VI verbindingen op de werkplek en daar waar mogelijk aan te geven wat per aandoening de minimum blootstellingduur is die nodig is voor het ontstaan. ONDERZOEKSVRAGEN 1. Voor welke chronische aandoeningen gerelateerd aan blootstelling aan chroom VI op de werkplek bestaan criteria documenten ten behoeve van de beoordeling van de relatie met werk en welke criteria worden daarin gehanteerd (met specifieke aandacht voor criteria omtrent blootstellingsduur en de sterkte van het bewijs)? 2. Welke chronische aandoeningen worden in de wetenschappelijke literatuur sinds 2005 in verband gebracht met blootstelling aan chroom VI op de werkplek, welke blootstellingsduur wordt aangegeven en wat is de sterkte van het bewijs daarvoor? METHODE Voor het beantwoorden van deze vragen kan zowel gezocht worden in bestaande criteriadocumenten en richtlijnen/protocollen van officiële instanties die betrokken zijn bij de beoordeling van werkgerelateerdheid van aandoeningen als in de wetenschappelijke literatuur. Criteriadocumenten zijn daarbij vaak een samenvatting van wetenschappelijke inzichten tot het jaar waarin ze zijn opgesteld. Mits ze voorzien zijn van onderbouwende literatuur gaat het in principe op een hoog niveau van bewijs in de piramide die veel wordt gebruikt in Evidence Based Medicine (EBM, bijlage 1). Omdat de criteriadocumenten vooral de literatuur in de jaren voor hun verschijning vertegenwoordigen, is het voor een actueel oordeel nodig aanvullend de meer recente (sinds 2005, dus 10 jaar) wetenschappelijke literatuur te bekijken op aanvullende en nieuwe inzichten. Gezien de zeer korte tijd die voor dit onderzoek beschikbaar is, kan geen systematisch review worden gedaan. Het gaat in dit rapport dan ook om een oriënterend literatuuronderzoek uitgevoerd door Annet Lenderink, arts-onderzoeker en Gert van der Laan, klinisch arbeidsgeneeskundige. DEFINIËRING VAN DE BEGRIPPEN IN DE ONDERZOEKSVRAGEN Bij chronische aandoeningen gaan we uit van de omschrijving uit het Nationaal Kompas Volksgezondheid: chronische ziekten zijn in het algemeen irreversibele aandoeningen zonder uitzicht op volledig herstel en met een relatief lange ziekteduur. Afgemeten aan de aard van de ziekte en het ziektebeloop kunnen vier typen chronische ziekten onderscheiden worden (1): levensbedreigende ziekten als kanker en beroerte; aandoeningen die tot periodiek terugkerende klachten leiden, zoals astma en epilepsie; 4

aandoeningen die progressief verslechteren en invaliderend van aard zijn, zoals reumatoïde artritis en chronisch hartfalen; chronische psychische stoornissen. Bij chroom VI blootstelling in het werk gaan we uit van een ruime definitie van blootstelling, dus in alle voorkomende werkzaamheden en beroepen en bij blootstelling via inademing, ingestie en via de huid. Bij de criteria documenten, richtlijnen en protocollen zal worden gekeken naar de Europese, Amerikaanse en verschillende nationale criteriadocumenten waarin wij toegang hebben. Bij de wetenschappelijke literatuur gaan we uit van de PubMed (Medline) database. Bij de zoekstrategie gebruiken we de EBM search strings (sensitief en specifiek) opgesteld door Mattioli et al. (2) voor het doorzoeken van de literatuur voor onderwerpen op het gebied van de occupational health in combinatie met de MESH-term "Chromium Compounds"[Mesh] en met tekst: hexavalent chromium Bij de beoordeling van de sterkte van bewijs gebruiken we de EBM-piramide en de tabel van het CBO als basis (bijlage 1). BESTUDERING VAN DE CRITERIADOCUMENTEN De wetenschappelijke onderbouwing voor het verband tussen blootstelling aan toxische stoffen en gezondheidsklachten die wordt gevonden in de literatuur, is vaak samengevoegd in criteriadocumenten of monografieën. Deze criteriadocumenten zijn bijvoorbeeld bedoeld ter onderbouwing van grenswaarden voor de concentratie van een stof in de lucht op de werkplek of voor een beoordeling van een risico om andere redenen. Daarbij wordt alle toxicologische en epidemiologische literatuur over een stof of groep stoffen tot een bepaalde datum op een rij gezet; soms wordt alleen het kritische gezondheidseffect uitgewerkt. Dit is het gezondheidseffect dat het zwaarst weegt bij de vaststelling van een grenswaarde. Bij Cr(VI) is dit het kankerverwekkend effect. In dit stuk zullen zowel criteriadocumenten en monografieën worden besproken, als richtlijnen en protocollen over beroepsziekten die hiervan zijn afgeleid en vaak afspraken of aannames bevatten. Gezocht is naar dergelijke documenten op de websites van organisaties die betrokken zijn bij het vaststellen van beroepsziekten, onder meer door chroom, of het vaststellen van grenswaarden voor toxische stoffen. Ook is gezocht bij instellingen die verantwoordelijk zijn voor de uitvoering van compensatieregelingen voor beroepsziekten in de ons omringende landen en internationale organisaties: TABEL 1 OVERZICHT VAN DE GERAADPLEEGDE INSTANTIES Land(en) Instantie website Internationaal Wereld Gezondheid Organisatie (WHO) http://www.who.int/en/ International Labour Organisatie (ILO) http://www.ilo.org/global/lang--en/index.htm Europese Commissie http://ec.europa.eu/index_nl.htm Nederland Gezondheidsraad http://www.gezondheidsraad.nl Nederland Sociaal Economische Raad (SER) https://www.ser.nl/ België Fonds voor Beroepsziekten http://www.fmpfbz.fgov.be/web/content.php?lang=nl&target=citizen#/home Frankrijk Caisse National d Assurance des Maladie des http://www.cnam.nat.tn/pages/index_fr.html travailleurs salariés Frankrijk l Institut national de recherche et de sécurité http://www.inrs.fr/ pour la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles (INRS) Duitsland Deutsche Gesetzliche Unfall Versicherung http://www.dguv.de/de/index.jsp Groot-Brittanie Health and Safety Executive (HSE) http://www.hse.gov.uk/ USA National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) http://www.cdc.gov/niosh/ ZOEKSTRATEGIE IN DE RECENTE LITERATUUR VIA PUBMED 5

Voor het aanvullende literatuuronderzoek is op vier manieren gezocht in PubMed (zie bijlage 2: zoekstrings A, B, C, D) en daarna zijn de resultaten gecombineerd en ontdubbeld. In twee stappen (eerst gebaseerd op titel, in tweede instantie na lezen van het abstract) zijn de relevante artikelen geselecteerd en in full tekst opgevraagd. Uit deze full tekst bestudeerde artikelen zijn er uiteindelijk 24 in deze literatuurstudie meegenomen. FIG. 1 OVERZICHT VAN DE RESULTATEN VAN DE LITERATUURSEARCH 2005-2014 6

RESULTATEN EERSTE ONDERZOEKSVRAAG Voor welke chronische aandoeningen gerelateerd aan blootstelling aan chroom VI op de werkplek bestaan criteria documenten ten behoeve van de beoordeling van de relatie met werk en welke criteria worden daarin gehanteerd (met specifieke aandacht voor criteria omtrent blootstellingsduur en de sterkte van het bewijs)? INTERNATIONALE CRITERIADOCUMENTEN World Health Organization (WHO) IARC (International Agency for Research on Cancer) monograph Het International Agency for Research on Cancer (IARC), gevestigd in Lyon (Frankrijk) is onderdeel van de wereld gezondheidsorganisatie WHO en doet onderzoek naar oorzaken van kanker. De classificatie van kankerverwekkende stoffen van het IARC vormt een mondiale referentie op dit gebied. Het IARC klasseert de chemische producten en de fabricatieprocessen of beroepen in groepen op basis van dierexperimentele en epidemiologische gegevens. Hierbij worden vaste procedures gevolgd met raadpleging van internationale deskundigen op relevante expertiseterreinen. De volgende indeling wordt gehanteerd: Groep 1: stoffen die zeker kankerverwekkend zijn voor mensen. Groep 2A: stoffen die waarschijnlijk kankerverwekkend zijn voor mensen. Groep 2B: stoffen die mogelijk kankerverwekkend zijn voor mensen. Groep 3: stoffen die niet in te delen zijn. Groep 4: stoffen die waarschijnlijk niet kankerverwekkend voor mensen zijn. Door het IARC is Cr(VI) in groep 1 geplaatst. Bij de update van de IARC Monographs in 2012 (3) wordt vermeld dat er voldoende bewijs is voor de carcinogeniteit van Cr(VI) voor longkanker en kanker van de neusholte en neusbijholtes. Voor maagkanker en andere kankersoorten bestaat onvoldoende bewijs. In het overzicht van studies naar de sterkte van deze relatie zijn er evenveel uitkomsten onder als boven de 1 (dus de verwachte uitkomstmaat als er géén verband zou bestaan, in vergelijking met de algemene bevolking waarbij geen rekening wordt gehouden met het healthy worker effect ). ILO: lijst van Beroepsziekten Door de International Labour Organisation is in 2010 de ILO lijst van beroepsziekten herzien (4). http://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/@ed_protect/@protrav/@safework/documents/publication/wcms _125137.pdf In deze lijst worden chroom en zijn verbindingen genoemd onder paragraaf 1.1.4. Verdere detaillering zal moeten worden vermeld in een supporting document, met een opsomming van de aandoeningen en de diagnostische- en blootstellings-criteria, maar voor chroom (VI) is daarover nog niet gepubliceerd. EU lijst Beroepsziekten en Information Notices In 2003 is de Europese lijst van Beroepsziekten (European schedule of occupational diseases, http://eurlex.europa.eu/legal-content/en/txt/html/?uri=uriserv:c11112&rid=1 ) herzien. Ter ondersteuning van de diagnose van beroepsziekten is door een internationale groep van deskundigen voor de verschillende beroepsziekten die voorkomen op de Europese lijst achtergrondinformatie van enkele bladzijden opgesteld, de zogenaamde Information Notices (5). Hierin worden de belangrijkste criteria voor de diagnose van een beroepsziekte beschreven. Het betreft het klinisch beeld en de diagnostische criteria, maar vaak ook criteria voor de blootstelling aan het arbeidsrisico. Het document is bedoeld als een gids en informatiebron; het heeft geen bindend karakter. Chroom staat al op de eerste Europese lijst van Beroepsziekten (1962) vermeld, en opgenomen in de Medische Notities (1969). In tabel 2 de criteria uit de meest recente Information Notices. 7

TABEL 2 CRITERIA EN BLOOTSTELLINGSDUUR VOOR AANDOENINGEN TEN GEVOLGE VAN CHROOM VI Lokale effecten Irriterende en corrosieve effecten op de huid en de slijmvliezen van ogen en luchtwegen (intensieve blootstelling kan longoedeem veroorzaken) Bij opname via de mond maagbloedingen, gastro-enteritis, lever beschadiging en nierbeschadiging met nierfalen Chroomzweren: diepe ronde zweren, duidelijk gemarkeerd, gewoonlijk op de basis van de nagels, gewrichten van de vingers, huid tussen de vingers, handrug en onderarm (kan ook op andere plaatsen). De zweren zijn niet erg pijnlijk, meestal schoon. De genezingstijd is lang en er kunnen littekens blijven bestaan Perforatie van het neustussenschot: pijnloos, 1,5 tot 2 cm van het onderste, voorste deel van het neustussenschot; soms uitbreiding naar boven Allergische effecten Allergische dermatitis: Cr(VI) dringt door in de onbeschadigde huid (een zweer lijkt geen verband te hebben met de ontwikkeling van allergische sensibilisatie) en gaat een verbinding aan met eiwitten. Contactallergie wordt veroorzaakt door een direct effect als hapteen in de huid waar chroom met lichaamseigen eiwitten samenvoegt en een allergeen vormt Astma: als er sensitisatie via de luchtwegen door Cr(VI) - verbindingen is ontstaan, kan bij inademing (laag moleculaire stof) gegeneraliseerd bronchospasme en typische astmaaanvallen ontstaan na inademing van lage concentraties in stof, aerosol of lasrook Systemische effecten Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Langdurige inademing van Cr(VI) deeltjes kan een chronische irritatie van de luchtwegen geven met hyperemie, chronische ontsteking van de long, chronische bronchitis, bronchopneumonie en emfyseem. Longfunctie: verminderde FEV1 en maximale expiratoire flow. Ook kunnen complicaties van een luchtweginfectie ontstaan KANKER Longkanker: er zijn geen aanwijzingen dat blootstelling aan metallisch Chroom of Cr(III) kanker bij mensen kan veroorzaken, terwijl Cr(VI) oplosbare en niet oplosbare verbindingen een verhoogd risico op longkanker kunnen veroorzaken bij mensen (dosis-effect relatie is aangetoond). De werking is dat Cr(VI) kan leiden tot de vorming van mutagene oxidatieve DNA veranderingen bij reductie naar Cr(III). Er is geen verband aangetoond na orale opname Blootstelling Hoge blootstelling aan Cr(VI) gedurende twee weken of enkele maanden minder hoge blootstelling (maximum latentieperiode 10 jaar) Minimum intensiteit van de blootstelling, bevestigt door arbeidsanamnese en werkplekonderzoek waarbij langdurig, herhaalde blootstelling aan Cr(VI) waarschijnlijk is, zo mogelijk ondersteund door biologische monitoring en arbeidshygiënische metingen Minimale blootstellingsduur: 10 jaar; Maximale latentietijd: 5 jaar Minimum intensiteit van de blootstelling, bevestigt door arbeidsanamnese en werkplekonderzoek waarbij langdurig, herhaalde blootstelling aan Cr(VI) waarschijnlijk is, zo mogelijk ondersteund door biologische monitoring en arbeidshygiënische metingen Minimale blootstellingsduur: 1 jaar Minimale inductieperiode: 15 jaar Maximale latentieperioden: niet aan te geven SCOEL (Scientific Committee on Occupational Exposure Limits) Het SCOEL, http://ec.europa.eu/social/main.jsp?catid=148&intpageid=684&langid=en), het Europees adviesorgaan voor de onderbouwing van grenswaarden van toxische stoffen op de werkplek heeft in 2004 een criteriumdocument (6) over zeswaardig chroom opgesteld. Dit is ook gebruikt voor het Nederlandse SERadvies. In tabel 3 een overzicht van de conclusies. 8

TABEL 3 OVERZICHT VAN GEZONDHEIDSEFFECTEN VAN CR(VI) VERMELD IN HET CRITERIUMDOCUMENT VAN SCOEL 2004 Categorieën Gezondheidseffecten Opmerkingen Kanker Longkanker Kanker van neus- en bijholtes Bevat informatieve tabel met verwacht aantal extra gevallen van longkanker per 1000 manlijke werkers bij verschillende blootstellingsniveaus Luchtwegen Neus: bloedneuzen, loopneus, pijn en jeuk van de neus, slijmvliesatrofie, zweren Perforatie van het neustussenschot, Bronchitis, pneumoconiose, verminderde Blootstellingsduur > 15 dagen Blootstelling > 0,004 mg/m 3 (electroplaters) longfunctie en longontsteking Irritatie Huidzweren Alleen bij oplosbare verbindingen Allergie Allergisch contacteczeem Beroepsastma Nieren Nierfunctiestoornissen Aangetoond in sommige, maar niet alle studies NATIONALE CRITERIADOCUMENTEN EN RICHTLIJNEN Nederland Een aantal zeswaardige chroomverbindingen staat op de SZW lijst van kankerverwekkende, mutagene, en voor de voortplanting giftige stoffen van het Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid (7): te weten: ammoniumdichromaat, calciumchromaat, chroomtrioxide, dichroomtrichromaat, kaliumchromaat, kaliumdichromaat, natriumdichromaat anhydride, natriumdichromaatdihydraat, natriumchromaat, strontiumchromaat en diverse zinkchromaten. De subcommissie Grenswaarden Stoffen op de Werkplek van de Sociaal Economische Raad adviseert in het advies SER Grenswaarden voor Chroom VI verbindingen uit 2013 om grenswaarden voor oplosbare en slecht oplosbare in te voeren. Dit advies zelf bevat geen nieuwe toxicologische of epidemiologische informatie, maar adviseert op basis van het criteriumdocument van het SCOEL (Scientific Committee on Occupational Exposure Limits), het Europees adviesorgaan van de Europese Commissie. De Gezondheidsraad heeft in 2011 (8) naar mogelijke carcinogene eigenschappen van metallisch Chroom gekeken, waarbij geconcludeerd werd dat de beschikbare data onvoldoende zijn om de kankerverwekkende eigenschappen van metallisch chroom te evalueren (categorie 3). Waarbij wordt opgemerkt dat omzetting van metallisch chroom in Cr(III) of Cr(VI) niet in alle beroepssituaties kan worden uitgesloten. In Nederland heeft de Gezondheidsraad in 2001 (9) de invloed van Cr(VI) op de voortplanting geëvalueerd en beoordeeld. De commissie acht de schadelijkheid van blootstelling aan de stoffen in kwestie voor de vruchtbaarheid niet voldoende bewezen, maar ziet wel redenen voor bezorgdheid. Daarom adviseert zij deze stoffen met betrekking tot het criterium 'effect op de vruchtbaarheid' te classificeren in categorie 3 ("stoffen die in verband met hun mogelijke voor de vruchtbaarheid van de mens schadelijke effecten reden geven tot bezorgdheid"). Daarnaast zijn er, volgens de commissie, voldoende redenen voor het sterke vermoeden dat blootstelling aan die stoffen bij de mens ontwikkelingsstoornissen veroorzaakt. Met betrekking tot het criterium 'schadelijk voor het nageslacht' betekent dit classificatie in categorie 2 ("stoffen die dienen te worden beschouwd alsof zijn bij de mens ontwikkelingsstoornissen veroorzaken"). België Chroom en chroomverbindingen staan sinds 1969 op de Belgische lijst van beroepsziekten (1.105 Chroom of chroomverbindingen). Bij het Belgische Fonds voor Beroepsziekten is alleen voor sommige beroepsziekten op de lijst een criteriumdocument opgesteld, maar niet voor chroom. 9

Frankrijk In Frankrijk worden de criteria voor beroepsziekten vastgelegd in Tableaus met daarin het ziektebeeld, de latentietijd/tijd sinds eerste blootstelling en een indicatieve lijst van werkzaamheden waarbij de beroepsziekte kan ontstaan. http://www.inrs.fr/accueil/produits/mediatheque/doc/publications.html?refinrs=ed%20835 (10) Kortheidshalve is in onderstaande tabel alleen de lijst met aandoeningen en de daarbij horende tijd sinds eerste blootstelling, maar niet de indicatieve lijst met werkzaamheden, opgenomen. TABEL 4 LIJST VAN ZIEKTES DIE DOOR BLOOTSTELLING AAN CR(VI) KUNNEN WORDEN VEROORZAAKT MET DE INCUBATIETIJDEN IN DE FRANSE REGELGEVING VAN BEROEPSZIEKTEN (TABLEAU 10, 10 BIS, 10TER) Aandoening Neus zweren Huidzweren: chronisch of recidiverend Allergisch contacteczeem recidiverend bij herhaalde blootstelling en bevestigt met priktest Allergische rhinitis recidiverend bij herhaalde blootstelling en bevestigt met provocatietest Astma die met longfunctieonderzoek geobjectiveerd, bij herhaalde blootstelling en bevestigt met een test (inhalatie-provocatietest) Longkanker Kanker van de neusbijholtes Tijd sinds eerste blootstelling 30 dagen 30 dagen 15 dagen 7 dagen 7 dagen 30 jaar (blootstelling 5 jaar) 30 jaar (blootstelling 10 jaar) Duitsland Er is een Duits Merkblatt over Ziekten door Chroom of zijn verbindingen; dit is een officiële richtlijn die helpt bij de vaststelling van beroepsziekten ( begutachten ) (11). De richtlijn dateert van 1981. Interessant is dat hierin gesproken wordt van een Chroomlongkanker ( Chromaatlungenkrebs ) die, na meestal jarenlange blootstelling aan met name zinkchromaat, kan ontstaan en zich ook jaren na beëindiging van de blootstelling kan openbaren. In Tabel 5 een overzicht van de chronische aandoeningen die in dit Merkblatt beschreven zijn. TABEL 5: CHRONISCHE AANDOENINGEN DIE IN DUITSLAND ALS BEROEPSZIEKTE ERKEND KUNNEN WORDEN Huid: Naast chromaatzweren kunnen door sensibilisering ook huidaandoeningen (eczeem) met name aan de handen optreden Neus, mondholte, keel: door contact met zeswaardig chroomverbindingen treden typische veranderingen op in het neustussenschot (ontstekingen, zweren, perforatie). Bij voldoende hoge blootstelling treedt dit al na weken-maanden op. De aandoening is meestal pijnloos. Ook kanker van de neusholte is sporadisch vastgesteld bij mensen die beroepsmatig met chroom VI verbindingen in contact komen. 10

Diepere luchtwegen: er zijn gevallen van chronische bronchitis door het inademen van chromaten beschreven. Het ontstaan van chromaatlongenkanker ontstaat pas na langdurige blootstelling van het slijmvlies van de luchtwegen aan chromaten, zoals zinkchromaat. Dit kan ook jaren na het stoppen van de blootstelling nog ontstaan. Maagdarmkanaal: sporadische meldingen van ontstekingen in het spijsverteringskanaal, zoals oesofagitis en gastritis. Een update van dit Merkblatt is niet gemaakt. Wel verschijnen soms verslagen van gevalsbeoordelingen in officiële bladen van de Duitse verzekering tegen arbeidsongevallen en beroepsziekten, die als aanvulling gezien kunnen worden en in de jurisprudentie worden gebruikt. Bijvoorbeeld een casus van plaveicelcarcinoom van de neusholte door hoge blootstelling aan zinkchromaat gedurende 1,5 jaar (12). In het stuk wordt helder gemaakt dat voor het ontstaan van kanker van de neus en neusbijholtes de hoogte van de blootstelling sterker weegt dan de cumulatieve blootstelling (hoogte van de blootstelling x aantal jaren blootstelling). Bij longkanker door chroom is de cumulatieve blootstelling wel maatgevend. Het begrip Chroomjaren wordt geïntroduceerd waarbij 10 jaar blootstelling rond 200 µg/m 3 (2000 µg/m 3 Chroomjaren) als minimale blootstelling wordt voorgesteld (13). Groot-Brittannië Een criteriumdocument over chroom VI is in 1996 gemaakt en benut voor het SCOEL document. In de richtlijn voor gezondheidsbewaking van chroom VI (HSE: Health Surveillance for Hexavalent Chromium Compounds (HSE 1998) http://www.hse.gov.uk/surfaceengineering/eh2.pdf) wordt vermeld: Langdurige blootstelling kan leiden tot perforatie van het neustussenschot en andere chronische aandoeningen met impact op de kwaliteit van leven of de levensduur. Naast het verwijzen van werknemers met huid- of luchtwegproblemen bestaat een wettelijke plicht om aan de HSE ieder geval te melden van: 1. Kanker van long of luchtwegen 2. Chroomzweren op neus en keel of hand en onderarmen 3. Beroepshuidaandoeningen 4. Beroepsastma Verenigde Staten van Amerika Het National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) heeft een criteriumdocument ten behoeve van een grenswaarde voor Cr(VI) gepubliceerd (14). In dit document worden de effecten van Cr(VI), zoals gevonden in de literatuur, samengevat. De focus ligt op het kritische gezondheidseffect, dus de verschillende kankersoorten. Diverse cohortstudies naar longkanker bij chromaatwerkers en RVS (roestvrijstaal) lassers worden besproken, evenals studies naar kanker van de neusholte en neusbijholtes. Met betrekking tot kanker van het maag-darmkanaal wordt geen grondig eigen onderzoek gedaan, maar gerefereerd aan onderzoek van IARC en anderen. Daarbij wordt geconcludeerd dat er weinig bewijs is voor andere kankersoorten dan die van long, trachea en bronchus, neus- en bijholtes. Er wordt melding gemaakt van neuszweren na 22 dagen blootstelling, en trommelvliesperforatie na 10 dagen bij een hoge blootstelling aan chroomzuur (20-28 µg/m 3 ). Ook beroepsastma en huideffecten worden oppervlakkig besproken. In de paragraaf over de reproductie effecten van chroom worden zes studies aangehaald met als conclusie dat er geen consistente bevindingen zijn en verder onderzoek gewenst is. 11

Eerdere rapporten van NIOSH beschreven nog andere effecten als lever- en nierbeschadiging, longoedeem, erosie en verkleuring van tanden, chronische gastritis en cerebrale arachnoiditis. In deze studies ontbraken goede blootstellingsgegevens en soms ontbrak een controlegroep. Er wordt in het huidige stuk aan deze aandoeningen gerefereerd en opgemerkt wordt dat er sinds 1975 weinig onderzoek naar is gedaan en dat er ook weinig is gerapporteerd. Er zijn alleen studies van na 1975 naar cerebrale arachnoiditis en maagklachten (gastritis, maagulcera, slijmvlieserosie van de maag) maar die worden kwalitatief onvoldoende geacht. 12

TWEEDE ONDERZOEKSVRAAG Welke chronische aandoeningen worden in de wetenschappelijke literatuur sinds 2005 in verband gebracht met blootstelling aan chroom VI op de werkplek, welke blootstellingsduur wordt aangegeven en wat is de sterkte van het bewijs daarvoor? LITERATUURSEARCH Hieronder wordt de recente literatuur besproken voor zover het inzicht geeft in het optreden van chronische aandoeningen door blootstelling aan chroom en waar mogelijk in factoren die het effect van die blootstelling kunnen beïnvloeden. Zoals opnamewegen, blootstellingsduur en latentietijd/tijd sinds eerste blootstelling. Zeswaardig chroom kan door het lichaam worden opgenomen via inhalatie, ingestie en via de huid. Eenmaal opgenomen Cr(VI) wordt in het lichaam gereduceerd tot Cr(III) dat met bepaalde eiwitten bindt en zo een allergeen complex (hapten) vormt. Dit kan onder meer leiden tot een contact allergie met huidklachten (contacteczeem), een aandoening die lang aanwezig kan blijven. De wijze waarop werknemers in contact komen maakt waarschijnlijk verschil voor de opname. Zo blijkt uit onderzoek van Sabty-Daily et al. (15) dat bij verfspuiten meer dan 71% van de Cr(VI) deeltjes neerslaan in de mondholte en bovenste luchtwegen en daarom via redistributie vooral in het maagdarmkanaal terecht komen. Anderzijds is het aannemelijk dat een grote fractie van Cr(VI) in lasrook op basis van deeltjesgrootte en wateroplosbaarheid, vooral terecht komen in de alveoli van de longen en niet terecht komen in het maagdarmkanaal. KANKER Het effect van Cr(VI) dat het meest wordt onderzocht is de carcinogene werking. Chroom VI is bekend als carcinogene stof met name ten aanzien van de luchtwegen. IARC vindt dat er voldoende bewijs is bij mensen om Chroom VI als carcinogeen te beschouwen (groep 1). Voor elementair chroom en Chroom III is er onvoldoende bewijs (groep 3, niet-classificeerbaar wat betreft kankerverwekkende eigenschappen bij de mens). Er komt steeds meer bewijs voor het feit dat blootstelling aan Cr(VI) door inhalatie of ingestie ook systemische effecten kan hebben op afstand van de longen of het maagdarmkanaal. Omdat water-oplosbare Cr(VI) qua structuur bij een fysiologische ph lijkt op sulfaat en fosfaat, kan het via de sulfaatkanalen in de cel worden opgenomen en ook door het hele lichaam, inclusief de hersenen, vervoerd worden. Er lijkt een competitie te bestaan tussen de extracellulaire reductie capaciteit en de opname van Cr(VI) in cellen. Als de blootstelling hoog genoeg is, stapelt Cr(VI) zich in verschillende organen op. Afhankelijk van de individuele genetische gevoeligheid kan dit een kankerrisico met zich meebrengen voor elk orgaan. Alle cellen en organen hebben het vermogen om zeswaardig chroom op te nemen en intracellulair te reduceren tot Cr(III) dat vervolgens reageert met eiwitten tot een toxisch en potentieel DNA beschadigend complex. Het vermogen van de maag om zeswaardig chroom te reduceren is beperkt en zelfs bij lage doses, ontsnapt een deel van het chromaat aan deze reductie en wordt opgenomen in het lichaam (16). Welling et al. (2014) (17) gaat ook in op het mechanisme dat ten grondslag zou kunnen liggen aan de carcinogeniteit van Cr(VI). Er zijn verschillende mogelijkheden, zoals direct en indirect effect op het DNA, epigenetische effecten, effecten op de gen regulatie en directe cytotoxiciteit. Cr(VI) kan via actief transport door de anion kanalen eenvoudig in de cel opgenomen worden, waarna intracellulaire reductie volgt waarbij reactieve tussenproducten worden gevormd zoals Cr(V), Cr(IV) en uiteindelijk Cr(III), dat weer kan reageren met DNA. Reactieve zuurstofverbindingen, zuurstofradicalen en andere reactieve moleculen worden gevormd tijdens het reductieproces en ook deze kunnen genotoxisch zijn. In vitro onderzoek maakt duidelijk dat door Cr(VI)-geïnduceerde mutaties kunnen bijdragen aan verschillende soorten DNA-schade zoals inter strand crosslinks, DNA-proteïne crosslinks en DNA adducten, single-strand en double-strand DNA breaks. Studies bij aan Cr(VI) blootgestelde leerwerkers laten zien dat genotoxische effecten zoals chromosomale afwijkingen, 13

micronuclei formatie, DNA breaks en hoge niveaus van DNA schade aantoonbaar zijn met comet assay in lymfocyten. Holmes et al. (2008) (18) bestudeerde ook de mechanismen die mogelijk aan de basis liggen van de carcinogeniteit van zeswaardig chroom, en stelt dat met name de in water onoplosbare vormen potente carcinogenen zijn. Het precieze mechanisme is niet bekend. Zij beoordelen drie mogelijke mechanismen: multistage carcinogenese, genoom instabiliteit en epigenetische modificaties en concluderen op basis van de bestaande literatuur dat chromaat carcinogenese vooral bepaald wordt door genoom instabiliteit. Chroom (VI) wordt door hen beoordeeld als een zwak mutagene stof. KANKER ALGEMEEN In het Criteriumdocument van NIOSH worden 30 mortaliteitsstudies bij chroomwerkers gerefereerd, waarbij gekeken is naar de sterfte door andere oorzaken dan kanker. In sommige studies werden significant verhoogde andere doodsoorzaken gevonden, maar er was geen consistent patroon. Opgemerkt moet worden dat de blootstelling aan Cr(VI) in deze studies erg varieerde: van chromaatproductiewerkers tot RVS-productie en metaalpolijsters. In de recente literatuur werd een meer specifieke grote studie gevonden: een cohort studie door Lipworth et al. (2011) (19) onder 77.965 vliegtuigbouwers (1960-2008) bij Lockheed Martin in de Verenigde Staten met blootstelling aan chromaten, trichloorethyleen (TCE), perchloorethyleen (PCE) en andere oplosmiddelen. Die levert de volgende inzichten op: Sterfte door alle doodsoorzaken significant lager dan algemene bevolking (SMR = 0,91; 95% CI = 0,90 0,92) Sterfte door alle vormen van kanker significant lager dan algemene bevolking (SMR = 0,96; 95% CI = 0,94 0,98) Significant lagere sterfte door kanker van de mondholte, farynx, maag, lever, long en cervix Significant hogere sterfte door borstkanker (SMR = 1,15; 95% CI = 1,02 1,28) Hogere sterfte aan longkanker onder fabrieksarbeiders (SMR = 1,05; 95%CI = 1,00 1,10) ten opzichte van niet-fabrieksarbeiders (SMR = 0,79; 95% CI = 0,74 0,85; n = 866) Significant lagere sterfte door niet-kanker oorzaken (hart- en vaten, diabetes, levercirrose, luchtwegaandoeningen etc.) Er werden geen significante RR s of trends in risico gezien voor fabrieksarbeiders blootgesteld aan chromaten Fabrieksarbeiders blootgesteld aan Cr(VI) bij metaalbewerking (chroomzuurmist) of schilderwerk met chromaatverf hadden geen significant verhoogd voorkomen van kanker, inclusief longkanker (SMR = 0,95), mondholte en farynx kanker (SMR= 0,67), of larynx kanker (SMR = 0,92). Relatieve risico s voor longkanker onder werknemers blootgesteld aan chromaten gedurende minder dan 1 jaar, 1-4 jaar en meer dan 5 jaar waren respectievelijk 0,96 (95% CI = 0,78 1,17); 1,05(95% CI = 0,84 1,32), en 1,07 (95% CI = 0,78 1,47) met P-trend = 0,54 (niet significant). In totaal, 947 kankergevallen onder chroom blootgestelde werknemers met relatieve risico s voor bovengenoemde blootstellingsduur van 0,99 (95% CI = 0,88 1,10); 1,08 (95% CI = 0,95 1,22), en 1,15 (95% CI = 0,97 1,36) met P-trend = 0,06 (net niet significant). LONGKANKER Op alle lijsten van beroepsziekten staat longkanker door Cr(VI) vermeld. Ook het IARC heeft Cr(VI)op de lijst van stoffen geplaatst waarvan voldoende bewijs bestaat dat het kankerverwekkend bij mensen is (categorie 1). Er wordt geen verschil in histologisch type longkanker vermeld. Blootstellingscriteria: Duitsland: 2000 µg/m 3 chroomjaren (10 jaar boven 200 µg/m 3 ) ; Frankrijk: 5 jaar blootstelling; EU: minimale blootstellingsduur 1 jaar, minimale inductieperiode 15 jaar, maximale latentieperiode niet aan de geven 14

Birk et al. (2006)(20) voerden een cohortonderzoek uit in twee chromaat verwerkende bedrijven in Duitsland. In bedrijf A werden 593 mensen bestudeerd met 9110 persoonsjaren en in bedrijf B 308 mensen met 5574 persoonsjaren. Voor ieder van hen was op basis van hun functie en beschikbare Cr(VI) in urine metingen de expositie bepaald. Er werd gekeken naar de duur van de blootstelling, tijd sinds eerste blootstelling, cumulatieve blootstelling en piekblootstellingen. De sterfte door alle oorzaken was statistisch significant lager dan in de algemene bevolking (SMR 0,80; 95% CI 0,67 0,95). De sterfte voor alle soorten kanker kwam overeen met die in de algemene bevolking. Er was geen consistent verband tussen de sterfte door longkanker en de duur van de blootstelling of de tijd sinds de eerste blootstelling. Wel was er een tweemaal grotere kans op sterfte door longkanker bij een hoge cumulatieve expositie aan Cr(VI): Cr in urine > 200 g/l-jaren leverde een SMR = 2,09; 95% CI 1,08 3,65. Een verhoogd risico werd bij Cr in urine < 200 g/l-jaren niet gevonden. Bij logische regressie analyse bleek een cumulatieve Cr in urine van > 200 g/l-jaren ten opzichte van een cumulatieve Cr in urine < 200 g/l-jaren een OR van 6,9 met 95% CI 2,6-18,2) op te leveren en dat risico bleef bestaan na correctie voor roken. De Odds Ratio (OR) voor piekblootstellingen was vergelijkbaar (OR 3,4 95% CI 0,9 12,1). Verdere analyse laat zien dat cumulatieve blootstelling en piekblootstelling gedeeltelijk gecorreleerd zijn, maar ook het relatieve risico onafhankelijk van elkaar beïnvloeden. Het toevoegen van beide maten in een model heeft geen toegevoegde waarde. De uitkomsten kunnen passen bij het bestaan van een drempelwaarde voor de carcinogeniteit van Cr(VI). Onder die waarde zou de reductiecapaciteit van het lichaam in staat zijn Cr(VI) voldoende om te zetten in Cr(III). Boven een bepaalde waarde raakt de reductiecapaciteit mogelijk verzadigd en zal meer Cr(VI) in de weefsels terechtkomen, met name in de luchtwegen. Lee et al. 2010 en Ahn et al. 2014 analyseerden registratiegegevens van beroepskanker in Korea. Lee (2010) (21) meldt dat het aantal gevallen van beroepslongkanker dat werd gecompenseerd in Korea is gestegen van 15 in de periode 1994-1999 naar 105 in de periode 2000-2008. In 93,3% van de gevallen ging het om mannen met een gemiddelde leeftijd ten tijde van de diagnose van 51,9 jaar. In 35% van de gevallen ging het om adenocarcinoom, in 19% van de gevallen om plaveiselcelcarcinoom. De gemiddelde duur van de blootstelling was 19,6 jaar. De gemiddelde latentietijd was 21,3 jaar. Belangrijkste pathogenen waren asbest (45%), zeswaardig chroom (30%) en kristallijne silica (19%). Ahn et al. 2014 (22) bestudeerden gegevens van de Industrial Accident Compensation Insurance Law 1994-2011 waar het ging om 179 gevallen van beroepslongkanker met als belangrijkste blootstelling asbest (87 gevallen, 48,6%), kristallijne silica (42 gevallen, 23,5%) en zeswaardig chroom (26 gevallen, 14,5%). De gemiddelde duur van de blootstelling was 19,8 jaar (SD 9,9). De meest voorkomende expositieduur was 20-30 jaar (78 gevallen) en 10-20 jaar (73 gevallen). De meest voorkomende latentieperiode was 20-30 jaar (n=80). Er was geen verschil in gemiddelde latentietijd tussen de verschillende carcinogenen en ook niet tussen een combinatie van twee carcinogenen ten opzicht van blootstelling aan een carcinogene stof. Adenomen kwamen onder de beroepsgerelateerde kankers meer voor dan in de algemene bevolking Park et al. (2006) (23) deden met behulp van ratten uitvoerig onderzoek naar het eventuele bestaan van drempelwaarden en afwijkingen van het klassieke lineaire dosis-respons verband tussen zeswaardig chroom en longkanker (dat wil zeggen waarbij geen sprake is van een drempelwaarde voor concentratie, er een lineaire en constante toename van het risico is met de hoogte van de blootstelling). Verschillende alternatieve modellen werden getest (multi stadia model, logaritmisch toename, afname van risico na staken van de blootstelling) op basis van hypotheses over het onderliggende biologische model. Er werden geen aanwijzingen voor een drempelwaarde gevonden, al kan een zeer lage drempelwaarde niet worden uitgesloten (<30 μg/m 3 CrO 3 ). Uiteindelijk concluderen zij dat een model dat uitgaat van het ontbreken van een drempelwaarde, een constant dosis-respons relatie en geen afname van de chroombelasting in de tijd de beste voorspeller is voor het ontstaan van longkanker in een rat-model. GASTRO-INTESTINALE KANKER 15

In twee criteriadocumenten wordt dit onderwerp besproken: het IARC komt tot de conclusie dat bij het overzicht van studies naar deze relatie er evenveel uitkomsten onder als boven de 1 bestaan (de verwachte uitkomstmaat als er géén verband zou bestaan, vergeleken met de doorsnee bevolking); NIOSH sluit zich hierbij aan. Onderstaande, recente studies zijn in deze criteriadocumenten niet verwerkt. Gatto et al. (24) voerden in 2010 een meta-analyse uit met studies onder werknemers naar een mogelijk verband tussen beroepsmatige blootstelling aan Cr(VI) en maagdarmkanker (mondholte, oesophagus, maag, colon en rectumkanker). Zij vonden geen associatie. In geen van de 32 geïncludeerde studies werd een statistisch significant verhoogd risico gevonden voor kanker van de mondholte, colon of rectumkanker. Voor oesophagus en maagkanker werden in twee studies (US, UK) statistisch significante toenames van het risico gevonden bij berekening van de PMR (proportionele mortality rate) bij werknemers die metaal polijsten en oppervlakken behandelen met metaal. Met betrekking tot dunne darmkanker waren slechts drie studies beschikbaar waarop geen meta-analyse kon worden uitgevoerd. Welling et al. (2014) (25) voerden een meta-analyse uit van 56 cohort en case-control studies met 74 individuele schattingen van het relatieve risico op verschillende vormen van maagdarmkanker en chroomblootstelling. Vanwege de meest uitgebreide informatie en duidelijkste uitkomsten richtten zij zich uiteindelijk op maagkanker en blootstelling aan Cr(VI) in het werk bij overwegend hoge blootstelling in de chroomproductie, verchroombedrijven, leerproductie en -bewerking en cementproductie en -verwerking. Het samengestelde relatieve risico over alle studies samen was 1,27 (95% CI 1,18 to1,38). In de meta-analyse bleek in 52 van de 74 het RR >1.0. De kans dat dit alleen op toeval berust is 0,0002. Als de analyse beperkt werd tot de studies die ook een verhoogd risico op longkanker vonden (Cr(VI)-gerelateerde longkanker relatief risico 1,5), bleek het samengestelde RR voor maagkanker hoger (RR=1,41, 95% CI1,18 tot 1,69). Er was wel enig verschil over de verschillende typen werkzaamheden: voor cement verwerking was RR 1,29; (95% CI 1,17 1,42), voor leerverwerking RR = 1,46 ( 95% CI 1,23 1,72) en voor lassen RR = 1,06 (95% CI 0,72 1,56). Koh et al. (26) voerde in 2011 een retrospectief cohort onderzoek uit bij 6 Portland cementfabrieken in Korea. Het cohort waarin gekeken werd naar sterfte omvatte 5146 mannen en het cohort waarin werd gekeken naar kanker omvatte 3396 mannen. De werknemers werden in vijf groepen geanalyseerd: groeve, productie (40%), onderhoud, laboratorium en kantoor. De kankerincidentie werd beoordeeld over de perioden 1997-2007 en 1997-2005. De totale sterfte aan kanker in dit cohort was vergelijkbaar met de algemene bevolking (mannen). In geen van de functiecategorieën werd een verhoogde kankersterfte gevonden. De incidentie van kanker voor alle werknemers was licht verhoogd, maar niet significant. De incidentie van maagkanker was wel significant verhoogd bij productiemedewerkers in vergelijking tot de andere werknemers (SIR 1,56; 95% CI: 1,02-2,26). De blootstelling omvat ook andere stoffen dan Cr(VI). In 2013 onderzochten Koh et al. (27) retrospectief een cohort van twee Portland cementfabrieken met 1324 mannen die er werkten tussen 1997 en 2005. Zij berekenden de cumulatieve stof blootstelling en deelden de werknemers in twee groepen, één met hoge en één met lage stofblootstelling. De kankergevallen werden in de kankerregistratie geïdentificeerd. In dit cohort werd een verhoogd risico op maagkanker en rectumkanker gevonden met als mogelijke oorzaak blootstelling aan zeswaardig chroom, PAK s, silica en dioxine. Bij maagkanker werd een relatie met de hoogte van de stofblootstelling gevonden, bij rectumkanker niet. HUID Allergisch contact eczeem In alle lijsten van beroepsziekten wordt deze aandoening vermeld. In Frankrijk wordt voor de diagnostiek een priktest als criterium genoemd. Ook in andere landen is contact-allergologisch onderzoek gebruikelijk. Blootstellingscriteria: in Frankrijk wordt een latentieperiode van 15 dagen genoemd. De hoogte van de blootstelling wordt niet gepreciseerd. 16

In de algemene bevolking wordt de prevalentie van allergisch contacteczeem door Hegewald geschat op 0,6-1,5% (28) en door Shelnutt op 0,52% (29); bij werknemers die in contact komen met bijvoorbeeld chroomhoudend cement kan dit oplopen tot 4-5% en onder mensen die worden getest voor allergie wegens eczeem tot 8-15%. Rui et al. (2010) (30) vonden bij werknemers in de bouw een verhoogd risico op chromaatallergie bij zowel vrouwen (OR 1,58; 95% CI 1,00 2,49) als mannen (OR 2,24; 95% CI 1,55 3,22). Zij vonden ook dat de prevalentie toeneemt met de leeftijd, met name boven 40 jaar en meer bij mannen dan bij vrouwen. Er waren in dit onderzoek geen aanwijzingen dat mensen met atopie een grotere gevoeligheid hadden voor chroomallergie. Hegewald et al. (2005) (28) vonden bij werknemers in de bouw een sterk verband tussen werk en overgevoeligheid voor chromaat (OR = 7,93; 95% CI: 6,49 9,69). Vaak was daarbij ook sprake van een allergie voor kobalt: bouwvakkers hebben een significant grotere kans op een gecombineerde kobalt-chromaat overgevoeligheid (OR = 13,89; 95% CI: 10,36 18,64) dan een enkelvoudige kobaltallergie (OR = 0,92 (95% CI: 0,48 1,74). Hegewald vond wel een extra risico bij atopie (40-90% hoger). Allergische contact eczeem ontstaat na chronische blootstelling aan betrekkelijk lage concentraties. Shelnutt (2007) (29) noemt concentraties van 10-20 ppm voldoende voor een allergische reactie op Cr(VI). Zijn de concentraties chroom namelijk hoger, dan zal eerder irritatie van de huid zonder allergie optreden. Volgens Ogawa et al. (2007) (31) is de gemiddelde tijdsduur voor het ontwikkelen van chroomallergie 6-9 maanden, maar het kan ook in minder dan drie maanden. Waar cement als oorzaak door alle maatregelen op zijn retour is, geldt dit niet voor chroom-houdend leer, dat inmiddels volgens Hansen et al. (2006) (32) de meest voorkomende oorzaak is van chroomallergie. Dit betekent ook dat vaker sprake is van chroomallergie aan de voeten, dan aan de handen. Bij leer lijkt ook Cr(III) als allergeen van belang vanwege het gebruik van Cr(III)sulfaat bij leerbewerking, evenals verschillende andere in het productieproces gebruikte chemicaliën. Chroomzweren Op alle lijsten van beroepsziekten worden chroomzweren vermeld. Blootstellingscriteria: in Frankrijk wordt een latentieperiode van 30 dagen genoemd. De hoogte van de blootstelling wordt niet gepreciseerd. Bij blootstelling aan hogere concentraties Cr(VI) of in situaties met lagere concentraties maar met bijkomende bevorderende factoren (beschadigde huid, hoge temperatuur en vochtigheid) kunnen chroomzweren of chroompitten ontstaan. Het gaat om een toxisch, necrotiserend effect van Cr(VI). Er is sprake van 2-5 mm grote putjes met necrose in de huid met rondom een rode, verhoogde rand van enkele mm breed zonder duidelijke ontsteking en in het algemeen weinig of geen pijn. Ze genezen met achterlaten van een litteken en er zijn geen aanwijzingen dat ze een voorstadium van kanker zijn. In het algemeen komen ze niet tegelijkertijd met een allergische reactie voor. Hoe hoog de blootstelling precies moet zijn is onbekend, maar bij werknemers in de cementindustrie werden chroomzweren gezien bij concentraties Cr(VI) van 20-25 ppm (29, 31). LONGEN In verschillende lijsten van beroepsziekten worden COPD en beroepsastma genoemd. Ook in de criteriadocumenten wordt dit vermeld. Als diagnostisch criterium wordt een piekstroomregistratie of inhalatieprovocatietest genoemd. Blootstellingscriteria: voor COPD wordt in het EU document een minimale blootstellingsduur van 10 jaar en een maximale latentietijd van 5 jaar genoemd; SCOEL noemt een waarde van Cr(VI) van 0,002 mg/m 3 waarboven luchtwegproblemen kunnen ontstaan. 17

Bij acute, hoge blootstelling aan chroom en met name aan chroomzuur mist kan bronchiale hyperreactiviteit optreden met droge hoest, pijn op de borst en benauwdheid door vocht in de longen. Ook een interstitiële pneumonie kan door inademing van nikkel en chroomdampen ontstaan (31). Bij chronische blootgestelde chroomwerkers komen verschillende longaandoeningen meer voor, waaronder bronchitis, longfibrose en allergisch beroepsastma. Allergische longaandoeningen ten gevolge van blootstelling aan chroom zijn relatief zeldzaam (veel zeldzamer dan huidaandoeningen), maar worden mogelijk ook niet altijd vastgesteld. Ook kan volgens Schneider et al. (2012)(33) blootstelling aan Cr(VI) deeltjes al bestaande allergische astma verergeren, onder meer door het veroorzaken van een neutrofiele inflammatie in de luchtwegen. Het mechanisme van het allergisch astma lijkt niet altijd hetzelfde te zijn; er zijn zowel vroege als late reacties beschreven, immunologisch en niet-immunologisch, IgE-gemedieerd en niet-ige gemedieerd. Ook bronchiale hyperreactiviteit kan een rol spelen. Vaak is sprake van een combinatie van nikkel en chroomblootstelling. Bij het testen op allergie is het van belang om lage doseringen te gebruiken, omdat bij hogere dosering van chromaten eerder een irritatieve dan een allergische reactie wordt opgewekt. Het nut van priktesten en IgE bepalingen is niet helemaal duidelijk. Kruisreacties met nikkel, koper en palladium zijn mogelijk gezien de overeenkomst in structuur. Fernandez-Nieto (34, 35) beschrijft een latentietijd van 12-36 maanden tussen het begin van de blootstelling en het begin van de klachten. Het komt ook voor dat eerst huidklachten door chroom optreden, later gevolgd door luchtwegklachten. OVERIGE AANDOENINGEN Nieren Nierafwijkingen worden niet vermeld op lijsten van beroepsziekten In sommige criteriadocumenten wordt er wel melding van gemaakt. Het gaat dan om zowel nierafwijkingen na acute intoxicaties, als om chronische afwijkingen. SCOEL concludeert dat nierfunctiestoornissen zijn aangetoond in sommige, maar niet alle studies. Wang et al. (36) onderzochten in 2011 in een chromaatproductie bedrijf in China 115 medewerkers (29 vrouwen, 86 mannen) die allen minimaal zes maanden waren blootgesteld aan natriumdichromaat, maar geen klachten hadden van lever, nieren, urinewegen, hoge bloeddruk, diabetes, cardiovasculaire aandoeningen en niet zwanger waren. Zij werden vergeleken met gezonde vrijwilligers (15 vrouwen, 45 mannen) van dezelfde leeftijd en woonachtig in dezelfde stad zonder blootstelling aan chroom. In de urine waren de Beta2M en malb concentraties 2,2 tot 2,7 keer hoger in de chroom blootgestelde werkers ten opzichte van de controlegroep. De NAG activiteit in de urine was significant hoger bij de chroomwerkers t.o.v. de controlegroep. Dit kan wijzen op afwijkingen in het tubulaire deel van de nieren. Daarnaast werd in het serum een verhoogde Cys-C gevonden bij chromaatwerkers ten opzichte van de controlegroep. Hoewel de waarden niet echt afwijkend zijn, lijkt er toch sprake van invloed van chromaten op de glomerulusfunctie van de nier. Immunologisch Mignini et al. (37) onderzochten in 2009 84 mannen werkzaam in de schoenen, huiden- en leerindustrie om na te gaan of blootstelling aan Cr(VI) kan leiden tot afwijkingen in immunologische parameters. Hoog blootgestelde werknemers (groep B, op basis van chroom in urine) werden vergeleken met laag blootgestelde (groep A) en niet blootgestelde werknemers (controlegroep). In de hoog blootgestelde groep werd een afname van de dichtheid van glucocorticoide receptoren op perifere mononucleaire bloedcellen gevonden en een toename van IL-6. De verminderde activiteit van deze GR-receptoren kan hun anti-inflammatoire activiteit verminderen. Cr(VI) had geen invloed op NK-gemedieerde cytotoxiciteit, de plasmaspiegels van inflammatoire cytokines en oplosbare receptoren en de prostaglandine spiegels, maar er was wel een neiging om de lymfocyten gevoeligheid voor mitogenen te vergroten evenals de productie van immunomodulerende 18

cytokines (IFN-c, IL-4, and IL-2). Cr(VI) lijkt bij te dragen aan een immunologische stressreactie, in dit geval subklinisch; in gezonde deelnemers. Prostaat Wang et al. (2012) (38) onderzochten bij 86 chromaatwerkers en 45 controles de invloed van Cr(VI) op de prostaat door te kijken naar Prostate Specific Antigen (PSA) in relatie tot chroom in de urine. Ze vonden een significant positief verband tussen chroom in de urine en het totale PSA gehalte in het bloed. Bij multiple regressie analyse bleek dat in serum zowel het totaal PSA als het vrije PSA significant gecorreleerd waren aan zowel het chroom in de urine als aan het gehalte high sensitive C Reactive protein (hscrp). Dit is een eerste aanwijzing dat chroomblootstelling kan leiden tot schade aan de prostaat, mogelijk door het ontstaan van een inflammatoire reactie die het PSA in het bloed kan verhogen. 19

OVERZICHT UITKOMSTEN ONDERZOEKSVRAGEN TABEL 6 OVERZICHT VAN AANDOENINGEN EN GEGEVENS UIT BEROEPSZIEKTEN PROCEDURES/DATABASES EN GEGEVENS UIT LITERATUUR KORT SAMENGEVAT Aandoening Kanker algemeen Longkanker Neuskanker Maagkanker en andere GI kanker Chroomzweren Neusseptumperforatie BZ richtlijnen ja/nee en in welke landen Op alle lijsten van beroepsziekten staat longkanker door Cr(VI) vermeld. Ook het IARC heeft Cr(VI)op de lijst van stoffen geplaatst waarvan voldoende bewijs bestaat dat het kankerverwekkend bij mensen is (categorie 1). Er wordt geen verschil in histologisch type longkanker vermeld. op lijst van Frankrijk en Duitsland wordt nergens vermeld Op alle lijsten van beroepsziekten worden chroomzweren vermeld. Alle lijsten Blootstellingscriteria Literatuur 2005-2014 Uitkomsten Niveau van bewijs Ja, veel mechanistische Cr(VI) is zwak mutageen, meest waarschijnlijke 1 studies, genetisch en carcinogene werkingsmechanisme is toename epigenetisch genoom instabiliteit Duitsland: 2000 µg/m 3 chroomjaren; Frankrijk: 5 jaar blootstelling; EU: minimale blootstellingsduur 1 jaar, minimale inductieperiode 15 jaar, maximale latentieperiode niet aan te geven Frankrijk: minimale blootstellingsduur 10 jaar In twee criteriadocumenten wordt dit onderwerp besproken: het IARC en NIOSH concluderen dat bij het overzicht van studies naar deze relatie er evenveel uitkomsten onder als boven de 1 bestaan in Frankrijk wordt een latentieperiode van 30 dagen genoemd. De hoogte van de blootstelling wordt niet gepreciseerd. 22 dagen blootstelling, en trommelvliesperforatie na Ja Retrospectief cohort bij Duitse chromaatbedrijven Twee Koreaanse studies in BZ registraties Een mechanistisch onderzoek bij ratten nee Ja Twee meta-analyses: Gatto 2010, 32 studies; Welling 2014, 56 studies Twee retrospectieve cohortstudies in Koreaanse cementindustrie Koh 2011 en 2013 Ja Shelnutt 2007 Ogawa 2007 Discussie over het mogelijk bestaan van een drempelwaarde (Birk, 2006). Park (2006) vindt dat een model dat uitgaat van het ontbreken van een drempelwaarde, een constant dosis-respons relatie en geen afname van de chroom belasting in de tijd de beste voorspeller is voor het ontstaan van longkanker. Lee (2010) en Ahn (2014) vinden gemiddelde expositieduur van 20 jaar en een latentietijd van 20-30 jaar in de cementindustrie; ook relatief meer adenomen dan in algemene bevolking Gatto: geen verhoogd risico met uitzondering van twee studies Welling: samengestelde relatieve risico over alle studies samen was 1,27 (95% CI 1,18-1,38). Koh 2011 incidentie maagkanker significant verhoogd bij productiemedewerkers SIR 1,56, 95% CI: 1,02-2,26 Koh 2013 verhoogd risico op maagkanker en rectumkanker (blootstelling aan Cr(VI), PAK s, silica en dioxine) Bij werknemers in de cementindustrie werden chroomzweren gezien bij concentraties Cr(VI) van 20-25 ppm Nee 1 1 2 1 20