Uw brief van Uw kenmerk Datum 11 augustus 2008 Farmactec/FZ-2871536 10 maart 2009

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ 'S-GRAVENHAGE Uw brief van Uw kenmerk Datum 11 augustus 2008 Farmactec/FZ-2871536 10 maart 2009 Ons kenmerk Behandeld door Doorkiesnummer PAK/29023540 mw. J.E. de Boer (020) 797 85 23 Onderwerp CFH-rapport 09/07 buprenorfine/naloxon (Suboxone ) Geachte heer Klink, In de brief van 11 augustus 2008 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht om een inhoudelijke toetsing uit te voeren over buprenorfine/naloxon (Suboxone ). De Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) heeft deze beoordeling afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport 09/07, dat als bijlage is toegevoegd. Buprenorfine/naloxon is geregistreerd voor de substitutiebehandeling van opoïdverslaving. Volgens CFH-rapport 09/07 komt buprenorfine/naloxon niet in aanmerking voor plaatsing op bijlage 1A van het GVS. Bij opname in het GVS dient het middel dan ook te worden geplaatst op bijlage 1B. Bij de behandeling van opioïdverslaving heeft buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde als methadon of buprenorfine als monotherapie. Voor een kleine populatie is er sprake van een therapeutische meerwaarde ten opzichte van methadon. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico s op terugval heeft, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij heeft en baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon.

Pagina 2 - PAK/29023540 Opname van buprenorfine/naloxon in het GVS leidt tot meerkosten, die afhankelijk van het aantal behandelde verslaafden, het succes van de onderhoudsbehandeling (retentie) en de marktpenetratie worden geschat op minimaal 1,78 miljoen en maximaal 8,4 miljoen drie jaar na opname in het GVS. De doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling is voldoende onderbouwd. Concluderend adviseren wij u om buprenorfine/naloxon op te nemen op bijlage 1B. Hoogachtend, dr. P.C. Hermans Voorzitter Raad van Bestuur

Rapport CFH-rapport 09/07 buprenorfine/naloxon(suboxone ) vastgesteld in CFH-vergadering van 23 februari 2009 Uitgave College voor zorgverzekeringen Postbus 320 1110 AH Diemen Fax (020) 797 85 00 E-mail info@cvz.nl Internet www.cvz.nl Volgnummer 28083722 Afdeling Pakket Auteur dr. M. van der Graaff Doorkiesnummer Tel. (020) 797 8892 Bestellingen CFH-rapporten staan op de website (www.cvz.nl).

2 1. Inleiding 2 2. Nieuwe chemische verbinding 2 2.a. buprenorfine/naloxon (Suboxone ) 2 2.a.1. Voorstel fabrikant 2 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS 2 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 3 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid 4 2.a.5. Conclusie plaats in het GVS. 4 2.b.1. Therapeutische waardebepaling 5 2.b.2. Conclusie therapeutische waarde. 5 2.c.1. Beoordeling doelmatigheid 5 2.c.2. Conclusie beoordeling doelmatigheid. 6 2.d.1. Kostenconsequentieraming 6 2.d.2. Conclusie kostenconsequentieraming. 6 3. Conclusie 7 0. Literatuur Bijlage(n) 1. Brief van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport d.d.11 augustus 2008 2. Farmacotherapeutisch rapport Suboxone 3. FarmacoEconomisch rapport Suboxone 4. Kostenconsequentieraming Suboxone - DEFINITIEF- Pagina 1

1. Inleiding In de brief van 11 augustus 2008 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport het College voor zorgverzekeringen een inhoudelijke toetsing uit te voeren over Suboxone. 2. Nieuwe chemische verbinding Samenstelling Geregistreerde indicatie 2.a. buprenorfine/naloxon (Suboxone ) Buprenorfine/naloxon combinatiepreparaat voor sublinguaal gebruik: buprenorfinehydrochloride (2 mg; 8 mg) naloxonhydrochloridedihydraat (0,5 mg; 2 mg) Substitutiebehandeling van opioïdverslaving. 2.a.1. Voorstel fabrikant De fabrikant stelt voor het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon op te nemen op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering. 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. Gelijksoortig indicatiegebied 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Buprenorfine/naloxon is geregistreerd voor substitutiebehandeling van opioïdverslaafden, in het kader van een behandeling op medisch, sociaal en psychologisch vlak. Het bestanddeel naloxon is bedoeld om intraveneus misbruik te ontmoedigen. In het GVS is methadon (drank en tabletten) in een apart cluster opgenomen. Methadon is geregistreerd voor de behandeling van hevige pijn en als hulp- en vervangmiddel bij ontwenningskuur van opioïden. Pinadone is geregistreerd voor de substitutiebehandeling van opioïdverslaving en is opgenomen in het cluster met methadon. De hoofdindicatie van methadon is pijnbehandeling. Buprenorfine (pleisters en tabletten) is in een apart cluster opgenomen in het GVS. De injectie en oromucosale tablet zijn geregistreerd voor postoperatieve pijn bij niet-ambulante patiënten; de oromucosale tablet tevens voor matige tot ernstige chronische (pijn bij kanker); de pleister voor ernstige chronische pijn die niet reageert op behandeling met een nietopioïd. Buprenorfine wordt ook toegepast bij substitutiebehandeling voor opioïdverslaafden. In diverse klinische onderzoeken is effectiviteit hierbij aangetoond. Het indicatiegebied van buprenorfine/naloxon komt slechts - DEFINITIEF- Pagina 2

gedeeltelijk overeen met dat van methadon. Methadon heeft een breder indicatiegebied, namelijk ook in de pijnbehandeling. Buprenorfine is geregistreerd voor pijnbestrijding en wordt offlabel ook toegepast in de verslavingszorg als substitutie behandeling. De doseringen die bij de substitutietherapie van opioïdverslaving worden toegepast zijn hoger dan bij de indicatie pijn worden gebruikt. Buprenorfine in combinatie met naloxon (Suboxone ) is alleen beschikbaar als tablet van 8 en 16 mg. Deze doseringsvorm is daarmee niet geschikt voor behandeling van pijn, aangezien de dosering van buprenorfine bij matige tot ernstige pijn bij kanker maximaal viermaal daags 0,4 mg bedraagt. Conclusie: buprenorfine/naloxon heeft geen gelijksoortig indicatiegebied als buprenorfine evenals buprenorfine/naloxon en methadon geen gelijksoortig indicatiegebied hebben. Gelijke toedieningsweg De toedieningsweg van zowel buprenorfine/naloxon als methadon is oraal. Buprenorfine kan oraal, parenteraal en transdermaal worden toegepast. Naloxon kan oraal of parenteraal worden toegepast. Conclusie: De toedieningsweg van het combinatiepreparaat is gelijk aan die van oraal buprenorfine en methadon. Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Buprenorfine/naloxon is geregistreerd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar. Buprenorfine oraal wordt ontraden onder de leeftijd van 12 jaar. Voor naloxon en methadon gelden geen leeftijdsbeperking. Conclusie: gezien de overlap in leeftijdscategorie zijn buprenorfine/naloxon, buprenorfine en methadon bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie. Klinische relevante verschillen in eigenschappen Voor een beschrijving van de klinisch relevante verschillen in eigenschappen wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch rapport van buprenorfine/naloxon waarin de therapeutische waarde van buprenorfine/naloxon is bepaald ten opzichte van hoog gedoseerd buprenorfine en methadon. Uit dit rapport blijken geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen tussen buprenorfine/naloxon en hoog gedoseerd buprenorfine. Vergeleken met methadon heeft hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Conclusie: Tussen buprenorfine/naloxon en buprenorfine bestaan geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen. Tussen buprenorfine/naloxon en methadon bestaat wel een klinisch relevant verschil in eigenschappen. 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Buprenorfine/naloxon voor de toepassing bij opioïdverslaving is op grond van een ongelijksoortig indicatiegebied niet onderling vervangbaar met methadon noch met buprenorfine. - DEFINITIEF- Pagina 3

Daarnaast bestaat tussen methadon en buprenorfine/naloxon een klinisch relevant verschil in eigenschappen. 2.a.5. Conclusie plaats in het GVS Buprenorfine/naloxon kan niet worden geclusterd met een ander geneesmiddel op bijlage 1A. Dit houdt in dat bij een besluit tot opname in het GVS buprenorfine/naloxon op bijlage 1B moet worden geplaatst. Plaatsing vereist een bepaling van de therapeutische waarde waarde, de kostenconsequenties en de onderbouwing van de doelmatigheid. 2.b. 2.b.1. Therapeutische waardebepaling Hoge dosering buprenorfine/naloxon kan worden gebruikt voor substitutiebehandeling van opioïdverslaving. Onderzoeken naar de werkzaamheid/effectiviteit zijn voornamelijk met het monopreparaat buprenorfine uitgevoerd. Hoge dosering buprenorfine met of zonder toevoeging van naloxon is werkzamer als opiaatsubstitutie dan placebo. Er is geen verschil ten aanzien van de effectiviteit tussen hoge doses buprenorfine of hoge doses buprenorfine/naloxon. Er zijn geen gegevens om te concluderen of de toevoeging van naloxon de effectiviteit van behandeling met buprenorfine beïnvloedt dan wel de omvang van mogelijk intraveneus misbruik remt. Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. De effectiviteit van hoge doses buprenorfine met of zonder naloxon komt in grote mate overeen met die van methadon. Het bijwerkingenprofiel van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is overeenkomstig dat van de afzonderlijke preparaten buprenorfine en naloxon oraal. Van buprenorfine/naloxon zijn de bijwerkingen in grote mate overeenkomstig met methadon. Op de cognitieve functie heeft een hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Van buprenorfine/naloxon zijn de overige bijwerkingen overeenkomstig die van methadon. Buprenorfine kan tot meer ontwenningsverschijnselen leiden. De ervaring opgedaan met de toepassing van buprenorfine/naloxon bij de indicatie opioïdsubstitutiebehandeling is voldoende. De ervaring met het gebruik van buprenorfine en methadon is ruim. De toepasbaarheid van buprenorfine/ naloxon in hoge dosering is gelijk aan dat van buprenorfine in hoge dosering. In vergelijking met methadon komt de toepasbaarheid wat betreft opioïdverslaving overeen, maar methadon wordt daarnaast ook veel gebruikt bij pijnbehandeling. Het gebruiksgemak van buprenorfine/naloxon komt overeen met dat van methadon of buprenorfine. Het is praktisch dat de dosering buprenorfine in de combinatietablet hoger is dan de reeds verkrijgbare dosering zodat minder tabletten genomen hoeven te worden. - DEFINITIEF- Pagina 4

2.b.2. Conclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van opioïdverslaving heeft buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde als methadon of buprenorfine als monotherapie. Voor een kleine populatie is er sprake van een therapeutische meerwaarde ten opzichte van methadon. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico s op terugval heeft, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij heeft en baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon. 2.c. 2.c.1. Beoordeling doelmatigheid Voor opioïd verslaafde personen die medische behandeling wensen voor hun verslaving is gebruik van buprenorfine/naloxon vergeleken met methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling. De effecten van de behandelingen werden uitgedrukt in voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren (QALY), die werden berekend uit de behandelretenties en utiliteiten. Daarnaast werd de mortaliteit ten gevolge van overdosering bepaald. De fabrikant heeft de analyse vanuit het maatschappelijk perspectief uitgevoerd. De analyse bevat medicatie kosten, kosten voor medicatiebegeleiding en kosten gerelateerd aan criminaliteit en overlast. De fabrikant rapporteert dat de incrementele kostenutiliteitsratio van buprenorfine/naloxon dominant is ten opzichte van elk van de andere behandelmogelijkheden. In alle gevallen resulteert behandeling met buprenorfine/naloxon in een hoger aantal voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren tegen lagere totale kosten. 2.c.2. Conclusie beoordeling doelmatigheid De CFH concludeert dat de doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van de bovengenoemde behandelmogelijkheden voldoende is onderbouwd. De CFH plaatst de volgende kanttekeningen bij de evaluatie: 1. De gebruikte retentiegegevens voor de behandeling met buprenorfine/naloxon zijn van invloed op de incrementele kostenutiliteitsratio van buprenorfine/naloxon versus methadon. De fabrikant geeft aan dat bij 76% retentie voor methadon (GGD Amsterdam gegevens) de retentie van buprenorfine/naloxon kan variëren tussen de 35% en 76%: in al deze gevallen is behandeling met buprenorfine/naloxon dominant. De relevantie van deze retentiecijfers voor de dagelijkse praktijk is onduidelijk. Uit de Amerikaanse observationele studie NIDA#1018, waar deze economische evaluatie op is gebaseerd, blijkt dat de retentie voor de behandeling buprenorfine/ naloxon na 1 jaar 32% is. Aangezien behandeling met buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde heeft ten opzichte van behandeling met methadon en voor een subgroep van verslaafden een - DEFINITIEF- Pagina 5

therapeutische meerwaarde, acht de CFH het aannemelijk dat de retentie voor buprenorfine/naloxon in de dagelijkse praktijk tussen de 35 en 76% zal liggen. 2. Door het ontbreken van de univariate gevoeligheidsanalyses is de impact van een variatie in utiliteit en retentie op de uitkomsten van de economische evaluatie niet volledig transparant. Het is verder niet duidelijk hoe robuust de uitkomsten van de IKUR zijn aangezien probabilistische gevoeligheidanalyses ontbreken. 2.d. 2.d.1. Kostenconsequentieraming In de kostenconsequentieraming (KCR) zijn de kosten van opname van buprenorfine/naloxon in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) geschat. Bij een retentie van 32% is de berekening gebaseerd op 1088 1824 verslaafden die voor behandeling in aanmerking komen bij een dosering buprenorfine/ naloxon van 8 mg/2mg of 16 mg/4mg. Terwijl bij een retentie van 76% de berekening is gebaseerd op respectievelijk 2578 4332 verslaafden. De marktpenetratie wordt geschat op 30% in het eerste jaar, oplopend tot 70% in het derde jaar na opname in het GVS. Bij een retentie van 32 % en een lage dosering buprenorfine/naloxon worden de totale kosten het eerste jaar na opname in het GVS geschat tussen de 0,45 miljoen en 0,76 miljoen, oplopend tot 1,06 miljoen en 1,78 miljoen drie jaar na opname in het GVS. Bij een retentie van 76% en een lage dosering buprenorfine/naloxon ligt de schatting van de totale kosten tussen de 1,07 miljoen en 1,81 miljoen 1 jaar na opname en tussen de 2,51 miljoen en 4,23 miljoen drie jaar na opname in het GVS. Voor de hoge dosering buprenorfine/naloxon zijn de totale kosten grosso modo twee keer zo hoog. 2.d.2. Conclusie kostenconsequentieraming Opname van buprenorfine/naloxon in het GVS leidt tot meerkosten, die afhankelijk van het aantal behandelde verslaafden, het succes van de onderhoudsbehandeling (retentie) en de marktpenetratie worden geschat op minimaal 1,78 miljoen en maximaal 8,4 miljoen drie jaar na opname in het GVS. 3. Conclusie Het geneesmiddel buprenorfine/naloxon kan niet worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering. Bij een besluit tot opname dient het opgenomen te worden op bijlage 1B. Het heeft een therapeutische meerwaarde boven methadon voor een beperkte groep patiënten. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico s heeft op - DEFINITIEF- Pagina 6

terugval, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij en die baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon. De doelmatigheid van buprenorfine/naloxon ten opzichte van methadon, buprenorfine monotherapie en geen behandeling is voldoende onderbouwd. Opname in het GVS leidt tot geringe meerkosten. Literatuur 1. FR-rapport buprenorfine/naloxon 2. EMEA/EPAR rapport 3. SPC buprenorfine/naloxon 4. SPC buprenorfine 5. SPC naloxon 6. SPC methadon 7. GGZ RIOB A4 15-12-2005 8. Fudala PJ, Bridge TP et al. Office based treatment of opiate addiction with a sublingual tablet formulation of buprenorphine and naloxone. N Engl J Med 2003;349(10):949-58. 9. CFH rapport 07/24 buprenorfine (Buprenorfine Berkman ) De Voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp De Secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp Prof. dr. J.H.M. Schellens Dr. M. van der Graaff - DEFINITIEF- Pagina 7

28079213 (Suboxone ) Farmacotherapeutisch rapport buprenorfine/naloxon (Suboxone ) bij de indicatie opioidverslaving 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel buprenorfine/naloxon (Suboxone ) tabletten voor sublinguaal gebruik. Voor de bepaling van de therapeutische waarde is vergeleken met buprenorfine en methadon. Hierbij is zij tot de volgende conclusies gekomen: - Hoge dosering buprenorfine met of zonder toevoeging van naloxon is werkzamer bij opiaatsubstitutie dan placebo. Er is geen verschil ten aanzien van de effectiviteit tussen hoge doses buprenorfine of hoge doses buprenorfine/naloxon. - Er zijn geen gegevens om te concluderen of de toevoeging van naloxon de effectiviteit van behandeling met buprenorfine beïnvloedt dan wel de omvang van mogelijk intraveneus misbruik remt. - Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. - De effectiviteit van hoge doses buprenorfine met of zonder naloxon komt in grote mate overeen met die van methadon. - Het bijwerkingenprofiel van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is overeenkomstig dat van de afzonderlijke preparaten buprenorfine en naloxon oraal. - Van buprenorfine/naloxon zijn de bijwerkingen in grote mate overeenkomstig met methadon. Op de cognitieve functie heeft een hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Van buprenorfine/naloxon zijn de overige bijwerkingen overeenkomstig die van methadon. Buprenorfine kan tot meer ontwenningsverschijnselen leiden. - De ervaring opgedaan met de toepassing van buprenorfine/naloxon bij de indicatie opioidsubstitutiebehandeling is voldoende. De ervaring met het gebruik van buprenorfine en methadon is ruim. - De toepasbaarheid van buprenorfine/naloxon in hoge dosering is gelijk aan die van buprenorfine in hoge dosering. In vergelijking met methadon komt de toepasbaarheid wat betreft opioïdverslaving overeen, maar methadon wordt daarnaast ook veel gebruikt bij pijnbehandeling. - Het gebruiksgemak van buprenorfine/naloxon komt overeen met dat van methadon of buprenorfine. Het is praktisch dat de dosering buprenorfine hoger is dan de reeds verkrijgbare dosering zodat minder tabletten genomen hoeven te worden. Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van opioïdverslaving heeft buprenorfine/naloxon een gelijke therapeutische waarde als methadon of buprenorfine als monotherapie. Voor een kleine populatie is er sprake van een therapeutische meerwaarde ten opzichte van methadon. Dit betreft de groep verslaafden die stabiel is, minimale risico s op terugval heeft, een goede kans op resocialisatie in de maatschappij heeft en baat kan hebben bij een minder dempend effect op de cognitieve functie dan methadon. 2. Inleiding Geneesmiddel Samenstelling Geregistreerde indicatie Dosering Werkingsmechanisme buprenorfine/naloxon combinatiepreparaat voor sublinguaal gebruik. buprenorfinehydrochloride (2 mg; 8 mg) naloxonhydrochloridedihydraat (0,5 mg; 2 mg) Substitutiebehandeling van opioïdverslaving DDD: 8mg buprenorfine; 2 mg naloxon Het werkingsmechanisme berust voor het grootste deel op het agonerende effect van buprenorfine. 1

28079213 (Suboxone ) Voor uitgebreide informatie omtrent het geneesmiddel wordt verwezen naar de preparaattekst zoals deze zal worden gepubliceerd in het eerstvolgende Farmacotherapeutisch Kompas (zie bijlage 1) 1). 3. Uitgangspunten beoordeling 3.a. Toepassingsgebied Opioïdverslaving kent meerdere facetten. Zowel medische als ook sociale en maatschappelijke. Naast de verslavingscomponent zijn vaak comorbiditeiten aan te wijzen zoals besmetting met virale hepatitis en HIV en is er vaak sprake van bijkomende psychiatrische problematiek. In Nederland is het grootste deel van de opioïdverslaafden afhankelijk van heroïne, meestal gecombineerd met andere middelen zoals cocaïne (de laatste 10 jaar vaak in de vorm van crack), alcohol, benzodiazepinen en amfetamines. Aangezien onthouding van heroïne leidt tot lichamelijk ongemak is de zucht naar hergebruik zeer sterk. Wanneer het opiaat wordt vervangen door een ander opiaat waardoor de onthoudingsverschijnselen wegblijven of sterk verminderen is de zucht naar gebruik een stuk minder. Wel blijft in een groot aantal gevallen een verlangen bestaan naar de positieve effecten van heroïne zoals roes, een geborgen gevoel en het toegeven aan een hunkering. Voor verslaving aan opioïden zijn meerdere vormen van behandeling beschikbaar, maar niet elke behandeling blijkt geschikt voor iedere verslaafde. Het beloop van de verslaving is erg wisselend en moeilijk voorspelbaar. Bij een deel van de verslaafden treedt na kortere of langere termijn spontaan en blijvend herstel op, bij andere verslaafden echter lukt dit echter ook na vele intensieve behandelingen niet. Afhankelijk van de aard, de ernst, de lichamelijk en psychiatrische stoornissen (comorbiditeit), de duur van de verslaving en rekening houdend met de effecten van eerdere behandelingen worden verschillende behandeldoelen onderscheiden. Bestrijding van acute intoxicatie. Levensbedreigende overdosering (vanwege ademhalingsdepressie) wordt behandeld met naloxon 0,4 mg i.v. De werkingsduur van naloxon is kort. Herhaalde toediening kan dan noodzakelijk zijn. Wanneer de ademhalingsfunctie niet direct verbetert, is mogelijk sprake van intoxicatie met andere middelen. Behandeling van onthoudingsverschijnselen: Wanneer sprake is van afhankelijkheid van opioïden kunnen bij onthouding de volgende symptomen optreden: hypertensie, tachycardie, maagkrampen, misselijkheid, braken, diarree, spierkrampen, gewrichtspijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid en onrust, wijde pupillen, tranenvloed, rinorroe, geeuwen, kippenvel. Deze onthoudingsverschijnselen kunnen behandeld worden met opiaatagonisten zoals methadon of een partiële agonist buprenorfine (alleen wanneer al sprake is van onthoudingsverschijnselen); bij lichte symptomen met clonidine. Voor terugvalpreventie zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden. De meest gebruikte medicamenteuze therapieën hiervoor zijn methadon of naltrexon. Een kleine groep opioïdverslaafden is het best geholpen met heroïne op medisch voorschrift. 3) De kwaliteit van het middel is dan gecontroleerd en de medische setting maakt het mogelijk om de gezondheidstoestand en de psychische status te monitoren. Om stabiele abstinentie te bereiken van een niet-regulier verkregen middel kan gekozen worden voor totale onthouding (cold-turkey afkickmethode) of het omzetten naar een equivalente dosis van een ander opiaat om onttrekkingsverschijnselen tegen te gaan en de patiënt de gelegenheid te geven om zonder direct lichamelijke afhankelijkheidsverschijnselen meer structuur aan het leven te geven. Met substitutietherapie kan afhankelijk van de ervaring van de patiënt een stabiele dosering voor lange termijn worden ingesteld, een zogenaamde onderhoudsdosering of een afbouwschema om in absolute zin van de opiaatafhankelijkheid (dus ook substitutiepreparaten) af te komen. Het gebruik van substitutietherapie staat bij een deel van de verslaafden in een negatief daglicht omdat afhankelijkheid van opioïden hiermee in stand blijft. Veel verslaafden blijven heroïne 2

28079213 (Suboxone ) gebruiken en onderdrukken ontwenning met methadon of buprenorfine, verkregen op recept of onderling verhandeld. Bij goede motivatie en goede controles zijn de negatieve effecten van de substitutietherapie minder groot. 3.b. Keuze vergelijkende behandeling Voor substitutiebehandeling bij opioïdverslaving is de meest gebruikte therapie in Nederland methadon. De dosering methadon wordt op individuele basis vastgesteld. Dagdoseringen van 30-60 mg zijn meestal voldoende om onthoudingsverschijnselen langdurig te onderdrukken. Als onderhoudsbehandeling wordt vaak 60-120 mg gekozen. Deze dosering blijkt vaak voldoende om effecten van bijgebruik van heroïne te blokkeren. Indicaties voor het verhogen van doseringen zijn: objectieve en subjectieve ontwenning, voortduren van craving en uitblijvende afname van de hoeveelheid of de frequentie van gebruik van andere opiaten (heroïne). Afhankelijk van het behandeldoel kan gekozen worden voor een onderhoudsbehandeling of een afbouwprogramma. Een andere substitutiebehandeling is met buprenorfine, dat in Nederland alleen in lage dosering beschikbaar is en is geregistreerd voor pijnbestrijding. In een aantal andere landen is toepassing van hoge doses buprenorfine de meest gebruikelijke behandeling bij opioïdafhankelijkheid. Omdat buprenorfine een partiële antagonistische werking heeft kunnen bij de instellingsfase onthoudingsverschijnselen optreden. Vanwege de lange werkingsduur van methadon is het overstappen op buprenorfine moeilijker dan van heroïne naar buprenorfine. Om een oordeel te kunnen vormen over het geneesmiddel buprenorfine/naloxon wordt bij het opstellen van het farmacotherapeutisch rapport vergeleken met de standaardbehandeling voor substitutie van opioïden voor de behandeling van opioïdverslaving. In Nederland is methadon de standaardbehandeling. Voor de plaatsbepaling is ook van belang wat de meerwaarde van de toevoeging van naloxon op buprenorfine is voor de werkzaamheid/ effectiviteit, bijwerkingenprofiel, gebruiksgemak en therapietrouw. 3.c. Methodiek van beoordeling Bij de beoordeling wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van de IB tekst van het registratiedossier, de EPAR/NPAR en van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek is uitgevoerd met de meest recente bestanden van Medline, Embase en Cochrane op 13 november 2008. De volgende zoektermen zijn daarbij gebruikt: buprenorphine AND naloxone OR Suboxone al dan niet vergeleken met methadon OR buprenorphine. 4. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van buprenorfine/naloxon is beoordeeld op de criteria werkzaamheid, effectiviteit, bijwerkingen, kwaliteit van leven, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. 4.a. Werkzaamheid/effectiviteit Om de werkzaamheid/effectiviteit te beoordelen van het combinatiepreparaat buprenorfine/ naloxon wordt aangenomen dat andere niet op recept verkregen opiaten niet worden gebruikt. Uitgevoerde studies naar de werkzaamheid en effectiviteit van buprenorfine/naloxon verschillen in opzet. Een aantal betreft dose-finding studies of vergelijkingen met placebo. De meeste studies zijn uitgevoerd met buprenorfine zonder toevoeging van naloxon. Ten opzichte van placebo laat buprenorfine met of zonder naloxon effectiviteit zien voor het indicatiegebied substitutiebehandeling bij opiaatafhankelijke patiënten. Eindpunten die worden gekozen zijn: afgeven van opiaat negatieve urinemonsters, mate van craving naar opiaten, en (bij)gebruik van niet op recept verkregen opiaten. Daarnaast zijn ook veiligheidsgegevens verzameld en worden scoringslijsten bijgehouden naar persoonlijk welbevinden. De meeste studies worden niet besproken vanwege de ontoereikende of ongeschikte opzet van het onderzoek. 3

28079213 (Suboxone ) Voor de therapeutische waardebepaling is van belang hoe buprenorfine (wel en niet gecombineerd met naloxon) zich verhoudt ten opzicht van de in Nederland meest gebruikte behandeling met methadon. Een onderzoek naar de werkzaamheid van buprenorfine/naloxon betreft de studie van Fudala. 4) Dit onderzoek betreft een 4 weken dubbelblinde placebogecontroleerde studie van buprenorfine/naloxon vergeleken met buprenorfine gevolgd door 48 weken open vervolgduur. Inclusiecriteria: patiënten met mediane verslavingsduur van 84 maanden waarvan de helft eerder zonder succes was behandeld met methadon of levomethadyl acetate hydrochloride (LAAM). In de eerste 4 weken kregen de patiënten uit de behandelgroep ( n=326) 16 mg buprenorfine met of zonder naloxon. Daarna werden doseringsaanpassingen gedaan tot 24 mg dagelijks. Deze studie is placebogecontroleerd opgezet en voortijdig (1 week eerder dan gepland) beëindigd om ethische redenen (wegens aangetoonde effectiviteit van hoge dosering buprenorfine, met of zonder naloxon, en gebrek aan effectiviteit van de placebogroep). Op dat moment hadden 243 patiënten de studie voltooid. Resultaten: negatieve urinemonsters: 17,8% (combinatiepreparaat) en 20,7% (buprenorfine) voor de behandelgroep en 5,8 voor de placebogroep. (p<0,001 voor beide behandelgroepen). Er was geen significant verschil in werkzaamheid tussen buprenorfine en buprenorfine/naloxon. Tevens had de behandelgroep minder last van craving en gaf een betere algemene indruk. Gerapporteerde bijwerkingen waren in de 3 groepen overeenkomstig met elkaar. In de eerste 4 weken werden 14 ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Vijf patiënten werden opgenomen voor de behandeling van onttrekkingsverschijnselen. In totaal werden in het behandeljaar 81 keer ernstige bijwerkingen gerapporteerd. 14 patiënten zijn vanwege het optreden van bijwerkingen gestopt. De opzet van het onderzoek van Mattick 5) was om de effectiviteit van buprenorfine ten opzichte van methadon te vergelijken. Er zijn 405 patiënten geïncludeerd, de duur van de studie was 13 weken. Flexibele doseringen buprenorfine en methadon werden met elkaar vergeleken. Het percentage patiënten dat de studie afrondde was groter voor de methadongroep dan voor de buprenorfinegroep (59% tegenover 50%) maar niet statistisch significant. Vooral bij aanvang van de studie was de uitval groot waardoor de oorzaak van uitval voornamelijk wordt geweten aan onthoudingsproblematiek veroorzaakt door een relatief lage dosering buprenorfine. Ten aanzien van de eindpunten opioïdvrije urinemonsters en zelfrapportage heroïnegebruik was er geen opvallend verschil tussen beide middelen. Van de buprenorfinegroep werden patiënten omgezet naar een doseringsschema van toediening om de dag. Hierop bleef 85% staan, 11% ging terug naar een dagelijkse toediening. De gemiddelde dagelijkse dosis buprenorfine was 10,9 mg per dag na 6 weken en 11,2 mg na 12-13 weken. De gemiddelde dosis methadon was 52,6 mg na 6 weken en 57,3 mg na 13 weken. Het onderzoek van Johnson 6) betreft een gerandomiseerde studie gedurende 17 weken. N= 220. Hierin zijn vier verschillende behandelopties vergeleken; levomethadyl acetate 75 tot 115 mg, buprenorfine 16 tot 32 mg, hoog gedoseerd methadon 60-100 mg en laag gedoseerd methadon 20 mg. 55 patiënten per arm. Na 3 weken werden patiënten om de dag gezien en werd medicatie meegegeven voor de dag erna. Onthouding van (ander) opiaatgebruik kwam in gelijke mate voor bij zowel de buprenorfinegroep als bij de methadongroep. Bij 62% van de behandelde patiënten is de urine positief voor opioïden gebleken. 12 of meer opeenvolgende opioïdvrije urinemonsters zijn bij 26% van de buprenorfine groep en 28% van de methadon groep vastgesteld. Discussie: Er is weinig gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd naar de effectiviteit van buprenorfine/naloxon vergeleken met methadon. De kwaliteit van de onderzoeken is onvoldoende om een gedegen uitspraak te kunnen doen: kort van duur, grote uitval, niet direct vergelijkende onderzoeken. Uit studies komt niet duidelijk naar voren wat de waarde is van de toevoeging van naloxon op de werkzaamheid. Bij interpretatie van de beperkte gegevens lijkt op het eindpunt opioïdnegatieve urinemonsters het monopreparaat gunstiger, (deze uitkomst is niet statistisch significant). De behandelduur bij de verschillende onderzoeken is relatief kort gezien het feit dat verslaving aan opioïden een chronische ziekte betreft. (In de hierboven beschreven studies 13 en 12 weken). De placebogroep is geen goede referentiegroep. Bij hoge doseringen methadon ziet men minder bijgebruik van opiaten zoals heroïne, maar ook van andere middelen zoals cocaïne, dan met de toepassing van hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon). 4

28079213 (Suboxone ) Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. Van buprenorfine is bekend dat dit op grote schaal werd misbruikt in Finland en Frankrijk. Van buprenorfine/naloxon zijn tot op heden geen gevallen bekend van intraveneus misbruik door opioïdverslaafden. Conclusie: Hoge dosering buprenorfine met of zonder naloxon is werkzamer voor de behandeling van opiaatafhankelijkheid dan placebo. Er is geen verschil aangetoond tussen behandeling met hoge dosering buprenorfine of hoge dosering buprenorfine/naloxon. Er zijn geen gegevens om een uitspraak te doen over de invloed op de effectiviteit van de toevoeging van naloxon aan hoge doses buprenorfine. Er zijn geen gegevens over de omvang van mogelijk intraveneus misbruik. De effectiviteit van hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) komt in grote mate overeen met methadon. 4.b. Bijwerkingen Bijwerkingen die het vaakst zijn gerapporteerd bij het gebruik van buprenorfine met of zonder toevoeging van naloxon (>10% van de gevallen) waren hoofdpijn, onthoudingssymptomen, pijn, slapeloosheid, misselijkheid en transpiratie. Gerapporteerde bijwerkingen in de 4 weken studie van Fudala 4) met een frequentie van tenminste 5% zijn in onderstaande tabel verwerkt. Vergeleken wordt behandeling met buprenorfine met en zonder toevoeging van naloxon ten opzichte van placebo. Bijwerking Buprenorfine/naloxon (N= 107) Buprenorfine * (N=103) Placebo (N=107) Alle (N=317) Algemeen Asthenie 7 (6,5%) 5 (4,9%) 7 (6,5%) 19 (6,0%) Koude rillingen 8 (7,5%) 8 (7,8%) 8 (7,5%) 24 (7,6%) Hoofdpijn 39 (36,4%) 30 (29,1%) 24 (22,4%) 93 (29,3%) Infectie 6 (5,6%) 12 (11,7%) 7 (6,5%) 25 (7,9%) Pijn 24 (22,4%) 19 (18,4%) 20 (18,7%) 63 (19,9%) Buikpijn 12 (11,2%) 12 (11,7%) 7 (6,5%) 31 (9,8%) Rugpijn 4 (3,7%) 8 (7,8%) 12 (11,2%) 24 (7,6%) Onthoudingssyndroom 27 (25,2%) 19 (18,4%) 40 (37,4%) 86 (27,1) Hartvaatafwijkingen Vasodilatatie 10 (9,3%) 4 (3,9%) 7 (6,5%) 21 (6,6%) Maagdarmsysteem Obstipatie 13 (12,1%) 8 (7,8%) 3 (2,8%) 24 (7,6%) Diarree 4 (3,7%) 5 (4,9%) 16 (15,0%) 25 (7,9%) Misselijkheid 16 (15,0%) 14 (13,6%) 12 (11,2%) 42 (13,2%) Braken 8 (7,5%) 8 (7,8%) 5 (4,7%) 21 (6,6%) Zenuwstelsel Slapeloosheid 15 (14,0%) 22 (21,4%) 17 (15,9%) 54 (17,0%) Ademhalingssysteem Rinitis 5 (4,7%) 10 (9,7%) 14 (13,1%) 29 (9,1%) Huid Transpiratie 15 (14,0%) 13 (12,6%) 11 (10,3%) 39 (12,3%) *buprenorfine is in Nederland niet beschikbaar in hoge dosering. 5

28079213 (Suboxone ) Opmerking: Wanneer naloxon is toegevoegd is obstipatie vaker gemeld. Dit is opvallend in het licht van het antagonerende effect van naloxon waarbij juist opheffing van obstipatie te verwachten zou zijn. Wanneer de verschillende bijwerkingen naar ernst zijn gedocumenteerd is dit bij de toevoeging van naloxon bij 2 patiënten gemeld en niet bij enkel buprenorfine. Bijwerkingen met een ernstige intensiteit zijn in het algemeen vaker gemeld bij gebruik van het combinatiepreparaat. Op de lange termijn valt op dat bij het combinatiepreparaat vaker onthoudingsverschijnselen zijn opgetreden ( n= 13, ten opzichte van enkelvoudig buprenorfine 4 en geen bij methadon.) Ook misselijkheid is vaak gemeld. (n= 9, bij het combinatiepreparaat tegenover 2 bij buprenorfine en geen bij methadon.) Discussie: Torsade de pointes komt voor bij een hoge dosering methadon en is ook beschreven bij heroïnegebruik. Bij buprenorfine gebruik is deze bijwerking niet gemeld. Uit een direct vergelijkende studie blijkt dat met vergelijkbare effectieve doseringen meer QT verlenging voorkomt bij methadon dan bij buprenorfine. 12) Ten aanzien van deze studie kan worden opgemerkt dat een placebo arm ontbreekt en het onderzoek is uitgevoerd met buprenorfine monotherapie. Op het cognitief functioneren heeft hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. 4) Conclusie: Het bijwerkingenprofiel van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is overeenkomstig dat van de afzonderlijke preparaten buprenorfine en naloxon oraal. Op het cognitief functioneren heeft hoge dosering buprenorfine (met of zonder naloxon) een minder dempend effect dan hoge doseringen methadon. Van buprenorfine/naloxon zijn de overige bijwerkingen overeenkomstig die van methadon. 4.c. Kwaliteit van leven De studies opgezet om een uitspraak te doen over de invloed van buprenorfine/naloxon op de kwaliteit van leven zijn onvoldoende. (Niet gerandomiseerd, wisselende parameters, niet-relevante parameters etc.) 4.d. Ervaring Met het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon is sinds 2003 ervaring opgedaan. Van oktober 2006 tot oktober 2007 is 144.677 patiëntjaren ervaring opgedaan. Met de afzonderlijke preparaten is de opgebouwde ervaring langer. Buprenorfine in lage dosering wordt voor pijnbestrijding gebruikt sinds 1977 en is in hogere doseringen verkrijgbaar sinds 1995 op de markt gebracht in 26 landen buiten Nederland. De ervaring met methadon is ruim in Nederland. Conclusie: De ervaring opgedaan met de toepassing van buprenorfine/naloxon bij de indicatie opioïdverslaving is voldoende. De ervaring met het gebruik van buprenorfine en methadon is ruim. 4.e. Toepasbaarheid Bij het overzetten van een ander opiaat op buprenorfine/naloxon dient rekening te worden gehouden met het feit dat buprenorfine een partiële agonist is (en naloxon een antagonistische werking heeft) waardoor ontwenningsverschijnselen kunnen optreden. Bij heroïnegebruik is dit na 6 uur het geval, bij methadongebruik na 24 uur na de laatste dosis. Ontwenningsverschijnselen zijn bij substitutietherapie onwenselijk omdat dan het risico groot is dat deze worden opgeheven met aanvullende opioïden. Het gebruik van buprenorfine/naloxon veroorzaakt of handhaaft afhankelijkheid van opioïden vanwege het agonerende effect aan de mu-opiaatreceptor. 6

28079213 (Suboxone ) De keuze voor methadon of buprenorfine wordt, naast de beschikbaarheid, als eerste bepaald door de ernst van de verslavingsproblematiek en ten tweede door aanwezige somatische en psychiatrische comorbiditeit. Daarnaast door het gebruik van andere psychoactieve stoffen. De patiëntprofielen kunnen voor het bepalen van de doelstelling van opiaatonderhoudsbehandeling als leidraad dienen. Bij patiënten die andere gebruikers mijden kan voor zowel buprenorfine als methadon worden gekozen, bij de groep die regelmatig in contact komt met andere gebruikers of continu wordt omringd door andere gebruikers is methadon de beste behandeloptie. Juist voor de subpopulatie die wat betreft verslavingsfactoren stabiel is, (weinig hunkering heeft, geen bijgebruik van opiaten of andere psychoactieve stoffen, een goed systeem heeft opgebouwd en verleiding mijdt) kan het gebruik van methadon in hoge dosering belemmerend zijn om optimaal te functioneren vanwege het dempende effect dat optreedt op de cognitieve functie. Voor deze groep kan buprenorfine in hoge dosering met of zonder naloxon een goed behandelalternatief zijn. Juist voor deze groep is het risico op intraveneus gebruik klein. Contra-indicaties Voor zowel methadon als buprenorfine gelden de volgende contra-indicaties: Acute ademhalingsdepressie, hersentrauma, verhoogde intracraniële druk delerium tremens. Relatieve contra-indicaties zijn: Astma bronchiale/ COPD, verminderde ademhalingsreserve, cyanose, hartinsufficiëntie, lever- en nierfunctiestoornissen, overgevoeligheid voor opiaten, hypovolemie, myastenia gravis, ileusverschijnselen, situaties waarin het handhaven van een normale bloeddruk problematisch is, indien gevaar voor suicide aanwezig is. Voorzorgen Extra voorzichtigheid bij het gebruik van buprenorfine/naloxon moet worden betracht bij de toepassing bij de leeftijdscategorie onder 18 jaar. Bij het instellen op de combinatietherapie is van belang dat gelet wordt op eventuele onthoudingsverschijnselen. Misbruik van het middel kan optreden zoals verhandeling van de middelen aan mensen die het niet voorgeschreven hebben gekregen. Dit kan leiden tot een nieuwe groep afhankelijken met bijkomend risico op overdosering, ademhalingsdepressie en leverschade. Vanwege de toevoeging van naloxon is het minder waarschijnlijk dat het geneesmiddel intraveneus wordt toegepast. Buprenorfine/naloxon kan slaperigheid veroorzaken. Respiratoire depressie kan voorkomen. Sterfgevallen zijn gemeld bij combinatie gebruik met benzodiazepines, andere sedativa, alcohol of incorrecte dosering. Leveraandoeningen kunnen optreden, ook ernstige meestal in geval van onderliggend leverlijden of in combinatie met hepatotoxische middelen. Methadon: Het gebruik kan leiden tot verminderd reactie- en concentratievermogen. Vele dagelijkse bezigheden (bv. autorijden) kunnen daarvan hinder ondervinden. Bij hypothyreoïdie, onbehandeld myxoedeem, prostaathyperplasie en ernstige leverfunctiestoornissen moet de dosering worden aangepast. Bij cardiovasculaire aandoeningen en bij ouderen bestaat een verhoogd risico voor hypotensie en collaps. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor 'torsade de pointes' (zoals QT-verlenging, cardiomyopathie (m.n. hartfalen), sinusbradycardie, ritmestoornissen en elektrolytstoornissen), aangezien hoge doseringen methadon in verband zijn gebracht met het optreden van torsade de pointes. Interacties. Buprenorfine/naloxon: Geneesmiddelen die het CYP3A4-enzym remmen kunnen verhoogde concentraties buprenorfine veroorzaken. Dosisaanpassing kan nodig zijn. Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers kan een versterking van de effecten van opioïden veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van alcohol, andere centraal depressieve stoffen (zoals anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en sedativa) kan de depressieve werking op het centrale zenuwstelsel versterken (verhoogde kans op ademhalingsdepressie, versterkte sedering). Gebruik van fenytoïne en rifampicine tijdens regelmatig gebruik van methadon kan de behoefte aan methadon vergroten en onthoudingsverschijnselen veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van QT-interval verlengende geneesmiddelen. Methadon heeft in meer gevallen een interactie met antivirale middelen dan buprenorfine. Het gebruik van antivirale middelen komt relatief vaak voor onder opioïdverslaafden vanwege het vaker voorkomen van infectie met HIV of hepatitis C 13), dit geeft een overweging om in individuele gevallen buprenorfine te kiezen in plaats van methadon. 7

28079213 (Suboxone ) Benzodiazepinegebruik komt vaak voor gelijktijdig met het gebruik van buprenorfine of methadon. Hierdoor kunnen overdoseringeffecten optreden. 14) Patiëntgroepen Buprenorfine/naloxon is bestemd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar. Bij methadon wordt geen leeftijdsbeperking in de registratietekst opgegeven. In de praktijk is het onwenselijk om patiënten jonger dan 18 jaar op een opiaatonderhoudsbehandeling in te stellen. Er is meer ervaring met de toepassing van methadon tijdens de zwangerschap. Bij opiaatgebruik dient in elk geval rekening te worden gehouden met ontwenningssymptomen bij de pasgeborene. Een kleine groep patiënten is overgevoelig voor methadon, deze groep kan baat hebben bij het gebruik van buprenorfine/naloxon. Discussie: In Nederland vindt een groot deel van het opioïdgebruik plaats in het kader van polydruggebruik waarbij de nadruk ligt op het roken van cocaïne (base of crack) en het opiaat heroïne wordt bijgebruikt om weer tot rust te komen. Vanwege het veelvuldige gebruik van heroïne ontstaat afhankelijkheid van opioïden. Het argument dat naloxon wordt toegevoegd om intraveneuze toepassing onaantrekkelijk te maken is in diverse landen een belangrijk punt aangezien intraveneus misbruik in het buitenland regelmatig voorkomt. In Nederland is het aantal intraveneuze druggebruikers de laatste jaren gereduceerd tot een klein deel van de populatie. Van deze groep is een deel betrokken bij de heroïneverstrekking onder medisch toezicht. Uit landelijke inventarisatie (LSD en tractus 2004) blijkt dat in bijna elke gebruikersruimte in Nederland een klein percentage patiënten methadon spuit naast de heroïne. Het betreft hier een kleine groep drugsverslaafden die needle freaks genoemd worden en een sterke gewoonte hebben ontwikkeld om allerlei middelen te injecteren. Deze verslaafden lijken meer vast te zitten aan de spuit dan aan een middel 3). Conclusie: Het toepassingsgebied van buprenorfine/naloxon in hoge dosering is gelijk aan dat van buprenorfine in hoge dosering; met methadon komt het toepassingsgebied in grote mate overeen. 4.f. Gebruiksgemak Buprenorfine/naloxon kan 3 tot 7 maal per week worden toegediend, eenmaal per dag oraal evenals buprenorfine. Het veronderstelde lage misbruikpotentieel maakt het eenvoudiger om het combinatiepreparaat mee naar huis te laten nemen, en het voorschrift over te dragen aan de huisarts. Methadon kan ook op voorschrift van de huisarts worden verstrekt. Een nadeel van buprenorfine (Temgesic ) in de verkrijgbare dosering is dat, om een aan het opiaat equivalente dosering toe te dienen, er veel tabletten genomen moeten worden. Methadon moet dagelijks oraal worden ingenomen, als drank of tablet. Bij buprenorfine en methadon is misbruik en handel denkbaar waardoor een strenger verstrekkingsregime aan te bevelen is. Discussie: - Het strenge verstrekkingsregime bij de methadonverstrekking kan voordelig zijn om betrokkene extra steun te verlenen, daarnaast kan het contactmoment gebruikt worden voor controle op bijgebruik van andere middelen zoals alcohol. Tevens kan onbedoeld ophogen van de opioïddosering worden vervolgd. - Bij stabiel ingestelde patiënten is het thuis toedienen van de medicatie een voordeel, zeker wanneer aan sociaal maatschappelijke normen voldaan moet worden zoals het verrichten van arbeid. - Of een lagere toedieningsfrequentie de therapietrouw ten goede komt is niet aangetoond. Conclusie: 8

28079213 (Suboxone ) Het gebruiksgemak van hoge dosering buprenorfine/naloxon komt overeen met dat van methadon of buprenorfine. 5. Overige overwegingen 5.a. Kosten Tabel 4. Geneesmiddel Dosering (DDD) Kosten ( ) per dag Buprenorfine/naloxon 8 mg/ 2 mg 3,62 Buprenorfine 8 mg 13,34 Methadon tablet/drank 25 mg 0,44/ 0,49 ( Heroïne plus methadon 1 gr/ 50 mg 4,44) 6. Door de fabrikant aangegeven waarde van 6.a. Claim van de fabrikant De fabrikant claimt therapeutisch meerwaarde van het combinatiepreparaat buprenorfine/naloxon ten opzichte van de bestaande therapie met buprenorfine omdat de toevoeging van naloxon intraveneus misbruik ontmoedigt. Bovendien is lage dosering buprenorfine niet geregistreerd voor gebruik als substitutietherapie bij opioïdverslaving. 6.b. Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Theoretisch is aannemelijk dat de combinatie van buprenorfine met naloxon vanwege de toevoeging minder aanleiding geeft tot intraveneus druggebruik maar deze claim wordt niet onderbouwd door praktisch onderzoek. De toevoeging van naloxon beoogt geen farmacotherapeutische effecten, maar maakt het product geschikt voor die populatie waarbij gevreesd wordt voor mogelijk intraveneus misbruik. 7. CFH-advies 7.a. CFH Advies Voor de behandeling van opioïdverslaving met substitutietherapie wordt de keuze voor methadon dan wel buprenorfine/naloxon op individuele basis gemaakt. Bij de groep stabiele verslaafden met minimale risico s op terugval en een goede kans op resocialisatie in de maatschappij kan buprenorfine/ naloxon gebruikt worden. Buprenorfine/ naloxon heeft hierbij het voordeel van een geringe dempende werking op cognitieve functies. Daarnaast is het geïndiceerd bij overgevoeligheid voor methadon. 8. Literatuur 1) CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen, 2008. 2) EMEA. EPAR rapport Suboxone. Geraadpleegd in nov. 2008 via www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/suboxone/suboxone.htm 3) GGZ Nederland. Richtlijn Opiaatonderhoudsbehandeling (RIOB). Amersfoort, 2005. 4) Fudala PJ, Bridge TP, Herbert S, et al. Office-based treatment of opiate addiction with a sublingual tablet formulation of buprenorphine and naloxone. N Engl J Med 2003; 349: 949-58. 9

28079213 (Suboxone ) 5) Mattick RP, Ali R, White JM, et al. Buprenorphine versus methadone maintenance therapy: a randomized double-blind trial with 405 opioid-dependent patients. Addiction 2003; 98: 441-52. 6) Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, et al. A comparison of Levomethadyl acetate, Buprenorphine and methadone for opioid dependence. N Engl J Med 2000; 343: 1290-7. 7) Gerra G, Borella F, Zaimovic A, et al. Buprenorpfine versus methadone for opioid dependence : predictor variables for treatment outcome. Drug Alcohol Depend 2004; 75: 37-45. 8) SPC methadon 9) SPC buprenorfine 10) SPC naloxon 11) SPC buprenorfine/methadon 12) Wedam EF, Bigelow GE, Johnson RE, et al. QT-Interval Effects of Methadone, Levomethadyl and Buprenorphine in a Randomized Trial. Arch Intern Med 2007; 167: 2469-75. 13) McCance-Katz EF. Treatment of opioid dependence and coinfection with HIV and hepatitis C virus in opioid dependent patients: the importance of drug interactions between opioids and antiretroviral agents. Clin Infect Dis 2005; 41 Suppl 1: S89-95. 14) Nielsen S, Dietze P, Lee N, et al. Buprenorpfine and benzodiazepines use and selfreprted opioid toxity in opioid substitution treatment. Addiction 2007; 102: 616-22. Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 23 februari 2009. De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 19 C van het Farmacotherapeutisch Kompas. 10